藥物治療學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物治療

藥物治療學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物治療第1頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二教師簡(jiǎn)介：張慶柱，男，59歲，山東大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。e-mail：zhangqzh@第2頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是一類(lèi)以特定腦區(qū)神經(jīng)元退化和不可逆性丟失為特征的病變，包括帕金森?。≒D）、阿爾茨海默病（AD）、亨廷頓?。℉D）和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）。盡管各自的臨床和神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)截然不同，但共同的基本特征是相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能上的神經(jīng)退行性變。第3頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二目前的藥物治療只是緩解癥狀，并不能從根本上改變病程。四種疾病中，對(duì)癥治療效果最好的是帕金森病，有多種藥物可供選用，能夠延長(zhǎng)病人的生命和改善功能；而其余三種疾病尚缺乏令人滿(mǎn)意的治療藥物。本章介紹帕金森病和阿爾茨默病的藥物治療。第4頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【帕金森病】

一、病因與發(fā)病機(jī)制多巴胺學(xué)說(shuō)認(rèn)為，帕金森病的發(fā)病機(jī)制與缺乏中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺有關(guān)。主要病變區(qū)在黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)通路。第5頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的纖維通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體束作用于紋狀體（殼核和尾狀核細(xì)胞），對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用，尾核中的膽堿能神經(jīng)元?jiǎng)t發(fā)揮興奮作用。帕金森病患者多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性（黑色素細(xì)胞缺失達(dá)70%~80%），而興奮性膽堿能神經(jīng)元功能相對(duì)亢進(jìn)，造成多巴胺能神經(jīng)功能和膽堿能神經(jīng)功能失衡，因而產(chǎn)生震顫麻痹的一系列癥狀。第6頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二新近提出氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)，認(rèn)為DA在代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成?O-2和?OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類(lèi)脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。第7頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、臨床表現(xiàn)又稱(chēng)震顫麻痹，是一種慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾患，絕大多數(shù)發(fā)生于老年人。主要癥狀為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重者伴記憶障礙和癡呆等癥狀，不及時(shí)治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重。老年性血管硬化、病毒性腦炎、一氧化碳中毒、腦外傷及抗精神病藥物等均可引起類(lèi)似帕金森病的癥狀，稱(chēng)為帕金森綜合征。第8頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、主要治療藥物治療藥物主要分兩個(gè)方面，一是用擬多巴胺類(lèi)藥物補(bǔ)充腦內(nèi)DA的不足，提高DA能神經(jīng)功能；二是用中樞性抗膽堿藥物對(duì)抗膽堿能神經(jīng)，降低膽堿能神經(jīng)興奮功能。因此常用藥物有擬多巴胺類(lèi)藥和中樞性抗膽堿藥兩大類(lèi)。第9頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）復(fù)方左旋多巴1.芐絲肼左旋多巴是將芐絲肼與左旋多巴按1:4劑量合用，組成的復(fù)方制劑稱(chēng)美多巴（madopar）片；2.卡比多巴左旋多巴是將卡比多巴與左旋多巴按1:10的劑量合用，組成的復(fù)方制劑稱(chēng)為信尼麥（sinemet）片。第10頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二多巴胺本身不能通過(guò)血腦屏障，左旋多巴是多巴胺生物合成的中間產(chǎn)物，可以通過(guò)血腦屏障，在腦內(nèi)芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下生成多巴胺，因此左旋多巴被用作前藥來(lái)增加多巴胺水平。給藥后，左旋多巴在腦外組織中發(fā)生快速脫羧反應(yīng)生成多巴胺，使得大多數(shù)左旋多巴不能到達(dá)基底神經(jīng)節(jié)，而外周產(chǎn)生的多巴胺常會(huì)引起諸多不良反應(yīng)。第11頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二外周脫羧酶抑制劑芐絲肼或卡比多巴不易通過(guò)血腦屏障，可以抑制左旋多巴在腦外組織中的脫羧反應(yīng)，使左旋多巴在外周生成多巴胺減少，而透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)生成多巴胺增多，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周不良反應(yīng)，是十分合理與必要的聯(lián)合用藥。第12頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二大約75%的病人對(duì)該類(lèi)藥物有效，作用特點(diǎn)為：①療效與黑質(zhì)紋狀體病損程度相關(guān)，輕癥病人和較年輕患者療效好，重癥和年老體弱者療效較差。這是因后者病變嚴(yán)重，殘存DA能神經(jīng)元較少，攝取和儲(chǔ)存DA能力差，故療效較差。第13頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二②對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好，改善肌肉震顫癥狀療效差。③起效慢，一般在用藥2~3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1～6個(gè)月以上才獲得最大療效，但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增。第14頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二該類(lèi)制劑的不良反應(yīng)都是由于左旋多巴在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA所致。①胃腸道反應(yīng)：治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和食欲不振等，與DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體有關(guān)，繼續(xù)用藥，該反應(yīng)可消失。還可引起腹氣脹、腹痛、腹瀉等，飯后服藥或放慢劑量遞增速度癥狀可減輕。偶見(jiàn)消化道潰瘍出血或穿孔。第15頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二②心血管反應(yīng)：治療初期約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)患者有頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。由于多巴胺對(duì)受體有激動(dòng)作用，因此，一些病人可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心絞痛和心律失常等。③精神癥狀：出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢(mèng)、幻覺(jué)、夜間譫妄和精神錯(cuò)亂等，需減量或更用其它抗震顫麻痹藥。第16頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二④不自主的異常運(yùn)動(dòng)：長(zhǎng)期用藥高齡患者出現(xiàn)頭頸前后、左右不規(guī)則扭動(dòng)、皺眉、張口、咬牙、伸舌等多種頭面部不自主運(yùn)動(dòng)，年輕患者出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動(dòng)，與黑質(zhì)紋狀體變性引起脫神經(jīng)過(guò)敏及服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過(guò)高有關(guān)。第17頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二另外，表現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”，大多數(shù)發(fā)生于持續(xù)服藥1年以上，突然發(fā)生短暫少動(dòng)（關(guān)狀態(tài)），持續(xù)10min至數(shù)小時(shí)后又突然自然恢復(fù)（開(kāi)狀態(tài)），可數(shù)天發(fā)作1次，也可一日發(fā)作數(shù)次。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。第18頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物相互作用包括：①維生素B6是多巴脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成多巴胺，使DA療效降低，外周不良反應(yīng)增強(qiáng)。禁與維生素B6合用。②利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中多巴胺，故降低左旋多巴療效，兩者也不宜合用。③抗精神病藥阻斷中樞多巴胺受體，除降低左旋多巴療效外，還可引起帕金森綜合征。第19頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）多巴胺受體激動(dòng)劑該類(lèi)藥物通過(guò)興奮紋狀體的多巴胺受體具有較好療效。目前大多推崇非麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型PD患者的病程初期。這類(lèi)長(zhǎng)半衰期制劑包括吡貝地爾緩釋劑和普拉克索，能避免對(duì)紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。其中普拉克索既可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)也可改善抑郁癥狀。第20頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DR激動(dòng)劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺(jué)、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。臨床用藥應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量至獲得滿(mǎn)意療效而較少出現(xiàn)副作用為止。第21頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑抑制多巴胺的重?cái)z取及突觸前受體，促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的功能。主要有司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。第22頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（四）兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑主要有恩他卡朋和托卡朋，是一類(lèi)可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多巴合用，可以減少左旋多巴代謝為3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴生物利用度以及腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量增加。第23頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二恩他卡朋雙多巴片為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑，按左旋多巴劑量不同可分成４種劑型。在PD早期首選左旋多巴＋COMT抑制劑，不僅可以改善癥狀，而且有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生；在疾病中晚期，如果應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時(shí)，可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的目的。第24頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（五）金剛烷胺該藥可促使紋狀體中殘存的DA能神經(jīng)元釋放DA，并抑制DA再攝取，且有直接激動(dòng)DA受體及較弱的抗膽堿作用，對(duì)PD患者的少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫及異動(dòng)癥均有改善作用。第25頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二金剛烷胺見(jiàn)效快，持續(xù)時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。長(zhǎng)期用藥后，常見(jiàn)下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，可能與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。另外，每日劑量超過(guò)300mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。偶致驚厥，故癲癇患者禁用。第26頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（六）中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如左旋多巴。主要適用于：①輕癥患者；②不能耐受或禁用左旋多巴的患者；③與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；④治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征。第27頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二代表藥物是苯海索（安坦），外周抗膽堿作用弱（僅為阿托品1/10～1/2），抗震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩較差。不良反應(yīng)與阿托品相似但較輕，有口干、散瞳、視力模糊、尿潴留、便秘等副作用。偶見(jiàn)精神紊亂、激動(dòng)、譫妄和幻覺(jué)等。青光眼和前列腺肥大者慎用或禁用。第28頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、選藥原則（一）早發(fā)型（＜65歲）不伴有智能減退的患者可有如下選擇：①非麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑普拉克索、吡貝地爾等；第29頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二②MAO-B抑制劑司來(lái)吉蘭；③金剛烷胺；④復(fù)方左旋多巴有芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴；⑤復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑恩他卡朋。第30頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二首選藥物需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。根據(jù)美國(guó)、歐洲治療指南：首選方案是①DR激動(dòng)劑，②MAO-B抑制劑，或⑤復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑；若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選方案③金剛烷胺；第31頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案④復(fù)方左旋多巴或⑤復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑；也可在小劑量應(yīng)用方案①DR激動(dòng)劑、②MAO-B抑制劑或③金剛烷胺時(shí)，同時(shí)小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案④復(fù)方左旋多巴。對(duì)于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用中樞抗膽堿藥苯海索。第32頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）晚發(fā)型（＞65歲）或伴智能減退的患者，一般為如下選擇：首選復(fù)方左旋多巴，如癥狀加重，療效減退可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。盡量不用抗膽堿藥物，尤其老年男性患者，因具有較多的副作用。癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥是晚期患者藥物治療中最棘手的副作用，處理措施包括調(diào)整藥物劑量、用法和手術(shù)治療（腦深部電刺激術(shù)）。第33頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二五、用藥注意事項(xiàng)1．左旋多巴應(yīng)從小量起始，逐步加量，維持量應(yīng)盡量小。含左旋多巴制劑需餐前1h或餐后1.5h服藥。復(fù)方左旋多巴常釋劑起效快，而控釋劑維持時(shí)間相對(duì)長(zhǎng)，但起效慢、生物利用度低，在使用時(shí)，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時(shí)需加以注意。第34頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二卡比多巴左旋多巴控釋片可以從刻痕處掰開(kāi)，但不能咀嚼或研碎服用。因飲食中的蛋白質(zhì)可減少左旋多巴吸收，降低療效，應(yīng)注意低蛋白飲食。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）不能與左旋多巴同時(shí)服用，在使用左旋多巴制劑前至少兩周，必須停止使用MAOI。

第35頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二司來(lái)吉蘭（常釋劑）的用法為每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠。由于氟西汀及其代謝產(chǎn)物的半衰期較長(zhǎng)，停藥最少五周后才可服用司來(lái)吉蘭；而司來(lái)吉蘭及其代謝產(chǎn)物半衰期短，停藥兩周后即可服用氟西汀。雷沙吉蘭每日1次，早晨服用。第36頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3．吡貝地爾緩釋片應(yīng)于進(jìn)餐結(jié)束時(shí)用半杯水吞服，不要咀嚼或研碎服用。普拉克索停止使用時(shí)，應(yīng)以每天減少0.75mg的速度逐漸停止應(yīng)用，直到日劑量降至0.75mg。此后，應(yīng)每天減少0.375mg。第37頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4.恩托卡朋服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與復(fù)方左旋多巴同服，單用無(wú)效。托卡朋每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h可以單用。5.金剛烷胺末次應(yīng)在下午４時(shí)前服用。第38頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二六、患者教育1．多食富含纖維素和易消化的食物，多吃新鮮蔬菜、水果，多飲水，多食含酪氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻等，可促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的合成。適當(dāng)控制脂肪攝入，蛋白質(zhì)飲食不可過(guò)量。高蛋白飲食可降低左旋多巴的療效。第39頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2．進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)或運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，如健身操、太極拳、慢跑等運(yùn)動(dòng)，進(jìn)行語(yǔ)言障礙訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、姿勢(shì)平衡訓(xùn)練等。若能每日?qǐng)?jiān)持，則有助于提高患者的生活自理能力，改善運(yùn)動(dòng)、平衡和協(xié)調(diào)功能，并能延長(zhǎng)藥物的有效期?？梢灾鲃?dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽(tīng)口令、聽(tīng)音樂(lè)或拍拍子行走或跨越物體等可能有益。此外，保持樂(lè)觀心情也是延緩帕金森病進(jìn)展的重要途徑，過(guò)分擔(dān)憂(yōu)不利于帕金森病治療。第40頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【老年癡呆癥】

老年性癡呆可分為阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆和二者并存的混合型癡呆。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前世界上老年性癡呆的發(fā)病率每年男性為30.5/1000，婦女為48.2/1000。老年性癡呆中大約有70%為阿爾茨默病。第41頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、病因與發(fā)病機(jī)制AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征為大腦萎縮、腦組織內(nèi)以β淀粉樣蛋白（βA）為核心成分的老年斑、微管相關(guān)蛋白（τ蛋白）過(guò)度磷酸化所致的神經(jīng)干纖維纏結(jié)、以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的基底前腦膽堿能神經(jīng)功能障礙。第42頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、臨床表現(xiàn)AD一般在老年前期和老年期起病，起病隱襲，早期不易被發(fā)現(xiàn)，病情逐漸進(jìn)展。主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能下降，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。第43頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、主要治療藥物（一）膽堿酯酶抑制劑中樞一些部位膽堿能功能不足在AD發(fā)病中占有一定地位，膽堿酯酶抑制劑通過(guò)增加突觸間隙乙酰膽堿含量，改善癡呆的認(rèn)知功能，是目前治療輕、中度AD的一線(xiàn)藥物。第44頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二此類(lèi)藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲。由于增強(qiáng)乙酰膽堿功能，對(duì)于心絞痛及心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重哮喘或肺功能障礙、重度肝腎損害、機(jī)械性腸梗阻、尿路阻塞或膀胱術(shù)后恢復(fù)期患者禁用。第45頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.多奈哌齊：為選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，無(wú)明顯肝臟毒性，半衰期長(zhǎng)，用于輕中度AD癥狀的治療，每日服用一次即可。起始劑量5mg，1次/d，服用4周后可增至l0mg，1次/d，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障礙，也可改為早餐前服用。第46頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二對(duì)于腎功能不全的患者，多奈哌齊的清除不受影響，故服用方法與正常人相似。對(duì)于輕至中度肝功能不全患者，由于其穩(wěn)態(tài)濃度有增高現(xiàn)象，建議根據(jù)個(gè)體耐受度適當(dāng)調(diào)整劑量。常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。第47頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.卡巴拉?。簽橐阴Ｄ憠A酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑，可以改善膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，并減慢β淀粉樣前體蛋白（APP）片段的形成，用于輕、中度AD患者的治療。需要與食物同服，吸收迅速而完全，約1小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率約40%，易于通過(guò)血腦屏障。藥動(dòng)學(xué)是非線(xiàn)性的，代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腎臟排泄。第48頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肝腎功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)變化對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無(wú)影響，故不需要調(diào)整劑量。起始劑量為1.5mg，2次/d；服用至少4周對(duì)此劑量耐受良好，可增至3mg，2次/d；最大推薦劑量為12mg/日。最常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心和嘔吐，特別是在加量期。女性患者更易于出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和體重下降。第49頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3.加蘭他敏：為一種選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性及可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于治療輕、中度AD?？诜湛?，1小時(shí)左右達(dá)峰濃度，終末半衰期大約為8.22±1.62小時(shí)，與食物同服，吸收速度減慢，但總吸收量不受影響。本品可透過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度為血漿濃度的3倍，主要由腎臟排出體外。第50頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二加蘭他敏的起始劑量為5mg，2次/d，1周后可改為一次10mg，2次/d，餐后服用。治療過(guò)程中保證足夠液體攝入。治療初期有惡心、嘔吐及腹瀉等不不良反應(yīng)，可逐漸消失。第51頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4.石杉?jí)A甲：是我國(guó)從石杉科植物千層塔中提取的生物堿，對(duì)乙酰膽堿酯酶具有選擇性抑制作用，可顯著改善記憶和認(rèn)知功能，用于各型AD治療?？诜笪昭杆伲锢枚葹?6.9%，易通過(guò)血腦屏障。第52頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一次0.1mg～0.2mg，一日2次，一日量最多不超過(guò)0.45mg，療程1～2月。一般無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者可有頭暈、惡心、嘔吐、出汗、便秘、失眠等，一般不需處理或減少用量即可消失。第53頁(yè)，共60頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）N-甲基天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑越來(lái)越多的證據(jù)顯示，谷氨酸能神經(jīng)功能障礙會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。美金剛是一種電壓依賴(lài)性、中等強(qiáng)度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。該藥可空腹服用，也可隨食物同服。為減少副作用發(fā)生，在治療前3周應(yīng)按每周遞增5mg的方法逐漸達(dá)到維持劑量。第54頁(yè)，共60頁(yè)，202