藥物性肝損傷現(xiàn)狀與對(duì)策

藥物性肝損傷現(xiàn)狀與對(duì)策1第1頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物性肝損傷藥物性肝損傷(drug－inducedliverinjury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補(bǔ)充劑(DS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。2第2頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病率和流行趨勢(shì)在發(fā)達(dá)國(guó)家，DILI發(fā)病率估計(jì)在1/100000～20/100000或更低。2002年法國(guó)報(bào)道DILI年發(fā)病率約為13.9/100000。2013年冰島報(bào)道DILI年發(fā)病率約為19.1/100000。3第3頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病率和流行趨勢(shì)我國(guó)目前缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。我國(guó)人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用TCM－NM－HP－DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問(wèn)題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)。4第4頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病率和流行趨勢(shì)已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、抗感染藥物(含抗結(jié)核藥物)、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TC－NM－HP－DS等。5第5頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病率和流行趨勢(shì)在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)是導(dǎo)致DILI的常見(jiàn)原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚(APAP)是引起ALF最主要的原因。TCM－NM－HP－DS或HDS（草藥和膳食補(bǔ)充劑）作為DILI的病因在全球越來(lái)越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國(guó)HDS占DILI病因的16%，美國(guó)DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。6第6頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二已被FDA撤回藥物溴芬(Duract)非甾體抗炎藥，1997年用作骨科短期止痛劑，因?qū)е?00多例嚴(yán)重肝損傷于1998年撤回。曲格列酮(Rezulin)1997年批準(zhǔn)治療2型糖尿病。上市后引起89例ALF、65例死亡而撤市。泰利霉素(Ketek)由FDA2004年4月批準(zhǔn)用于治療成人呼吸道感染，曾廣泛使用；2006年1月FDA發(fā)布嚴(yán)重肝毒性警告，2006年6月因該藥導(dǎo)致死亡4例、肝移植1例。因其肝毒性2007年2月，F(xiàn)DA進(jìn)一步刪除了急性細(xì)菌性鼻竇炎和慢性支氣管炎急性細(xì)菌性發(fā)作等適應(yīng)證，目前適應(yīng)證僅為輕度至中度社區(qū)獲得性肺炎。治療注意力缺失和嗜睡的Pemoline(Cylert)因具有肝毒性，F(xiàn)DA認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)大于益處，2005年5月停止在美國(guó)銷售。ChinJHepatol，March2012，V01．20，No．37第7頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病率和流行趨勢(shì)國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM－NM－HP－DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷。8第8頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病率和流行趨勢(shì)導(dǎo)致藥物性肝損傷的前三類藥物為中草藥、抗結(jié)核藥及抗腫瘤藥構(gòu)成比(%)回顧性調(diào)查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民醫(yī)院梅西分院和浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療藥物性肝炎124例患者的臨床資料，探討藥物性肝損害的病因與臨床表現(xiàn)江文華等.中國(guó)醫(yī)刊.2012;47(6):58-59中草藥抗結(jié)核藥抗腫瘤藥解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜及抗精神病藥抗真菌藥心血管藥抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥降糖藥降脂藥其他9第9頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病原因——宿主因素宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。遺傳學(xué)因素主要是指與DILI相關(guān)藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)(HLA)等的基因多態(tài)性。不同種族的患者對(duì)DILI的易感性可能存在差異。非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。10第10頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素：（1）年齡:高齡可能是DILI的重要易感因素。（2）性別:女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性。TCM－NM－HP－DS引起的肝損傷在女性中更多見(jiàn)。（3）妊娠:妊娠期DILI常見(jiàn)可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA已給予黑框警示。（4）基礎(chǔ)疾病:有慢性肝病基礎(chǔ)的患者一旦發(fā)生DILI，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。發(fā)病原因——宿主因素11第11頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加。中藥材種植和炮制等過(guò)程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。發(fā)病原因——藥物因素12第12頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和(或)其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測(cè)，也稱固有型DILI（InDILI）。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。13第13頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制：藥物代謝酶系(細(xì)胞色素P450等)、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP結(jié)合盒B11等)及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1等)的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常，HLA的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì)DILI的易感性。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生。14第14頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肝外系統(tǒng)表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛/淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷血象：嗜酸性粒細(xì)胞增多(大于6%)免疫學(xué)：應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)及/淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性組織學(xué)改變：肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥：迅速激發(fā)，病變復(fù)發(fā)DILI的臨床表現(xiàn)15第15頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI的臨床分型按發(fā)病機(jī)制的分型：固有型和特異質(zhì)型。按病程的分型：急性DILI和慢性DILI。慢性DILI定義為:DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個(gè)月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常。按受損靶細(xì)胞類型的分類：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。16第16頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI的臨床分型(1)肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3×ULN，且Ｒ≥5;(2)膽汁淤積型:ALP≥2×ULN，且Ｒ≤2;(3)混合型:ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜Ｒ＜5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?。Ｒ=(ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN)。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算Ｒ值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。17第17頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI的臨床分型肝血管損傷型DILI相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)、紫癜性肝病(PH)、布加綜合征(BCS)、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥(IPH)的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生(NＲH)等。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等。SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起。18第18頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二診斷和鑒別診斷當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估來(lái)確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。DILI發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。下列情況應(yīng)考慮肝活組織檢查:(1)經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí);(2)停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象;(3)停用可疑藥物1～3個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低;(4)懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時(shí);(5)長(zhǎng)期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。19第19頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物性肝損傷病理表現(xiàn)第20頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胡錫琪.藥物性肝損傷組織病理學(xué)評(píng)分探討.中華肝臟病雜志2012:20(3)圖1大泡性脂肪變；圖2小泡性脂肪變；圖3肝細(xì)胞性膽汁淤積；圖4、5肝細(xì)胞凋亡（見(jiàn)嗜伊紅小體，除外寄生蟲和嗜酸性肉芽腫，對(duì)DILI診斷相對(duì)特異）；圖6上皮內(nèi)肉芽腫；圖7橋樣壞死區(qū)網(wǎng)狀塌陷伴鐵沉著；圖8小泡性脂肪變、凋亡小體、橋樣壞死、網(wǎng)裝支架塌陷、鐵沉著。圖9凋亡小體、匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)21第21頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI嚴(yán)重程度分級(jí)目前國(guó)際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí).0級(jí)(無(wú)肝損傷):患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。1級(jí)(輕度肝損傷):血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5×ULN(2.5mg/dl或42.75μmol/L)，且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)。可有或無(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2級(jí)(中度肝損傷):血清ALT和(或)ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NＲ≥1.5。上述癥狀可有加重。22第22頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3級(jí)(重度肝損傷):血清ALT和(或)ALP升高，TBil≥5×ULN(5mg/dl或85.5μmol/L)，伴或不伴INＲ≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。4級(jí)(ALF):血清ALT和(或)ALP水平升高，TBil≥10×ULN(10mg/dl或171μmol/L)或每天上升≥1.0mg/dl(17.1μmol/L)，INＲ≥2.0或PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)(1)腹水或肝性腦病;或(2)與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(jí)(致命):因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。DILI嚴(yán)重程度分級(jí)23第23頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二診斷流程ＲousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法ＲUCAM量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)：極可能:＞8分;很可能:6～8分;可能:3～5分;不太可能:1～2分;可排除:≤0分24第24頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI的治療DILI的基本治療原則:(1)及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物;(2)應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn);(3)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?(4)ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。25第25頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI的治療

藥物治療重型患者可選用N－乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法:50～150mg/kg/d，總療程不低于3d。NAC是2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療對(duì)乙酰氨基酚（APAP）引起的InDILI的唯一解毒藥物。2011年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療。2014年美國(guó)胃腸病學(xué)院（ACG）

的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者。因在兒童非APAP引起的ALF隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0～2歲的患兒。26第26頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI的治療我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。有經(jīng)驗(yàn)表明，輕－中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑;炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸(UDCA)。有報(bào)道腺苷蛋氨酸(SAMe)治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。27第27頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1948日本1979日本1988中國(guó)1994中國(guó)2005中國(guó)強(qiáng)力新強(qiáng)力寧甘利欣天晴甘美第一代第四代第三代第二代甘草酸發(fā)展簡(jiǎn)史28第28頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI的治療糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。對(duì)SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。29第29頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二美國(guó)2012年發(fā)布了Liver-Tox網(wǎng)站(http://www.Livertox.N)我國(guó)于2014年發(fā)布了HepaTox網(wǎng)站(http://www.H)LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見(jiàn)藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。DILI的治療30第30頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗結(jié)核藥物所致肝損傷賴榮陶陳成偉31第31頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DILI是抗結(jié)核藥物的第一位不良反應(yīng)夏愔愔,詹思延：.中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,3(6):419第32頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二用藥兩個(gè)月內(nèi)最易出現(xiàn)DILI發(fā)生肝損的時(shí)間多在1周至3個(gè)月內(nèi)抗結(jié)核藥物引起的副作用大部分出現(xiàn)在用藥2個(gè)月之內(nèi)！[1]夏愔愔,詹思延.中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,3(6):419[2]袁虹，鐘菊珍.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2003,13(6)：367.[3]張雷.臨床肺科雜志,2007,12(9):942-943.出現(xiàn)肝功異常時(shí)間例數(shù)<10d45例（43.69%）10-30d52例（50.49%）>30天4例（5.82%）第33頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二機(jī)制與轉(zhuǎn)歸包括抗結(jié)核治療（ATT）在內(nèi)的特異性藥物反應(yīng)導(dǎo)致ALF的患者自發(fā)好轉(zhuǎn)的生存率為20％～30％；ATT-ALF相關(guān)的病死率高達(dá)67.1％；導(dǎo)致ATT-ALF患者高病死率的病因不清，可能與脂肪浸潤(rùn)及ATT損害特異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)；ATT-ALF的潛在發(fā)病機(jī)制可能是特異質(zhì)性