腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求掌握腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療的定義及原理。熟悉LAK、TIL、CD3AK、CIK、CTL細(xì)胞的制備方法及研究進(jìn)展。第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二概述腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療(Adoptivecellularimmunotherapy，ACI或AIT)是指向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞(特異性的和相對(duì)特異性的)直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的。

第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二簡(jiǎn)要?dú)v史回顧20世紀(jì)60年代：發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫引起組織器官移植排斥啟發(fā)人們應(yīng)用過繼性細(xì)胞免疫治療腫瘤。20世紀(jì)80年代：85年，Rosenberg報(bào)道LAK/IL-2治療晚期惡性腫瘤具有療效。86年，報(bào)道TIL。1991年，斯坦福大學(xué)的SchmidtWolf等報(bào)道了CIK細(xì)胞。第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二一）淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞

(Lymphokineactivatedkillercells,LAK)病人外周淋巴細(xì)胞（體外）IL-2激活回輸病人第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二LAK治療方法優(yōu)點(diǎn)只對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性；基本無毒副作用；不依賴荷瘤者免疫功能；可與其他療法聯(lián)合使用；無免疫抑制作用。第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二LAK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制LAK細(xì)胞的異質(zhì)性LAK細(xì)胞表面存在多種與腫瘤識(shí)別相關(guān)的特異性分子。LAK殺傷腫瘤細(xì)胞不受MHC限制第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二LAK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制

效靶細(xì)胞結(jié)合后，通過分泌細(xì)胞毒顆粒，在Ca2+存在時(shí)，釋放其中的穿孔素、絲氨酸酯酶、TNF樣分子等殺傷介質(zhì)，直接殺傷靶細(xì)胞。通過LAK細(xì)胞表面的殺傷分子(如m-LT)直接殺傷靶細(xì)胞。通過分泌其他細(xì)胞因子間接殺傷靶細(xì)胞。第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二同種異體LAK細(xì)胞(Allo-LAK)Allo-LAK細(xì)胞的有效性

Allo-LAK細(xì)胞的安全性第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

LAK細(xì)胞分布特點(diǎn)和臨床療效一致，即對(duì)肺、肝、腎等器官腫瘤療效較好，而對(duì)其他器官的腫瘤療效不明顯。

LAK細(xì)胞體內(nèi)回輸后組織器官分布第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二LAK細(xì)胞的制備LAK細(xì)胞的來源:患者自體外周血、6～7個(gè)月齡的胎兒胸腺和脾臟細(xì)胞、同種異體外周血、臍帶血。細(xì)胞因子對(duì)LAK的誘導(dǎo)

IL-2/IL-15/IL-7第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二（二）腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)1）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）激活病人Tumor分離淋巴細(xì)胞IL-2回輸?shù)?2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二TIL細(xì)胞的特征TIL細(xì)胞的異質(zhì)性

CD3、CD4、CD8T細(xì)胞TIL的作用機(jī)理誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制：TIL分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)調(diào)亡；釋放穿孔素引起凋亡。第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

影響TIL擴(kuò)增和轉(zhuǎn)化的因素

影響因素作用

抗原輻射滅活的自身腫瘤抗原刺激TIL生長(zhǎng)高水平表達(dá)HLA-1抗原的腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)TIL中CD4＋CTL細(xì)胞產(chǎn)生缺乏HLA-1抗原的腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)TIL中CD4＋細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子低濃度IL-2(10-20U/ml)誘導(dǎo)對(duì)自身腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷

IL-2+IL-4促進(jìn)TIL細(xì)胞的增殖

GM-CSF+IL-2促進(jìn)CTL細(xì)胞的增殖

IL-6促進(jìn)腎癌來源的TIL增殖和特異性與非特異性的CTL的產(chǎn)生

IL-7促進(jìn)TIL的增殖

GM-CSF+IL-2擴(kuò)增TIL和提高TIL的殺傷活性抑制因子

IL-10+TGF-β抑制TIL生長(zhǎng)和殺傷活性前列腺素抑制TIL的轉(zhuǎn)化第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞毒藥物對(duì)TIL的影響

化療藥物對(duì)TIL毒性大于對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性，因而在應(yīng)用TIL過繼免疫治療時(shí)不宜同時(shí)使用化療藥物.第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二TIL細(xì)胞的制備方法

TIL來源：①手術(shù)切除或活檢的瘤體組織；②癌性胸水、腹水中淋巴細(xì)胞；③轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。TIL體外激活：(1)白介素系統(tǒng)；

(2)TNF-α與IL-2的協(xié)同作用；(3)TIL與自身瘤細(xì)胞、自身淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)；(4)淋巴因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)TIL；(5)雙功能抗體導(dǎo)向TIL。

第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二TIL的臨床應(yīng)用及展望

TIL細(xì)胞的臨床應(yīng)用受到許多因素制約發(fā)展方向：①增強(qiáng)TIL細(xì)胞增殖力以及特異性殺傷腫瘤細(xì)胞活性；②與其它細(xì)胞因子聯(lián)合治療，提高療效；③改變TIL細(xì)胞的輸注途徑，縮短距離，使TIL細(xì)胞能更有效地達(dá)到并聚集瘤體處；④提高T細(xì)胞分泌Th1型細(xì)胞因子的能力，抑制分泌Th2型細(xì)胞因子。第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗CD3

McAb激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK)

CD3AK細(xì)胞是指用特定的抗CD3McAb激發(fā)免疫活性細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，從而產(chǎn)生的可有效攻擊腫瘤的殺傷細(xì)胞，故稱之為抗CD3McAb激活的殺傷細(xì)胞(anti-CD3McAbactivatedkillercells,CD3AK)。

第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二CD3AK細(xì)胞的免疫學(xué)特征

CD3AK細(xì)胞中含有高比例的CD3＋細(xì)胞和CD56＋或CD57＋細(xì)胞。通過自體輔佐細(xì)胞(單核或巨噬細(xì)胞)提呈處理過的抗原作用于TCR可激活T細(xì)胞。作用于TCR-CD3復(fù)合物的抗CD3McAb可模擬這種效應(yīng)。第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二CD3AK細(xì)胞制備人外周血單個(gè)核細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)

加入CD3McAb再加入低劑量的IL-2第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二CD3AK細(xì)胞治療腫瘤的優(yōu)點(diǎn)

CD3AK細(xì)胞選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞CD3AK細(xì)胞具有更為廣譜的殺傷腫瘤作用CD3AK細(xì)胞增殖能力大大優(yōu)于LAK細(xì)胞CD3AK細(xì)胞的增殖和維持可以不依賴或少依賴外源的IL-2第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokinesinducedkillers,CIK)

將人外周血或骨髓單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子與CD3McAb共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的殺傷細(xì)胞，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokines-inducedkillercells,CIK細(xì)胞)第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二CIK細(xì)胞的制備分離獲取外周血單個(gè)核細(xì)胞

誘導(dǎo)活化(IL-2,,Anti-CD3McAb,IFN-γ,PHA)高效擴(kuò)增（IL-2,Anti-CD3McAb,IFN-γ,PHA）外周血收集CIK/TIL，全身/局部回輸?shù)?5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyteCTL)

T淋巴細(xì)胞通過TCR-CD3復(fù)合物、MHC分子、抗原肽及協(xié)同刺激分子共同刺激，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞增殖及效應(yīng)。

第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二CTL細(xì)胞的制備①分離腫瘤細(xì)胞；②調(diào)變腫瘤細(xì)胞：用直接導(dǎo)入方法或逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移方法向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入B7基因，并檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)B7分子的情況；③誘導(dǎo)CTL：用調(diào)變修飾后的腫瘤細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞共同培養(yǎng)，誘導(dǎo)高活性的CTL；④分離CTL用于臨床治療。第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二過繼性免疫療法存在的問題

由于腫瘤細(xì)胞的不均一性及效應(yīng)細(xì)胞的異質(zhì)性造成療效的不確定性;體外大量擴(kuò)增過繼免疫細(xì)胞技術(shù)有待開發(fā)；輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱;體內(nèi)過繼免疫機(jī)制的進(jìn)一步明確；與其它腫瘤治療方法的有機(jī)整合需要進(jìn)一步完善；缺乏統(tǒng)一的能指示臨床轉(zhuǎn)歸的的免疫檢測(cè)指標(biāo)；第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二單克隆抗體與腫瘤分子靶向治療第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二概述腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊淮箢愔委煼椒ā?/p>

第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二分子靶向治療的靶點(diǎn)細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二單克隆抗體在腫瘤分子靶向治療中的地位

腫瘤抗體靶向治療的發(fā)展歷史

腫瘤單克隆抗體靶向治療的作用機(jī)制第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤抗體靶向治療的發(fā)展歷史鼠源性多克隆抗血清是最早被用于治療腫瘤的抗體分子

1975年利用雜交瘤技術(shù)成功地制備McAb，大大推動(dòng)了腫瘤生物靶向治療的進(jìn)展

近十年來已研究制備出人鼠嵌合抗體、人源化抗體和完全人源抗體第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗體的結(jié)構(gòu)和功能第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗體作為腫瘤的靶向治療得益于抗體兩個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)的突破：人鼠嵌合抗體、人源化抗體和完全人源抗體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟，基本上可以克服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體的問題抗體庫的建立和篩選以及多價(jià)重組抗體制備技術(shù)的發(fā)展，使人們能夠直接獲得特異性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體。第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二1人一鼠嵌合抗體(ChimericAntibodies)

人一鼠嵌合抗體是將鼠源單抗的可變區(qū)與人抗體的恒定區(qū)融合而得到的抗體。第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二①嵌合抗體鼠源V區(qū)人源C區(qū)小鼠雜交瘤細(xì)胞人B細(xì)胞V區(qū)基因C區(qū)基因鼠源V區(qū)鼠源C區(qū)第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

構(gòu)建嵌合抗體的大致過程是，將鼠源單抗的可變區(qū)基因克隆出來，連到包含有人抗體恒定區(qū)基因及表達(dá)所需的其它元件(如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、選擇標(biāo)記等)的表達(dá)載體上，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞(如骨髓瘤細(xì)胞、CHO細(xì)胞)中表達(dá)。構(gòu)建重組表達(dá)載體第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二2鼠單抗可變區(qū)的人源化

盡管嵌合抗體的免疫原性已降低很多，但有時(shí)它仍可能引發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。為了進(jìn)一步降低抗體的鼠源成分，發(fā)展出CDR移植技術(shù)。

CDR移植即把鼠抗體的CDR序列移植到人抗體的可變區(qū)內(nèi)，所得到的抗體稱CDR移植抗體或改型抗體，也就是人源化抗體。

第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二②人源化抗體小鼠雜交瘤細(xì)胞人B細(xì)胞CDR區(qū)基因V支架區(qū)

C區(qū)基因第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二③完全人源化抗體小鼠B細(xì)胞敲除小鼠

Ig基因人Ig基因Ag骨髓瘤細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

由于抗體技術(shù)的發(fā)展，至今全球已報(bào)道的抗體有１０多萬種，其中基因工程抗體有１０００多種，人源化抗體２００多種。目前國(guó)際上已有５００多種抗體用于診斷和治療，ＦＤＡ至今已批準(zhǔn)１８種抗體上市，其中８種是用于治療腫瘤的靶向抗體。

單克隆抗體靶向治療第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二至2000年底，在美國(guó)藥品市場(chǎng)上生物技術(shù)藥物有76種，其中抗體藥物有15種2003年治療用單抗的銷售總額已超過52億美元;2006年預(yù)計(jì)50~60個(gè)治療性單抗上市;2010年預(yù)計(jì)單抗銷售額200億美元;美國(guó)已占全球單抗市場(chǎng)90%—一支獨(dú)秀;完全人源化單抗現(xiàn)有多個(gè)處于臨床前階段。第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤單克隆抗體靶向治療的作用機(jī)制直接作用ADCC作用：(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)CDC作用（complement-dependentcytoxicity,CDC）通過McAb的主動(dòng)免疫

第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二CDC作用：抗體的Fc段與補(bǔ)體成分C1q結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡。第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二間接作用：抗體結(jié)合同位素、化療藥物或細(xì)胞毒素，通過攜帶抗腫瘤制劑，直接抵達(dá)腫瘤局部，提高抗腫瘤制劑的療效。第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗人白細(xì)胞分化抗原的抗體治療白細(xì)胞分化抗原（CD分子）是白細(xì)胞在正常分化成熟不同譜系和不同階段以及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記。多種抗人白細(xì)胞分化抗原已用于腫瘤的治療靶點(diǎn)。第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗CD20抗體

85%-90%的淋巴瘤屬于B細(xì)胞來源。CD20存在于超過90%B淋巴細(xì)胞。造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴祖細(xì)胞以及其它組織均無表達(dá)，人體血清中亦無游離CD20的存在。CD20不會(huì)輕易從細(xì)胞膜上脫落。第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗CD20抗體（美羅華（Rituximab，Rituxan），第一個(gè)通過FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的人鼠嵌合型單抗。作用機(jī)制：激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二同位素結(jié)合性抗體同位素免疫結(jié)合可用于抗體攜帶同位素到達(dá)腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生殺腫瘤的局部治療效果；還可作為臨床檢測(cè)腫瘤的一種敏感的工具。Zevalin（澤娃靈）釔９０（90Y）同位素標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體與癌變的B—淋巴細(xì)胞表面的CD-20抗原結(jié)合，殺死癌細(xì)胞。第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗CD33結(jié)合性抗體

CD33可以在90%的AML原始細(xì)胞上被檢出。幾乎在所有的正常早期髓系、紅系前體細(xì)胞上均有表達(dá)，但在正常造血干細(xì)胞或非造血細(xì)胞上并不表達(dá)。沒有證據(jù)表明與CD33抗體結(jié)合可以引起凋亡。第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二單抗能特異性捕捉腫瘤抗原，用抗體攜帶化療藥物，可提高化療藥物在腫瘤的局部劑量，減少化療藥物的全身毒性反應(yīng)。2000年FDA批準(zhǔn)用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病的Mylotarg（麥羅塔）是由抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素calicheamicin（卡奇霉素）構(gòu)成的偶聯(lián)物，也是第一個(gè)獲批準(zhǔn)用于臨床治療的以化療藥物為“彈頭”的抗體藥物。

第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤放射免疫靶向治療利用特異性抗體作載體，與能釋放β或α射線的放射性核素耦合，注入體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)瘤體的內(nèi)照射治療。一般用于治療白血病及淋巴瘤。鼠源性抗體作載體。第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶向治療許多腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。

第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤細(xì)胞特別是EGFR+的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯依賴于EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，其EGFR表達(dá)水平可比正常細(xì)胞高幾千倍。第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗EGFR的單抗

（Erbitux）作用機(jī)制：特異性與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1）結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子與該受體的結(jié)合，阻止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號(hào)傳導(dǎo)過程，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二HER2具有以下重要特點(diǎn)：①體外試驗(yàn)中HER2+細(xì)胞表現(xiàn)致瘤特性；②HER2擴(kuò)增／過度表達(dá)是腫瘤發(fā)生過程中的早期事件；③在各期乳腺癌中，HER2狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定；④HER2定位于細(xì)胞膜，成為易于攻擊的潛在治療靶點(diǎn)第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二抗HER-2的單抗

（Herceptin）作用機(jī)制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)。對(duì)腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長(zhǎng)。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二酪氨酸激酶抑制劑Glivec(STI571，Gleevec，格列衛(wèi)）是瑞士諾華公司上市的一種抗白血病藥物。通過抑制生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，已成功用于慢性髓細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)瘤(GIST)、的治療，顯示出良好前景。第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

ZD1839(Iressa，易瑞沙)

易瑞沙是一種低分子量的合成性苯胺喹唑啉，可逆轉(zhuǎn)的、選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，口服有效?？烧T導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)凋亡、抗血管生成。主要用于治療非小細(xì)胞性肺癌。采用單藥易瑞沙治療經(jīng)含鉑類化療失敗的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示：女性和未吸煙者有更好的療效。第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二

抑制腫瘤血管生成的靶向治療血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)張是至關(guān)重要的,一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要的靶向治療方法。抗血管生成藥物是由各種不同作用機(jī)制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移第65頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤血管生成理論1971年,Dr.Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長(zhǎng),防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生成機(jī)理,抑制腫瘤血管生成的策略包括:利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖!遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。第66頁，共73頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤生長(zhǎng)與血管生成機(jī)制(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)

第一步：直徑大于1～2mm3的腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子啟動(dòng)腫瘤血管生成步驟。

第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮