濾泡性淋巴瘤的規(guī)范化治療

濾泡性淋巴瘤的規(guī)范化治療第1頁/共87頁濾泡性淋巴瘤的規(guī)范化治療第2頁/共87頁FL概述預(yù)后指數(shù)一線治療挽救治療觀察等待合并乙肝患者治療第3頁/共87頁概述濾泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一種常見類型流行病學(xué)西方占NHL22%~35%其他NHLFL我國占NHL8.1%~23.5%

沿海、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率較高FL其他NHL形態(tài)學(xué)淋巴結(jié)腫塊部分保留了濾泡生長的模式，是一組包含濾泡中心細(xì)胞(小裂細(xì)胞)、濾泡中心母細(xì)胞(大無裂細(xì)胞)的惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病在鏡下FL可合并彌漫性成分，可按照濾泡所占比例進(jìn)行區(qū)分濾泡和彌漫混合型

(濾泡比例為25%~75%)濾泡為主型

(濾泡比例>75%)局灶濾泡型

(濾泡比例<25%)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.第4頁/共87頁FL的流行病學(xué)1

HMRN2004-12

2

HMRN年齡和性別比例(2001年英國人口調(diào)查)3

每年年齡標(biāo)準(zhǔn)化率(歐洲)/statistics/incidence年率(每100,000人)1男/女比例診斷時中位年齡UK每年病例2總體男性女性總體男性女性總體L0.864.918408201020FL：大細(xì)胞1.559.6503020第5頁/共87頁FL診斷時年齡分布/statistics/incidence第6頁/共87頁1-2級FL的臨床特征年齡：中位60歲1臨床表現(xiàn)1無痛性緩慢的外周淋巴結(jié)腫大，部分患者可有淋巴結(jié)時大時小現(xiàn)象(WaxedandWaned)常侵犯骨髓B癥狀和LDH升高少見典型的免疫組化標(biāo)記為CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出現(xiàn)Bcl-2-或CD10-2遺傳學(xué)異?？捎蠦cl-2重排2t(14;18)：85%1FreedmanA,etal.AmJHematol2014;89(4):429-36.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.第7頁/共87頁濾泡性淋巴瘤WHO分級根據(jù)每高倍視野*(HP)中中心母細(xì)胞的數(shù)量將濾泡性淋巴瘤(FL)分為三級濾泡1級、2級、3a級臨床表現(xiàn)為惰性，濾泡3b級為侵襲性中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.*高倍視野:10x目鏡+40x物鏡，總放大倍數(shù)為400倍WHO分級描述占NHL患者%*惰

性1級≤5個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野20-25%2級6~15個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野5-10%3a級>15個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野

仍保留少數(shù)中心細(xì)胞5%侵

襲

性3b級>15個中心母細(xì)胞/高倍鏡視野

中心母細(xì)胞成片浸潤，不見中心細(xì)胞*數(shù)據(jù)來自西方人群第8頁/共87頁FL的生物學(xué)異質(zhì)性SalaverriaI,etal.BestPractResClinHaematol2011;24(2):111-9.第9頁/共87頁1-2,3A,3B級FL的生存情況一項回顧性分析評估505例不同等級FL患者(根據(jù)2008年WHO分類進(jìn)行分級診斷)的臨床差異，345例患者為1-2級FL，94例3A級，23例3B級，另外43例患者含DLBCL，中位隨訪10年(n=94)(n=23)(n=345)4.412.212.43B級vs1-2級：P=0.0123B級vs3A級：P=0.005多因素分析顯示：1-2級與3A級FL的OS相似[HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07]3B級FL患者OS顯著低于1-3A級[HR=2.2(1.2-3.9),P=0.008]WahlinBE,etal.BrJHaematol2012;156(2):225-33.第10頁/共87頁AnnArbor分期I期侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域或侵犯單個結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，在膈肌的同側(cè)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)IV期彌漫淋巴結(jié)外器官侵犯中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.所有分期，可分為AB亞組，A組為無癥狀，B組為原因不明的發(fā)熱(>38oC)，盜汗，6個月內(nèi)體重減少>10%，即B癥狀第11頁/共87頁FL分期分布情況大部分患者在診斷時即為晚期(III-IV期)，僅近30%左右的患者為早期(I-II期)Patient’sageandtreatmentforhaematologicalmalignancy:areportfromtheHaematologicalMalignancyResearchNetwork(HMRN)

June2014英國HMRN對849例FL患者的AnnArbor分期進(jìn)行分析第12頁/共87頁I、II期FL具有可治愈性局限期FL患者具有治愈可能一項回顧性分析評估106例I-II期1-2級FL患者接受放療或放化療的長期轉(zhuǎn)歸，中位隨訪12年，患者中位生存19年，10年OS率為75%，10年FFTF率為46%1一項FL患者的流行病學(xué)研究，統(tǒng)計了SEER數(shù)據(jù)庫6568例I-II期1-2級FL患者的數(shù)據(jù)2GuadagnoloBA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:928-934.PughTJ,etal.Cancer2010;116:3843-3851.FFTF：無治療失??；DDS：疾病特異性生存5年DDS10年DDS15年DDS20年DDS無放療(n=4260)81665751放療(n=2206)907968635年OS10年OS15年OS20年OS無放療(n=4346)81624535放療(n=2222)71483423第13頁/共87頁濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)FLIPI-1和FLIPI-2參數(shù)FLIPI-1FLIPI-2得分淋巴結(jié)受累>4個淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)最長徑>6CM1年齡≥60歲≥60歲1血清標(biāo)記物L(fēng)DH升高β2-微球蛋白升高1分期晚期(Ann

Aarbor分期III~IV期)骨髓侵犯1

血紅蛋白<120g/L<120g/L1中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.根據(jù)危險因素數(shù)量0-1個為低危；2個為中危；≥3個為高危Index(FLIPI)ortheFLIPI2(Table2).2,3TheFLIPIisaprognosticindexthatwasdevelopedinpatientstreatedinthepre-rituximabera,whichcanassignapatientintooverallsurvival(OS)riskgroupsatthetimeofdiagnosis.FLIPI2wasdevelopedinthepost-rituximabera,specificallyinhigh-tumor-burden(HTB)patients,andisprognosticforprogression-freesurvival(PFS).第14頁/共87頁濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI-1)一項國際性研究旨在收集大量FL患者的臨床特征數(shù)據(jù)以探索FL的預(yù)后指標(biāo)，共4167例來自27個中心或研究組的FL患者數(shù)據(jù)被納入，生存者中位隨訪7.5年變量預(yù)后不良因素RR(95%CI)年齡60歲2.38(2.04-2.78)Annarbor分期III-IV2.00(1.56-2.58）淋巴結(jié)受累>41.39(1.18-1.64)血紅蛋白水平<120g/L1.55(1.30-1.88)血清LDH水平>ULN1.50(1.27-1.77)1795例患者的Cox回歸分析結(jié)果：組成FLIPI的5個預(yù)后因素LDH：乳酸脫氫酶；ULN：正常值上限Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.風(fēng)險組風(fēng)險因素患者(%)5年總生存率(%)10年總生存率(%)相對風(fēng)險低危0-13690.670.71.0中危23777.650.92.3高危32752.535.54.3第15頁/共87頁FLIPI-1的局限性回顧性研究1中位年齡56歲，年齡>60歲僅占37%，低于FL中位年齡2沒有納入其他新發(fā)現(xiàn)的預(yù)后因素1研究終點為OS，而對于預(yù)后的評估可能PFS更合適15個預(yù)后因素危險比不相同2來源于美羅華治療時代前1FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.第16頁/共87頁濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI-2)F2研究：驗證前瞻性的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)并加入FLIPI1未使用的預(yù)后參數(shù)是否能找到更準(zhǔn)確的FL預(yù)后評分，研究以PFS作為研究終點2003年1月-2005年5月間新診斷為FL并接受抗淋巴瘤治療的942例患者被納入，中位隨訪38個月FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562第17頁/共87頁濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI-2)與生存風(fēng)險組風(fēng)險因素患者

(%)3年P(guān)FS(%)5年P(guān)FS

(%)3年OS(%)5年OS

(%)低危02090.979.58998中危1-25369.351.27388高危3-52751.318.8577559%的患者接受了美羅華治療，并進(jìn)行PFS和OS評估1.00.2012243648601.00.201224364860時間(月)時間(月)OSPFS0(N=168)1-2(N=444)3-5(N=220)P<0.0001P<0.0001FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.對于接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的方案治療的患者，F(xiàn)LIPI-2有助于對其進(jìn)行預(yù)后評估FLIPI-1和FLIPI-2均可預(yù)測預(yù)后，但是這些指數(shù)評分尚未用于治療方案的選擇2第18頁/共87頁FL預(yù)后因素FL國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)

強(qiáng)有力的預(yù)后判斷工具GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)

由濾泡性淋巴瘤研究組(GELF)提出的一系列標(biāo)準(zhǔn)，符合其中一項即可視為腫瘤負(fù)荷較高，該標(biāo)準(zhǔn)在較大程度上與治療指征一致其他FL預(yù)后因素第19頁/共87頁GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)

(滿足一條即可判斷為具有較高腫瘤負(fù)荷)NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)提供了有用的預(yù)后信息，可用于指導(dǎo)治療決策由濾泡性淋巴瘤研究組(GELF)提出的一系列標(biāo)準(zhǔn)，符合其中一項即可視為腫瘤負(fù)荷較高，該標(biāo)準(zhǔn)在較大程度上與治療指征一致GELF標(biāo)準(zhǔn)受累淋巴結(jié)區(qū)≥3個，每個區(qū)域的淋巴結(jié)直徑≥3cm任何淋巴結(jié)或結(jié)外瘤塊直徑≥7cmB癥狀脾大胸腔積液或腹水血細(xì)胞減少(白細(xì)胞<1.0x109/L和/或血小板<100x109/L)白血病(惡性細(xì)胞>5.0x109/L)第20頁/共87頁高腫瘤負(fù)荷與OS減低相關(guān)一項前瞻性隨機(jī)臨床研究評估193例低腫瘤負(fù)荷FL患者接受口服烷化劑潑尼莫司汀(n=64)、干擾素α-2b(n=63)以及無初始治療(n=66)三種治療方案的結(jié)果，并與339例高腫瘤負(fù)荷的患者進(jìn)行比較中位隨訪45個月，主要終點：OS；次要終點：FFTFBriceP,etal.JClinOncol1997;15:1110–1117.低負(fù)荷(n=193)高負(fù)荷(n=367)OS

(%)020406080100012345678910時間(年)78%57%第21頁/共87頁FL的一線治療策略晚期患者的治療（有治療指征）第22頁/共87頁晚期患者的治療指征對于II期伴有腹部包塊和III-IV期濾泡性淋巴瘤患者，NCCN和中國指南給出的治療指征如下中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.治療指征臨床表現(xiàn)B癥狀38oC以上不明原因發(fā)熱；夜間盜汗；6個月內(nèi)體重?zé)o故下降>10%異常體征出現(xiàn)脾臟腫大，胸腔積液，腹水等重要器官損傷重要器官受累，導(dǎo)致器官功能損傷血液指標(biāo)血細(xì)胞減少

[WBC<1.0×109/L和(或)PLT<100×109/L]；白血病表現(xiàn)(惡性細(xì)胞>5.0×109/L)；LDH高于正常值；HGB<120g/L；β2微球蛋白≥3mg/L巨大腫塊3個腫塊直徑均≥5cm或一個腫塊直徑≥7cm(AnnArbor分期III-IV期患者)持續(xù)腫瘤進(jìn)展2-3個月內(nèi)腫塊增大20%-30%，6個月內(nèi)腫塊增大約50%符合臨床研究實驗入組標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)臨床試驗具體要求確定)以上治療指征中的任意一項時建議給予治療ESMO指南指出：晚期FL患者的治療僅當(dāng)有癥狀時才開始，包括B癥狀，造血系統(tǒng)損傷，包塊疾病，重要器官損害，腹水，胸腔積液，或快速腫瘤進(jìn)展第23頁/共87頁M39021研究：R-CVPvsCVP治療FL患者中位隨訪時間：53個月主要終點：TTF次要終點：TTP，反應(yīng)率、總生存、反應(yīng)時間、至下次抗淋巴瘤治療時間、DFSM39021研究設(shè)計(R-CVPvsCVP)MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.年齡18歲以上未經(jīng)治療的FLAnnArborIII/IV期ECOGPS≤2滿足治療指征R-CVP8個周期(n=1159)CVP8個周期(n=162)R分層：IPI評分(0/1vs2/3)專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第24頁/共87頁M39021研究證實利妥昔單抗聯(lián)合CVP

治療FL患者總有效率明顯提高患者比例MarcusR,etal.Blood2005;105(4):1417-23.MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.P<0.0001P<0.0001專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第25頁/共87頁M39021研究證實利妥昔單抗聯(lián)合CVP

治療FL患者中位TTP顯著延長MarcusR,etal.Blood2005;105(4):1417-23.MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第26頁/共87頁M39021研究證實：利妥昔單抗聯(lián)合CVP使FL

患者4年OS達(dá)到83%中位OS未達(dá)到，4年的OS已有顯著性差異(P=0.0290)。MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第27頁/共87頁小結(jié)前瞻性研究已證實了利妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期FL患者的ORR，TTP，OS獲益專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第28頁/共87頁復(fù)發(fā)/難治FL的挽救治療FL復(fù)發(fā)難治的高危因素挽救治療目的及指南推薦挽救治療的藥物選擇轉(zhuǎn)化FL的治療專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第29頁/共87頁利妥昔單抗抵抗FL發(fā)生率以及高危因素回顧性分析：含利妥昔單抗的化療方案誘導(dǎo)耐藥FL發(fā)生率約為~16.7%其他化療方案治療后耐藥FL的發(fā)生率約為17%利妥昔抵抗FL的高危因素高FLIPI評分，高血清LDH，分期III-IV期，累及淋巴結(jié)數(shù)大于4只有高FLIPI評分在多因素分析中顯示有獨立預(yù)測意義LeeMozessohn,etal.Leukemia&Lymphoma,November2014;55(11):2502–2507專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第30頁/共87頁利妥昔抵抗FLCD20表達(dá)的變化CD20在FL初始耐藥、多次復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展患者中明顯降低HiroakiMiyoshi,etal.CancerScience專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第31頁/共87頁復(fù)發(fā)/難治FL的挽救治療FL復(fù)發(fā)難治的高危因素挽救治療目的及指南推薦挽救治療的藥物選擇轉(zhuǎn)化FL的治療專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第32頁/共87頁FL患者：隨著每一次的復(fù)發(fā)生存期的縮短JohnsonPW,etal.JClinOncol1995;13;140-147疾病階段緩解率(%)中位緩解持續(xù)時間(月)中位生存

(年)緩解患者中位生存(年)診斷88319.29.6首次復(fù)發(fā)78134.64.9二次復(fù)發(fā)76133.53.5三次復(fù)發(fā)6861.21.2專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第33頁/共87頁早期治療失敗的患者預(yù)后更差FL2000研究中復(fù)發(fā)患者3年5年EFS50%26%OS72%52%LeGouilS,etal.Hematologica.2011;96(8):1128-1135.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第34頁/共87頁挽救治療方案的基本原則復(fù)發(fā)、難治性FL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療尚未完全統(tǒng)一挽救治療方案的選擇取決于：既往方案的療效緩解時間患者年齡（65歲為Cut-off）身體狀態(tài)復(fù)發(fā)時的病理類型治療目標(biāo)復(fù)發(fā)時再次病理學(xué)診斷：病變活檢/粗針穿刺，排除轉(zhuǎn)化中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第35頁/共87頁復(fù)發(fā)、難治FL挽救治療的目的主要根據(jù)： -既往的治療方案 -年齡、一般狀況 -既往緩解的時間復(fù)發(fā)FL治療的主要目的： -盡可能維持PFS -預(yù)防彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的轉(zhuǎn)化 -盡可能降低治療相關(guān)毒性專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第36頁/共87頁中國指南對復(fù)發(fā)難治FL挽救治療的推薦中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)挽救化療方案可選的方案包括CHOP方案、氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案、CVP方案、放射免疫治療等中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學(xué)雜志2013;34(9):820-824.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.第37頁/共87頁NCCN指南：復(fù)發(fā)難治FL的治療策略NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.疾病進(jìn)展組織學(xué)轉(zhuǎn)化為FL3級或DLBCL參照復(fù)發(fā)難治DLBCL治療策略治療指征符合臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)有癥狀有終末器官損害風(fēng)險淋巴瘤繼發(fā)的血細(xì)胞減少巨塊型病變持續(xù)進(jìn)展無指征有指征觀察PET-CT掃描二線治療專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第38頁/共87頁ESMO指南：復(fù)發(fā)難治FL治療的推薦根據(jù)腫瘤負(fù)荷以及治療指征對患者分層腫瘤負(fù)荷低、無癥狀則采取觀察等待挽救治療的選擇應(yīng)根據(jù)既往治療的療效：早期復(fù)發(fā)（<12-24月），可選用非交叉耐藥的方案治療DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.低腫瘤負(fù)荷高腫瘤負(fù)荷I/II期III/IV期III/IV期

(<65歲)III/IV(>65歲)觀察等待選擇性使用姑息放療其他免疫化療：R-CVP選擇性使用利妥昔單抗單藥治療根據(jù)一線治療方案和緩解持續(xù)時間免疫化療：R-CVPHDT后ASCT放射免疫治療選擇性異體干細(xì)胞移植根據(jù)一線治療方案和緩解持續(xù)時間免疫化療：R-CVP放射免疫治療專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第39頁/共87頁復(fù)發(fā)/難治FL的挽救治療FL復(fù)發(fā)難治的高危因素挽救治療目的及指南推薦挽救治療的藥物選擇轉(zhuǎn)化FL的治療專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第40頁/共87頁利妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)FL患者一項多中心研究評估166例CD20+的復(fù)發(fā)低度惡性或FL接受利妥昔單抗375mg/m2每周×4次（D1,8,15,22）治療的療效患者中位年齡58歲（22-79），對初始治療耐藥或復(fù)發(fā)（<4次），可評估的進(jìn)展性疾病，130例FL患者，既往治療：97%化療，25%放療，14%骨髓或外周血干細(xì)胞移植McLaughlinP,etal.JClinOncol1998;16:2825-2833.研究結(jié)果：166例患者中，CR6%，ORR為48%中位隨訪11.8個月，151例可評估患者的mTTP為9.0個月，76例治療緩解的患者mTTP為12.5個月專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第41頁/共87頁利妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)FL患者不良事件主要為輕度1-2級，且主要在首次輸注時發(fā)生，之后55%的患者未出現(xiàn)毒性事件McLaughlinP,etal.JClinOncol1998;16:2825-2833.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第42頁/共87頁復(fù)發(fā)、難治FL挽救治療的藥物選擇其他原則：Asrecommendationsof“GoodClinicalPractice,”itshouldbeaddedthat: (i)patientswhoreceivedrituximab6monthsorlessbeforerelapseareconsideredtreatmentresistantandthisdrugisthereforenotrecommendedforsalvagetreatment; (ii)nospecificchemotherapyoptionisrecommended,onlythefirst-linechemotherapyregimenusedshouldbeavoided; (iii)inpatientsover70yearswithimpairedrenalfunctionitisrecommendedtoavoidtheuseofpurineanalogs.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第43頁/共87頁FL整體治療策略-1一線的使用：一線使用蒽環(huán)類藥物比烷化劑/nucleosideanalogs更能提高挽救治療的獲益（TheREFOLL）Inparticularitiscurrentlyunknownwhetheramoreaggressivetreatmentapproachearlyatdiagnosismaybepreferabletoamoreprogressiveapproachreservingaggressivetreatmentstothemoreadvancedstagesofthedisease.Itisalsopartiallyknownwhetherapretreatmentwithmonoclonalantibodiesorwithaspecificclassofcytostaticagentsmayhaveasignificantimpactontheresponseofthesameorofdifferentagentsgiveninsubsequentlinesoftreatment.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第44頁/共87頁總結(jié)：復(fù)發(fā)/難治性FL復(fù)發(fā)、難治性FL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療目前尚未完全統(tǒng)一挽救治療應(yīng)根據(jù)既往方案的療效、緩解時間、患者年齡、身體狀態(tài)、復(fù)發(fā)時的病理類型和治療目標(biāo)合理選擇含利妥昔單抗的治療方案是復(fù)發(fā)/難治FL患者有效的治療方法新的治療藥物具有治療前景放射免疫治療也是復(fù)發(fā)FL有效的治療手段Auto-SCT治療復(fù)發(fā)/難治FL患者可延長生存Allo-SCT需要嚴(yán)格選擇患者專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第45頁/共87頁復(fù)發(fā)/難治FL的挽救治療FL復(fù)發(fā)難治的高危因素挽救治療目的及指南推薦挽救治療的藥物選擇轉(zhuǎn)化FL的治療專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第46頁/共87頁轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤的定義轉(zhuǎn)化型淋巴瘤(TL)這一概念最早是由Gall和Mallory于1942年提出，隨后Rappapor等于1956年詳細(xì)描述了淋巴瘤的轉(zhuǎn)化1目前對轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤(t-FL)并無統(tǒng)一的定義，廣泛認(rèn)為是FL向DLBCL或Burkitt淋巴瘤等侵襲性淋巴瘤的組織學(xué)轉(zhuǎn)化21,2級FL向3a級FL進(jìn)展不認(rèn)為是組織學(xué)轉(zhuǎn)化2彌漫浸潤淋巴結(jié)的大細(xì)胞比例升高且濾泡結(jié)構(gòu)消失的組織學(xué)表現(xiàn)是定義轉(zhuǎn)化的金標(biāo)準(zhǔn)3原瑞鳳,黃梅.中華臨床醫(yī)師雜志2013;7(5):2152-2153.CarlottiE,WrenchD,MatthewsJ,etal.Blood.2009Apr9;113(15):3553-7.LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.第47頁/共87頁濾泡淋巴瘤發(fā)生轉(zhuǎn)化的機(jī)制CarlottiE,WrenchD,MatthewsJ,etal.Blood.2009Apr9;113(15):3553-7.FL向DLCL轉(zhuǎn)化的機(jī)制：祖細(xì)胞向FL或DLBCL的不同分化，或FL克隆向DLBCL的直接轉(zhuǎn)化第48頁/共87頁轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤的發(fā)生率據(jù)文獻(xiàn)報道20％-70％的FL患者在整個臨床過程中可以轉(zhuǎn)化為其他更具侵襲性的淋巴瘤，其中以DLBCL最為常見1由于診斷t-FL方法學(xué)上的差異，各文獻(xiàn)報道的t-FL發(fā)生率差異較大2近年文獻(xiàn)報道的轉(zhuǎn)化年風(fēng)險為2％-3％，持續(xù)10-15年，以后轉(zhuǎn)化風(fēng)險逐漸下降2研究患者數(shù)檢測轉(zhuǎn)化發(fā)生率5年發(fā)生率10年發(fā)生率15年發(fā)生率Bastion19973220活檢/細(xì)胞學(xué)/臨床24%22%31%-Montoto20074186活檢18%17%28%37%Al-Tourah20085600活檢/臨床28%-35%45%Conconi20126281活檢13%13%15%26%Link20137631活檢/臨床9.5%10.7%--Bains20138237活檢/臨床14.3%9%18.5%-中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.BastionY,etal.JClinOncol1997;15:1587-94.MontotoS,etal.JClinOncol2007;25:2426-33.Al-TourahAJ,etal.JClinOncol2008;26:5165-9.ConconiA,etal.BrJHaematol.2012;157(2):188-196.LinkBK,etal.JClinOncol2013;31(26):3272-3278.BainsP,etal.AnnOncol.2013;24(2):428-432.第49頁/共87頁濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的診斷中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.18F脫氧葡萄糖(FDG)-PET掃描結(jié)果中不均一的攝取、標(biāo)準(zhǔn)攝取值增高均可提示轉(zhuǎn)化，但最終仍需病理活檢加以證實1PET-CT掃描病理活檢臨床表現(xiàn)LDH突然升高與疾病發(fā)展不協(xié)調(diào)的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大新的淋巴結(jié)累及新出現(xiàn)的B癥狀高鈣血癥病理學(xué)活檢是t-FL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)2病理學(xué)發(fā)現(xiàn)清除濾泡結(jié)構(gòu)的大細(xì)胞數(shù)量升高表明了FL向高度惡性淋巴瘤的轉(zhuǎn)化2第50頁/共87頁t-FL的病理診斷FL轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤最常見的三種類型DLBCL介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之間的不能分類B細(xì)胞淋巴瘤伴有細(xì)微染色質(zhì)的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.第51頁/共87頁t-FL的病理診斷LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.第52頁/共87頁病理檢查對轉(zhuǎn)化的追蹤國內(nèi)病例報道：FL轉(zhuǎn)化介于Burkitt和DLBCL之間的惡性B細(xì)胞淋巴瘤CD20(+)BCL-2(+)BCL-6(+)Ki-67>90%(+)H&E低倍H&E高倍免疫組織化學(xué)：CD79a90%(+)、Ki-67>90%(+)、CD3散在(+)、CD20(+)、CD10(+)、BCL-2(+)、BCL-6(+)，熒光染色體原位雜交(FISH)檢測結(jié)果：MYC/IgH重排(+)，Bcl-2/IgH重排(+)，Bcl-6(3q27)(+)張樂等.中國腫瘤臨床2014;41(11):711-714.第53頁/共87頁t-FL的分子發(fā)病機(jī)制VOLUME46|NUMBER2|FEBRUARY2014NatureGenetics專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第54頁/共87頁PET-CT的作用18FDG-PET是新診斷和復(fù)發(fā)NHL有效的分期手段，F(xiàn)DG攝取常用SUV評估PDF-PET的SUV值可用于區(qū)分惰性和侵襲性NHL，侵襲性NHL的攝取高于惰性NHL1一項回顧性分析報道33例經(jīng)組織學(xué)證實轉(zhuǎn)化的NHL患者，活檢部位的SUV值為3-38(中位值:12)，55%的患者活檢部位SUV值大于10，48%的患者SUV值>132另一項回顧性研究分析了臨床疑似轉(zhuǎn)化的28例惰性淋巴瘤，對于SUVmax≥14的患者，PET-CT檢測的特異性為93.9%，敏感性為95.3%3BarringtonSF,etal.JClinOncol2014;32(27):3048-58.NoyA,etal.AnnOncol2009;20(3):508-12.Bodet-MilinC,etal.Haematologica2008;93(3):471-2.第55頁/共87頁PET-CT的作用對于傾向于局限性病變的患者，PET掃描可能有助于確定隱匿的病變部位或是否有組織學(xué)轉(zhuǎn)化PET不能代替可以對診斷進(jìn)行驗證的組織學(xué)檢查；但是，如果有的部位有異常高FDG親和性，那么這些部位最有可能發(fā)生了轉(zhuǎn)化PET顯示髂肌部位彌漫性的高攝取PET冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像右髂肌CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢發(fā)現(xiàn)大B細(xì)胞的增殖UniM,etal.IntJClinExpPathol2013;7(1):402-6.第56頁/共87頁t-FL的臨床診斷轉(zhuǎn)化型FL的病理診斷具有一定的困難，當(dāng)患者無法獲得病理證實，但符合以下臨床特征，也可臨床診斷為t-FLCasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.與疾病發(fā)展不協(xié)調(diào)的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大1LDH突然升高2新出現(xiàn)的B癥狀4高鈣血癥(少見)5新的淋巴結(jié)累及3T-FL的臨床診斷第57頁/共87頁t-FL的臨床診斷一項回顧性研究分析了1986-2001年BCCancerAgencyLymphoidCancerDatabase的600例新診斷的FL患者以評估患者發(fā)生的風(fēng)險，患者通過活檢確診轉(zhuǎn)化，如果活檢不可行，則臨床診斷轉(zhuǎn)化中位隨訪111個月，170例(28%)患者診斷為轉(zhuǎn)化，中位至轉(zhuǎn)化時間為40個月，其中107例病理活檢診斷，63例患者臨床診斷，患者生存情況相似轉(zhuǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷方法臨床(n=63)病理(n=107)No%No%LDH升高34545349淋巴結(jié)快速生長62989891結(jié)外侵犯除BM46734239新出現(xiàn)的B癥狀17273230新出現(xiàn)的高鈣血癥4610.9Al-TourahAJ,etal.JClinOncol2008;26(32):5165-9.臨床診斷須符合一下臨床表現(xiàn)中的至少一項：LDH突然升高≥2ULN；臨床或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)展不協(xié)調(diào)的局部淋巴結(jié)快速腫大；新的結(jié)外部(如肝，骨，肌肉，腦)侵犯；新的B癥狀；新發(fā)的高鈣血癥中位生存：16vs20個月第58頁/共87頁t-FL的高危因素FLIPI以及IPI高評分是FL轉(zhuǎn)化的可靠預(yù)測指標(biāo)，F(xiàn)LIPI以及IPI評分系統(tǒng)的各臨床因素也都與轉(zhuǎn)化有關(guān)，包括年齡以及LDH1CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.MontotoS,etal.JClinOncol2007;25(17):2426-33.轉(zhuǎn)化的不良預(yù)測因素HR95%CIP值FLIPI0.01

中危vs

低危1.40.7-2.7

高危vs低危2.41.3-4.5IPI：高危vs低危1.61.0-2.60.04一項回顧性研究分析了1972-1999年StBartholomew’sHospital診斷的325例FL患者評估轉(zhuǎn)化的發(fā)生率以及臨床表現(xiàn)。中位隨訪15年，88例患者活檢證實為轉(zhuǎn)化。研究對轉(zhuǎn)化的危險因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示FLIPI和IPI評分高的患者轉(zhuǎn)化風(fēng)險更高。2第59頁/共87頁t-FL的預(yù)后雖然FL的病程可長達(dá)10年，但由惰性轉(zhuǎn)化為侵襲性后預(yù)后情況不佳，大多研究報道轉(zhuǎn)化后的中位生存在2.5-2年，且初始治療后達(dá)CR的患者生存優(yōu)于未達(dá)CR的患者其他與FL患者后OS更好有關(guān)的因素包括：局限期疾病，體能狀態(tài)良好，LDH正常，無B癥狀，轉(zhuǎn)化前未經(jīng)治療，復(fù)發(fā)次數(shù)少LossosIS,GascoyneRD.BestPractResClinHaematol2011;24(2):147-63.第60頁/共87頁T-FL的治療關(guān)于轉(zhuǎn)化型FL的治療，目前缺乏前瞻性隨機(jī)臨床研究，沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要的治療方法包括：化療：含利妥昔單抗的免疫化療方案移植：自體干細(xì)胞移植異基因移植放射免疫治療新藥：來那度胺以及新靶點的抑制劑CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.第61頁/共87頁含利妥昔單抗的免疫化療方案

顯著改善局限期t-FL患者生存局限期FL患者轉(zhuǎn)化后接受含利妥昔單抗治療方案顯著改善患者PFS和OSBainsP,etal.AnnOncol2013;24(2):428-32.一項回顧性研究評估在BCCA接受(治愈性)放療的237例局限期FL患者的轉(zhuǎn)化風(fēng)險以及轉(zhuǎn)化后的生存。中位隨訪7.4年，共34例患者發(fā)生轉(zhuǎn)化。其中29例患者接受治愈性治療，包括R-CHOP(n=16)，非含利妥昔單抗方案(CHOP或CHOP樣)(n=11)，二線方案(GDP或ICE聯(lián)合HDC-ASCT)

(n=2)；另外5例患者接受姑息治療。P<0.000013年P(guān)FS87%38.5%第62頁/共87頁T-FL患者接受R-CHOP治療總生存

與單純DLBCL患者相似發(fā)生轉(zhuǎn)化的FL患者接受R-CHOP治療與單純DLBCL患者接受R-CHOP治療的OS相似LinkBK,etal.JClinOncol2013;31(26):3272-3278.一項前瞻性觀察性研究評估利妥昔單抗時代FL患者中轉(zhuǎn)化的發(fā)生率以及治療結(jié)果，研究納入631例新診斷的1-3a級FL患者，中位隨訪60個月，60例患者發(fā)生轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化后59%的患者接受R-CHOP或類似治療，接受R-CHOP治療的患者與接受R-CHOP治療的DLBCL患者的OS相似。第63頁/共87頁放射免疫治療放射免疫療法(RIT)指放射性同位素131I托西莫單抗(Bexxar）或90Y替伊莫單抗(Zevalin)與單克隆抗體結(jié)合的治療手段，且耐受性良好，有望在轉(zhuǎn)化型FL中應(yīng)用對于轉(zhuǎn)化型FL患者，RIT治療后39%-71%的患者達(dá)到緩解，最多50%的患者可以達(dá)到CRKaminskiMS,etal.JClinOncol2001;19(19):3918-28.VoseJM,etal.JClinOncol2000;18:1316-23.DaviesAJ,etal.JClinOncol2004;22:1469-79.研究RIT

患者數(shù)緩解率CR/CRumDORKaminsky

20012I131239(39.1%)3(13.0%)9(1-47)Vose20003I131106(60%)5(50%)12.1(4.5-NR)Davies20044I13175(71%)2(28.6%)41(4-NR)Witzig

20025Y9095(56%)NANAZelenetz20026I1317128(39%)18(25%)20(10.8-NR)WitzigTE,JClinOncol2002;20(10):2453-63.ZelenetzA,etal.Blood2002;100:357a.第64頁/共87頁新藥：來那度胺以及新靶點的抑制劑由于臨床研究中都排除了轉(zhuǎn)化型FL患者，因此這一領(lǐng)域新藥研究數(shù)據(jù)較少有2期研究報道免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺治療轉(zhuǎn)化型FL患者ORR達(dá)57％，中位緩解持續(xù)時間超過1年，中位PFS為7.7個月2其他新靶點的抑制劑，如AuroraA激酶抑制劑(alisertib)，BTK抑制劑(ibrutinib)，PI3Kδ抑制劑(idelalisib)以及BCL2抑制劑(GDC-0199/ABT199)，目前正在惰性和侵襲性淋巴瘤患者進(jìn)行研究，是轉(zhuǎn)化型FL患者潛在的治療藥物PD-1是B7受體家族中的一員，作為免疫檢查點調(diào)節(jié)劑；一項臨床研究評估Pidilizumab(一種抗PD-1的單克隆抗體)在DLBCL患者ASCT后使用的療效，患者包含了轉(zhuǎn)化型FL患者3CasuloC,etal.Blood2015;125(1):40-47.CzuczmanMS,etal.BrJHaematol2011;154(4):477-481.ArmandP,etal.JClinOncol.2013;31(33):4199-4206.第65頁/共87頁NCCN指南對轉(zhuǎn)化為DLBCL的治療方案推薦NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version1,2015.第66頁/共87頁中國FL診斷與治療指南對t-FL治療的推薦目前對于轉(zhuǎn)化性FL患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療措施，可采用轉(zhuǎn)化后的侵襲性淋巴瘤的治療方案既往只接受過溫和化療或未接受過化療既往已接受多種化療方案反復(fù)強(qiáng)烈治療蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±放療化療±利妥昔單抗新藥臨床試驗IFRT其他化療方案應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植，特別ASCT，少數(shù)高選擇的患者可嘗試allo-HSCT化療敏感再次緩解中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).第67頁/共87頁

FL“WatchandWait”策略的演變及未來趨勢及疑惑P-MAR-2015.03-023ValidUntil2017.03專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第68頁/共87頁低腫瘤負(fù)荷無癥狀FL患者的定義目前，主要根據(jù)GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)定義低腫瘤負(fù)荷無癥狀FL患者：不包括以下其中任何一條的未經(jīng)治療的FL患者1RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version1,2015.GELF腫瘤負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)2受累淋巴結(jié)區(qū)≥3個，每個區(qū)域的淋巴結(jié)直徑≥3cm任何淋巴結(jié)或結(jié)外瘤塊直徑≥7cmB癥狀脾大胸腔積液或腹水血細(xì)胞減少(白細(xì)胞<1.0x109/L和/或血小板<100x109/L)白血病(惡性細(xì)胞>5.0x109/L)專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第69頁/共87頁低腫瘤負(fù)荷無癥狀FL患者的治療策略DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version1,2015.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第70頁/共87頁“WatchandWait”策略的演變PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.1984年Horning發(fā)表回顧性研究表明轉(zhuǎn)化發(fā)生率不受延遲治療或立即接受治療的影響21979年P(guān)ortlock發(fā)表回顧性研究提出：嚴(yán)密的觀察且不接受初始治療是晚期NHL無癥狀患者合理的治療選擇1專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第71頁/共87頁“WatchandWait”策略的提出為了分析無癥狀惰性NHL患者是否需要初始治療，一項回顧性研究分析了Stanford醫(yī)學(xué)中心的2組患者：延遲治療組(n=44)，無癥狀患者未接受初始治療以及初始治療組(n=112)，參加前瞻性的隨機(jī)臨床研究的初治患者PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.44例延遲初始治療的患者，中位生存時間為121個月，中位至治療初始的時間為31個月，19例患者3-104個月無需治療4年時，延遲治療組(n=44)患者生存比例與初始治療組(n=112)患者相似(77.3%vs83.2%P=0.60)嚴(yán)密的觀察且不接受初始治療是晚期NHL無癥狀的患者合理的治療選擇專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第72頁/共87頁“WatchandWait”策略的提出一項回顧性研究評估1963年-1984年83例晚期低度惡性NHL患者無初始治療的生存中位隨訪50個月，5年生存率為82%，10年生存率為73%，中位生存時間為11年；51例患者由于疾病進(jìn)展需要接受初始治療，中位至治療初始時間為3年HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.19%的患者發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化，而另外131例接受初始治療的患者中23%發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化，兩組患者中位至轉(zhuǎn)化時間也相似(57個月vs54個月)組織學(xué)轉(zhuǎn)化發(fā)生率以及中位至轉(zhuǎn)化時間都不受治療初始的時間影響專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第73頁/共87頁“WatchandWait”策略的演變2003年Ardeshna發(fā)表隨機(jī)研究表明”watchandwait”與立即苯丁酸氮芥治療無癥狀晚期低腫瘤負(fù)荷NHL的OS與CSS相似71988年Young發(fā)表前瞻性研究表明”watchandwait”與ProMACE-MOPP治療無癥狀晚期惰性淋巴瘤OS相似3,41997年Brice發(fā)表隨機(jī)研究表明”WatchandWait”治療低腫瘤負(fù)荷FL患者FFT與潑尼氮芥、干擾素α的FFTF無顯著差異，中位OS未達(dá)到，5年OS相似6PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.YoungRC,etal.SeminHematol1988;25(suppl2):11-16.RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):1110–1117.ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.1984年Horning發(fā)表回顧性研究表明轉(zhuǎn)化發(fā)生率不受延遲治療或立即接受治療的影響21979年P(guān)ortlock發(fā)表回顧性研究提出：嚴(yán)密的觀察且不接受初始治療是晚期NHL無癥狀患者合理的治療選擇1專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第74頁/共87頁

“WatchandWait”vs化療vs干擾素一項開放III期隨機(jī)研究入組193例患者比較延遲治療直至臨床出現(xiàn)進(jìn)展，立即口服烷化劑治療或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療(干擾素α)三種治療策略治療低腫瘤負(fù)荷的FL患者的療效中位隨訪45個月，三種治療策略FFT、FFTF相似，5年OS率也相似BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):1110–1117.無治療，無治療失敗組1：W&W(n=66)mFFT:24月組2：潑尼氮芥(n=64)mFFTF:40月組3：干擾素α(n=63)mFFTF:35月P=0.295年OS

(%)P=0.24專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第75頁/共87頁“WatchandWait”vs化療一項多中心隨機(jī)對照研究入組309例無癥狀的晚期低腫瘤負(fù)荷NHL患者(66%為FLI-III級)比較立即苯丁酸氮芥治療(n=158)與觀察直至臨床進(jìn)展后使用苯丁酸氮芥(n=151)治療的療效中位隨訪16年，兩組患者OS與CCS無顯著差異觀察組10年隨訪時19例患者生存且未接受化療，10年無需接受放療的患者比例為19%(>70歲患者為40%)ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.100806040200WatchandWait

(n=151)中位OS=6.7年苯丁酸氮芥(n=158)中位OS=5.9年P(guān)=0.8404812162024時間(年)OS(%)10080604020004812162024時間(年)CSS(%)WatchandWait

(n=151)中位CSSS=9.1年苯丁酸氮芥(n=158)中位CSS=9年P(guān)=0.44專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第76頁/共87頁“WatchandWait”策略的演變1997年利妥昔單抗獲美國FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治濾泡淋巴瘤患者中5PortlockCS,RosenbergSA.AnnInternMed1979;90:10-13.HorningSJ,RosenbergSA.NEnglJMed1984;311:1471-1475.YoungRC,etal.SeminHematol1988;25(suppl2):11-16.GantiA,etal.Oncology2005;19:213-228;discussion228,233-236,239.RuedaA,etal.BMCCancer2012;12:210.BriceP,etal.JClinOncol1997;15(3):1110–1117.ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362(9383):516-522.2003年Ardeshna發(fā)表隨機(jī)研究表明“watchandwait”與立即苯丁酸氮芥治療無癥狀晚期低腫瘤負(fù)荷NHL的OS與CSS相似71988年Young發(fā)表前瞻性研究表明”watchandwait"與ProMACE-MOPP治療無癥狀晚期惰性淋巴瘤OS相似3,41997年Brice發(fā)表隨機(jī)研究表明“WatchandWait”治療低腫瘤負(fù)荷FL患者FFT與潑尼氮芥、干擾素α的FFTF無顯著差異，中位OS未達(dá)到，5年OS相似61984年Horning發(fā)表回顧性研究表明轉(zhuǎn)化發(fā)生率不受延遲治療或立即接受治療的影響21979年P(guān)ortlock發(fā)表回顧性研究提出：嚴(yán)密的觀察且不接受初始治療是晚期NHL無癥狀患者合理的治療選擇1專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第77頁/共87頁利妥昔單抗時代對“WatchandWait”的挑戰(zhàn)基于目前的數(shù)據(jù)，是否需要改變“WatchandWait”這一治療模式？Ardeshnaetal的研究中隨訪時間較短，早期利妥昔單抗干預(yù)的長期結(jié)果還未知，研究中1個組涉及到早期治療的開始，所選擇的終點還是頗具爭議需要長期隨訪來評估利妥昔單抗早期治療是否會損害后續(xù)免疫化療緩解需要改變“WatchandWait”治療策略的主要理由：患者需要克服由于身患惡性腫瘤但未接受治療而產(chǎn)生的焦慮，由此“Watchandwait”常被稱為“watchandworry”ArdeshnaKM,etal.LancetOncol2014;15(4):424-35.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第78頁/共87頁利妥昔單抗時代，早期干預(yù)治療患者居多一項入組2728例新診斷的美國FL患者的大型前瞻性觀察性研究評估了單克隆抗體治療時代FL初始治療的方案1815例III-IV期FL患者中，初始采取觀察的患者僅14.5%，大部分患者采取早期干預(yù)治療,其中60%采用R-CHOPFriedbergJW,etal.JClinOncol2009;27:1202-1208.專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第79頁/共87頁利妥昔單抗時代“WatchandWait”的優(yōu)劣勢無急性毒性事件無嚴(yán)重的晚期毒性作用(即骨髓增生異常)避免交叉耐藥疾病相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險首個治療周期獲得顯著療效的幾率降低疾病轉(zhuǎn)化為侵襲性的風(fēng)險增加未接受治療帶來的焦慮RuedaA,etal.BMCCancer20