腫瘤標(biāo)志物及臨床應(yīng)用

腫瘤標(biāo)志物及臨床應(yīng)用第1頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二定義：是指在腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生的或者是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的，反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。1978年Herberman在美國國立癌癥研究所召開的人類腫瘤免疫診斷會(huì)上提出的。1979年確認(rèn)并開始使用

腫瘤標(biāo)記物(TumorMarker，TM)概念第2頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤標(biāo)記物發(fā)展的歷史第一階段，1846年～1928年，發(fā)現(xiàn)本周蛋白第二階段，1929年～1962年，發(fā)現(xiàn)一些激素、酶、同工酶和蛋白在腫瘤發(fā)生時(shí)異常，如：異位激素、促性腺激素、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶第三階段，1963年～1975年，發(fā)現(xiàn)了一些胚胎蛋白性標(biāo)記物，AFP、CEA第四階段，1976年至今，單克隆抗體技術(shù)的建立，大量的腫瘤標(biāo)記物涌現(xiàn)出來，如CA15-3、CA125、CA19-9等第3頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二TM的臨床用途腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)腫瘤篩查腫瘤的診斷、鑒別診斷與分期腫瘤療效的檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)腫瘤的預(yù)后判斷第4頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二"理想"的腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)

靈敏度高，能早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷腫瘤；特異性好，鑒別良惡腫瘤達(dá)到100％準(zhǔn)確；能對(duì)腫瘤進(jìn)行定位，即具有器官特異性；血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預(yù)后；半衰期短，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測(cè)治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；測(cè)定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作簡便，試劑盒價(jià)廉。第5頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二一些評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)記物的指標(biāo)

第6頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)記物的指標(biāo)第7頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二這些指標(biāo)的概念及含義敏感性(sensitivity)

即某種TM檢測(cè)腫瘤患者時(shí)的陽性率特異性(specificity)

某種TM在檢測(cè)非腫瘤患者(包括正常人)時(shí)陰性率陽性預(yù)測(cè)價(jià)值(positivepredictivevalue）指TM陽性者中腫瘤患者的百分比陰性預(yù)測(cè)價(jià)值(negativepredictivevalue)指TM陰性的人中非腫瘤患者的百分比第8頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

有效性(efficiency)指該TM能準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤與非腫瘤患者的能力。陽性似然比(positivelikelihoodratio)指該TM真陽性率與假陽性率之比,反映其正確判斷陽性的可能性是錯(cuò)判陽性可能性的倍數(shù),越大越好。

陰性似然比(negativelikelihoodratio)指該TM假陰性率與真陰性率之比,反映其錯(cuò)判陰性的可能性是正確判斷陰性可能性的倍數(shù),越小越好。第9頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤標(biāo)記物的來源腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如：糖酵解產(chǎn)物、組織多肽抗原、核酸分解產(chǎn)物。分化紊亂的細(xì)胞基因產(chǎn)物，如：異位的ACTH片斷，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎兒同工酶。腫瘤細(xì)胞壞死崩解釋放進(jìn)入血液循環(huán)的物質(zhì)，主要是某些細(xì)胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分Cyfra21-1，多胺類物質(zhì)。腫瘤宿主細(xì)胞的細(xì)胞反應(yīng)性產(chǎn)物，如：VCA-Ig-A、EA-Ig-A。

第10頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二胚胎抗原蛋白類標(biāo)記物糖類標(biāo)記物酶類標(biāo)記物激素類標(biāo)記物基因類標(biāo)記物其他腫瘤標(biāo)記物

腫瘤標(biāo)志物的性質(zhì)分類第11頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

許多只應(yīng)在胚胎期才具有的蛋白質(zhì)隨胎兒出生而逐漸停止合成和分泌，但在腫瘤狀態(tài)時(shí)，機(jī)體中一些基因被激活，使機(jī)體重新生成和分泌這些胚胎期和胎兒期的蛋白。這些蛋白盡管與腫瘤組織不一定具相關(guān)性，但與腫瘤的發(fā)生有著內(nèi)在聯(lián)系，是一類較常見的腫瘤標(biāo)志物。甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）癌胚鐵蛋白胰癌胚抗原β-癌胚抗原

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物

第12頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二甲胎蛋白（AFP）：一種肝細(xì)胞和生殖細(xì)胞（非精原細(xì)胞）惡性腫瘤的標(biāo)志物，在胚胎發(fā)育期由卵黃囊和肝臟大量合成，是胎兒循環(huán)中的主要蛋白之一。嬰兒出生后水平下降，至18月降至正常人水平。

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--AFP

第13頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

正常成人：血清<10μg/L；母體妊娠：14周起上升至2~3g/L，逐漸下降，足孕時(shí)達(dá)高峰。嬰兒出生后AFP迅速下降。良性肝?。嚎梢夾FP升高，但多<200μg/L

AFP>500μg/L：多見于原發(fā)性肝癌，與腫瘤組織大小相關(guān)。

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--AFP

第14頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

診斷肝癌在我國60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。正常人血清AFP值為10～30μg/L，凡AFP>500μg/L持續(xù)1個(gè)月或AFP>200μg/L持續(xù)2個(gè)月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時(shí)應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)的證據(jù)參與診斷；低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時(shí)間超過2個(gè)月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群。當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可取性可達(dá)100％。

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--AFP

第15頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

在進(jìn)行肝癌診斷時(shí)，應(yīng)排除由妊娠、活動(dòng)性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會(huì)高于400μg/L。3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細(xì)胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--AFP

第16頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

良性病變中的AFP升高一般是散在的和暫時(shí)的肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L。

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--AFP

第17頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

缺點(diǎn)對(duì)原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果就更差對(duì)AFP指標(biāo)陰性，臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，如同時(shí)檢測(cè)γ-GT、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減少漏診

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--AFP

第18頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

癌胚抗原（CEA）:

一種酸性蛋白，胚胎期在小腸、肝臟、胰腺合成，成人血清含量極低。腫瘤狀態(tài)CEA進(jìn)入血和淋巴循環(huán)，使血清CEA上升。最早用于直腸癌檢查,其后發(fā)現(xiàn)是廣譜腫瘤標(biāo)志物.

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--CEA

第19頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--CEA

正常群體CEA值：<3μg/L；吸煙者<5μg/LCEA在妊娠前6月內(nèi)含量升高，出生后血清含量很低。

CEA>20μg/L：結(jié)腸癌、直腸癌、胃、肺癌、乳腺癌癌腫浸潤、轉(zhuǎn)移時(shí)CEA明顯升高，手術(shù)后6周CEA水平可恢復(fù)正常。持續(xù)升高：預(yù)后不良不同來源的體液中檢測(cè)CEA，可判斷不同組織的癌腫。如：胰液、膽汁：胰腺或膽道癌；尿液：膀胱癌第20頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

良性腫瘤升高：肝硬化（45%）肺氣腫（30%）直腸腺癌（5%）良性乳房疾患（15%）潰瘍性結(jié)腸炎（15%）

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--CEA

惡性癌腫升高：直腸癌70%胰腺癌55%

肺癌45%卵巢癌25%

胃腸癌50%膀胱癌40%

乳腺癌40%第21頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二CEA的優(yōu)勢(shì)

CEA是一個(gè)結(jié)腸癌標(biāo)記物，CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用目前被認(rèn)為是對(duì)結(jié)腸癌的最佳標(biāo)記物的搭配。在整個(gè)直腸癌治療其間，CEA是一個(gè)有效的監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)，其敏感性高于X線和直腸鏡。第22頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二CEA的局限性只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對(duì)多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助。CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查。第23頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二1、不宜作篩查：假陽性和假陰性2、臨床分期：與發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)3、治療評(píng)估：監(jiān)測(cè)作用，是否復(fù)發(fā)4、乳癌：判斷是否肺部或骨轉(zhuǎn)移5、肺癌：輔助區(qū)分小細(xì)胞肺癌

腫瘤胚胎抗原類標(biāo)記物--CEA

臨床應(yīng)用

1、<5,術(shù)后至復(fù)發(fā)約30個(gè)月,>10者平均間隔10個(gè)月；

2、術(shù)后3-4周測(cè)定,判定預(yù)后，治療計(jì)劃的參考；

3、后每2-3月測(cè)1次。術(shù)后隨訪第24頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

正常細(xì)胞在惡變過程中必將伴隨著細(xì)胞表型及基因型的改變，導(dǎo)致某些與腫瘤相關(guān)的基因出現(xiàn)異常的高表達(dá)，有些表達(dá)的蛋白還可分泌進(jìn)入宿主體液中。當(dāng)腫瘤快速分化、增值時(shí)，一些在正常組織中不表達(dá)的蛋白類型或組分可大量出現(xiàn)，如作為細(xì)胞支架的角蛋白，可作為腫瘤標(biāo)記物。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物第25頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二組織多肽抗原（tissuepolypeptideantigen，TPA）分子量在17000～45000之間分子結(jié)構(gòu)和細(xì)胞骨架蛋白相類似增值活躍的細(xì)胞，包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，均能分泌這種蛋白，因此TPA不僅可作為一種細(xì)胞增值的指標(biāo)，也可視為一種腫瘤標(biāo)記物

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---TPA第26頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

TPA是鱗狀上皮細(xì)胞的標(biāo)記物，在基底細(xì)胞中無表達(dá)可反映腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增值及凋亡狀況在消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出現(xiàn)異常升高，其中肺癌的陽性率可達(dá)60％，胃腸道腫瘤的陽性率為54％。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---TPA第27頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二不含糖或脂的多肽體現(xiàn)了腫瘤共有的增值特性

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---TPA鑒別診斷膽管癌（TPA升高）和肝細(xì)胞癌（TPA不升高）和CEA以及糖蛋白類抗原結(jié)合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無轉(zhuǎn)移特點(diǎn)臨床應(yīng)用器官特異性較差屬廣譜腫瘤標(biāo)記物第28頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）是細(xì)胞體間的中間絲，存在于所有的正常上皮細(xì)胞及上皮性癌細(xì)胞中，在細(xì)胞中起支架作用，支撐細(xì)胞及細(xì)胞核，根據(jù)其生化特性，可分為20多種不同的類型。作為標(biāo)記物的細(xì)胞角蛋白主要是CK19

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---CK第29頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二主要存在于單層上皮中，如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜和肺泡上皮，這些細(xì)胞癌變時(shí)，CK19含量可增加。CK19是分子量為40000的酸性蛋白Cyfra21-1是角蛋白CK19的一種可溶性片段

，根據(jù)該蛋白的抗原性，現(xiàn)已制備成2種抗CK19的特異性單克隆抗體（Ks19-1，BM19-21）

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---CK19第30頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二敏感性與腫瘤組織學(xué)類型存在一定相關(guān)性，如肺鱗癌敏感性為最高達(dá)76.5％、腺癌為47.8％、小細(xì)胞肺癌僅42.1％血清中Cyfra21-1含量與肺鱗癌患者病程呈正相關(guān)，根據(jù)肺癌的TNM分期，Ⅰ～Ⅳ期患者的敏感性分別為60.0％、88.8％、80％和100％Cyfra21-1與CA19-9聯(lián)合對(duì)肺癌診斷的敏感性為76％、特異性為96％。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---CK19第31頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

鱗癌相關(guān)抗原（squamouscellcarcinomassociatedantigen，SCCAg）由14種蛋白片斷組成，每一片斷的相對(duì)分子量在42000～48000之間通過等電聚焦電泳法可把SCCAg分為中性和酸性兩個(gè)亞組分惡性和正常鱗狀上皮細(xì)胞中均含中性組分，而酸性組分僅見于惡性細(xì)胞

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---SCCAg第32頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

在子宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚癌、頭頸部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道腫瘤中都可見SCCAg升高。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高此外汗液的污染也可引起假陽性結(jié)果。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---SCCAg第33頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

臨床應(yīng)用早期腫瘤SCCAg很少升高，不適用于腫瘤的普查SCCAg在小細(xì)胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高，SCCAg的檢測(cè)有助于鑒別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)SCCAg水平可以作為一項(xiàng)監(jiān)測(cè)肺及食管鱗癌療效，尤其是檢測(cè)手術(shù)療效的敏感指標(biāo)。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---SCCAg第34頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2M）從腎病患者尿中分離出的一種蛋白質(zhì)分子量僅為1.2kD，電泳時(shí)顯于β2M區(qū)帶，故被命名為β2微球蛋白β2M是人類白細(xì)胞抗原（HLA）的輕鏈部分，鏈內(nèi)含有一對(duì)二硫鍵，β2M可與HLAⅠ類分子的重鏈非共價(jià)的結(jié)合，而存在于細(xì)胞膜上。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---β2M第35頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

來源β2M是人體有核細(xì)胞，主要是漿細(xì)胞，產(chǎn)生的一種由100個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽低分子蛋白。體內(nèi)來源于人體間質(zhì)上皮和造血系統(tǒng)的正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均能合成β2M。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---β2M第36頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

臨床應(yīng)用淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中升高尤為明顯檢測(cè)腦脊液中的β2M的水平有助于對(duì)腦膜白血病的診斷在78％的膽管癌、53％的原發(fā)性肝癌、48％的胃癌、45％的大腸癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可見有升高在一些非腫瘤性疾患如腎臟疾病、肝炎、肝硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一些傳染病中也可見有β2M的升高。

腫瘤蛋白類標(biāo)記物---β2M第37頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

糖類抗原（carbbohydrateantigen,CA)

腫瘤細(xì)胞表面的抗原為糖蛋白或糖酯者，一般稱為糖類抗原，即腫瘤標(biāo)志物的CA系列。這類抗原是應(yīng)用單克隆抗體技術(shù)從腫瘤細(xì)胞系（株）的腫瘤細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)成分中鑒定出來的，故在腫瘤輔助診斷方面有較高的價(jià)值，比天然分泌的標(biāo)志物（如酶和激素）更敏感。

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA第38頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

糖類抗原12-5（CA125）

是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物正常人血清中CA125的臨界值為35U/ml

半衰期僅4.8天，在血中很快代謝，所測(cè)結(jié)果能反映腫瘤近期的變化狀態(tài)

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA125第39頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)升高，還可在肺癌、宮頸癌等腫瘤狀態(tài)時(shí)升高。CA125在子宮內(nèi)膜異位癥、1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾病婦女及其他非腫瘤患者也可見到升高。

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA125第40頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

臨床應(yīng)用卵巢癌的輔助診斷觀察病情及判斷預(yù)后血清CA125升高（或降低）2倍的患者中80%以上的病例為病情進(jìn)展（或消退）CA125>35U/ml的病人中有95%在第二次手術(shù)時(shí)仍有腫瘤存在早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)

75%的患者在腫瘤復(fù)發(fā)前一年左右時(shí)CA125的水平就已升高

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA125第41頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

糖類抗原19-9（CA199）

CA19-9是胰腺、胃和腸癌的標(biāo)記物。癌組織中的濃度要高于正常組織或炎性組織；是胰腺癌診斷較好的指標(biāo)。伴有黃疸的良性疾病患者也可出現(xiàn)CA199升高。

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA199第42頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

胰腺癌中的應(yīng)用CA199在胰腺癌中的陽性率最高，常被認(rèn)為是針對(duì)胰腺癌的一種腫瘤標(biāo)記物。早期胰腺癌CA19-9敏感性較低，T1期為60.7％、T2期為78.4％檢測(cè)胰腺癌的治療效果及術(shù)后復(fù)發(fā)情況

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA199第43頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二CA50來自抗直腸腺癌細(xì)胞系（COLO205）抗體，可識(shí)別含兩個(gè)碳水化合物的抗原決定簇，這一抗原在血清中存在形式是糖蛋白。CA50升高最多見于消化道癌癥，CA19-9和CA50有互補(bǔ)作用，同時(shí)測(cè)定，可以提高檢測(cè)的特異性和敏感性。CA50在消化系統(tǒng)的良性病變?nèi)缫认傺住⒛懝懿?、肝病中也有一定的陽性率?/p>

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA50第44頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二CA242是胰腺和直腸癌的標(biāo)志，CA242的決定水平為20kU／L。良性疾病如直腸、胃、肝、胰和膽道病CA242可升高

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---ＣＡ242第45頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二CA72-4是胃癌和卵巢黏液性囊腺癌首選在胃癌的應(yīng)用價(jià)值與CA199和CEA近似，早期患者陽性率不如CA199高，但晚期陽性率高于CA199和CEA

腫瘤糖類抗原標(biāo)記物---CA72-4第46頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體酶的活性常會(huì)發(fā)生較大的變化，這是因?yàn)椋耗[瘤細(xì)胞或組織本身誘導(dǎo)其它細(xì)胞或組織產(chǎn)生異常含量的酶。腫瘤細(xì)胞代謝旺盛，細(xì)胞通透性增加，使得腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶進(jìn)入血液。腫瘤使得某些器官功能出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致各種酶的滅活及排泄障礙。腫瘤組織壓迫某些空腔而使得某些通過這些空腔排出的酶返流而進(jìn)入血液。

腫瘤酶類標(biāo)記物第47頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

酶類標(biāo)志物有如下特點(diǎn)：存在廣泛，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及全身多種酶類；許多臟器在其損傷、炎癥和功能改變時(shí)都能引起酶的異常，因而總體來說酶類標(biāo)志物特異性不高；正常時(shí)，組織中酶的濃度是血清中的許多倍，酶類標(biāo)志物的敏感性較高，但其低特異性限制了酶類標(biāo)志物的應(yīng)用，目前主要用于腫瘤治療和預(yù)后監(jiān)測(cè)；同工酶分析的應(yīng)用提高了酶標(biāo)志的敏感性和臟器特異性；目前臨床上主要測(cè)定酶的活性，酶的活性受多種因素影響和干擾，穩(wěn)定性較差，不少學(xué)者建議測(cè)定酶質(zhì)量代替測(cè)定酶活性。

腫瘤酶類標(biāo)記物第48頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

根據(jù)來源可分為兩類：組織特異性酶：因組織損傷或變化使儲(chǔ)存在細(xì)胞中的酶釋放（如前列腺特異性抗原）非組織特異性酶：主要是腫瘤細(xì)胞代謝加強(qiáng)，特別是無氧酶酵解增強(qiáng)，大量釋放入血液中（如已糖激酶）

腫瘤酶類標(biāo)記物第49頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）正常存在于肝臟、胎盤和骨組織異常可見于原發(fā)及繼發(fā)性肝癌、膽管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盤型、小腸型和肝型3種同工酶ALP與其同工酶相結(jié)合，可提高診斷的敏感性和特異性

腫瘤酶類標(biāo)記物---ALP第50頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

胎盤型ALP正常胎盤大量表達(dá)，同時(shí)在宮頸、睪丸等組織也可出現(xiàn)不同程度的表達(dá)精原細(xì)胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可觀察到不同程度的異常升高。精原細(xì)胞瘤患者中，80％以上可見胎盤型ALP的升高，僅有20％存在HCG的升高吸煙者胎盤型ALP可比正常人高10倍以上

腫瘤酶類標(biāo)記物---ALP第51頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

肝型ALP肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中陽性率達(dá)14.3～24.0％肝型ALP協(xié)助判斷肝癌轉(zhuǎn)移較優(yōu)可以作為AFP陰性肝癌診斷的輔助指標(biāo)

腫瘤酶類標(biāo)記物---ALP第52頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

骨型ALP大多出現(xiàn)在有骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者中，尤其見于某些高鈣型的腫瘤患者單獨(dú)測(cè)定ALP在早期很難反映腫瘤的轉(zhuǎn)移。單獨(dú)測(cè)定骨型ALP無法區(qū)分正常人、前列腺肥大和前列腺癌對(duì)晚期骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌具有重要的診斷價(jià)值。ALP急劇升高常意味著成骨細(xì)胞的破壞；ALP緩慢升高意味著溶骨性損傷，常見于乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移

腫瘤酶類標(biāo)記物---ALP第53頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

前列腺特異性抗原（PSA）

PSA是前列腺的特異性標(biāo)記物屬于器官特異性抗原，不具備腫瘤特異性

PSA屬于酶類腫瘤標(biāo)記物，具有糜蛋白酶樣和胰蛋白酶的活性

PSA在正常男性含量小于4g/L

腫瘤酶類標(biāo)記物---PSA第54頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

腫瘤酶類標(biāo)記物---PSA游離PSA在正常男性含量小于1g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺損傷都會(huì)導(dǎo)致血清PSA升高血清PSA在男性其他正常組織中和患其他癌腫時(shí)都不會(huì)升高第55頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二PSA的臨床應(yīng)用50歲以上男性每年普查1次治療前治療中治療后

腫瘤酶類標(biāo)記物---PSA

第一年每年4次第二年每年2次第3~5年每年1次第56頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二PSA的兩種主要形式游離PSA結(jié)合PSA(PSA-ACT)-1-antichymotrypsin（抗胰凝乳蛋白酶）抗原結(jié)合部位PSAPSAACT

腫瘤酶類標(biāo)記物---PSA第57頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

F-PSA（游離）和T-PSA（總）比例具有重要診斷價(jià)值特別是當(dāng)T-PSA在4.0～10.0μg/L時(shí)，血清中F-PSA/T-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別臨界點(diǎn)，比值<0.15時(shí)前列腺癌的可能性較大。PSA濃度越高，F(xiàn)-PSA/T-PSA比值越小，前列腺癌的可能性就越大。臨床上常用血清中F-PSA/T-PSA的比值來鑒別良、惡性前列腺腫瘤。

腫瘤酶類標(biāo)記物---PSA第58頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二絕大多數(shù)的前列腺癌患者血中PSA上升PSA被廣泛用來診斷前列腺癌

F-PSA+PSA：提高特異性

F-PSA/PSA比值：鑒別診斷良惡性

腫瘤酶類標(biāo)記物---PSA第59頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是水解糖蛋白或糖脂中α-L-巖藻糖苷鍵的酶存在于多種細(xì)胞的溶酶體中，肝癌患者血清中AFU平均含量顯著高于正常

腫瘤酶類標(biāo)記物---AFU第60頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

AFU升高的原因腫瘤細(xì)胞合成AFU的功能亢進(jìn)。正常肝細(xì)胞變性和壞死可使肝攝取和清除AFU的能力下降。肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的壞死使溶酶體中的AFU大量釋放入血。腫瘤細(xì)胞可能分泌某種抑制因子，抑制肝細(xì)胞對(duì)AFU的清除或分泌某些刺激因子促進(jìn)肝細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成AFU。

腫瘤酶類標(biāo)記物---AFU第61頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

診斷肝癌的價(jià)值

AFU對(duì)肝癌診斷的靈敏度和特異度分別為75％和91％，且與AFP的濃度無明顯的相關(guān)性

AFP陰性肝癌和小肝癌患者血清中AFU陽性率分別為76.1

％和70.8％，在小肝癌中AFU陽性率高于AFP的陽性率轉(zhuǎn)移性肝癌和良性肝臟占位性病變AFU的假陽性率僅為

17.6％

腫瘤酶類標(biāo)記物---AFU第62頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NSE）同功酶類腫瘤標(biāo)志物，正常僅存于神經(jīng)組織和紅細(xì)胞中

小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及腦損傷時(shí)升高待測(cè)標(biāo)本絕對(duì)禁止溶血，溶血可出現(xiàn)NSE血清含量升高

腫瘤酶類標(biāo)記物---NSE第63頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二NSE的臨床意義NSE在小細(xì)胞肺癌中的陽性率明顯高于對(duì)照組，可作為小細(xì)胞肺癌的高特異、高靈敏的腫瘤標(biāo)志物。NSE重新升高是癌癥復(fù)發(fā)的早期標(biāo)志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、腦、脊髓轉(zhuǎn)移時(shí)。NSE升高的癌癥患者5年存活率僅為5%~12%。

腫瘤酶類標(biāo)記物---NSE第64頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二NSE的臨床應(yīng)用10093.7特異性(%)43.043.0敏感性(%)鑒別小細(xì)胞肺癌與良性腫物鑒別小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌NSE參數(shù)

腫瘤酶類標(biāo)記物---NSE第65頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

腫瘤激素類標(biāo)記物原位激素由內(nèi)分泌腺體的腫瘤導(dǎo)致相應(yīng)的激素的過量分泌，往往在未檢出腫瘤前，血清中相應(yīng)的激素水平即可升高，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)某些功能亢進(jìn)。異位激素是指在正常情況下不產(chǎn)生激素的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后形成的腫瘤細(xì)胞合成和分泌的激素或激素樣物質(zhì)。第66頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

判定異位激素的條件由非內(nèi)分泌腺體的細(xì)胞合成的激素某種內(nèi)分泌腺體的細(xì)胞分泌的是其它內(nèi)分泌腺體的激素腫瘤患者應(yīng)伴有相應(yīng)的內(nèi)分泌異常綜合征腫瘤細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)也能產(chǎn)生激素腫瘤切除或經(jīng)治療消退時(shí)，血清中激素水平下降，內(nèi)分泌綜合征癥狀改善

腫瘤激素類標(biāo)記物第67頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

激素類腫瘤標(biāo)記物的特點(diǎn)：除良性腫瘤外，惡性腫瘤異位激素分泌的量較少，且不恒定，臨床上應(yīng)用較多的是HCG。除少數(shù)腫瘤外，大部分腫瘤和激素的關(guān)系并不固定，有時(shí)同一種腫瘤可分泌多種激素，同一激素也可有多種腫瘤分泌。肺癌分泌激素的種類最多。腫瘤發(fā)生時(shí)，激素本身并不增加，只是相應(yīng)的激素受體增加。如乳腺癌病人雌激素和孕激素水平并不增加或增加很少，但其受體數(shù)量可明顯增加。

腫瘤激素類標(biāo)記物第68頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

人絨毛膜促性腺激素（HCG）在妊娠期由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白含145個(gè)氨基酸，分子量45kD，半衰期12～20小時(shí)HCG由α和β兩個(gè)亞基組成，α亞基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）的組成部分，β亞基僅存在于HCG中

腫瘤激素類標(biāo)記物---HCG第69頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

β-HCG的臨床應(yīng)用早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標(biāo)記物100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌β-HCG異常升高，可達(dá)100萬IU/L70％的非精原細(xì)胞性睪丸癌β-HCG低度升高（常和AFP同時(shí)升高）10％的精原細(xì)胞瘤β-HCG也有升高。

腫瘤激素類標(biāo)記物---HCG第70頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可見有HCG輕度升高肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見升高此外，由于β-HCG無法穿過血腦屏障，所以一旦腦脊液中出現(xiàn)β-HCG，并且和血清中β-HCG的比例超過1：60，常預(yù)示著出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移

腫瘤激素類標(biāo)記物---HCG第71頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

一批在成年期關(guān)閉的基因由于種種原因發(fā)生突變，成為有活性的癌基因，在一些癌基因（至少3種一４種）共同作用下，正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞，異常生長、分化，導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。目前，腫瘤癌基因的異常表達(dá)已公認(rèn)是腫瘤發(fā)生的起因。

腫瘤基因類標(biāo)記物第72頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

腫瘤基因類標(biāo)記物Ras基因蛋白

myC基因蛋白

erbB-2基因蛋白

p53抑癌基因蛋白

Bc1基因蛋白第73頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

多胺唾液酸抗EB病毒相關(guān)抗原的抗體

其他腫瘤標(biāo)記物第74頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二多胺（polyamines）腐胺（putrecine）精脒（spermidine）精胺（spermine）尸胺（cadaverine）多胺可與核酸結(jié)合，增強(qiáng)核酸和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)細(xì)胞增值。細(xì)胞快速生長促使多胺生成增加，而多胺的增加又為細(xì)胞快速生長提供了條件。

其他腫瘤標(biāo)記物---polyamines第75頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

非癌性患者如細(xì)菌感染、創(chuàng)傷或骨愈合以及失血或貧血恢復(fù)期也可見有尿中多胺的升高癌癥患者尿中多胺明顯高于正常人，其中尿中三類多胺（腐胺、精脒、精胺）全部升高是惡性腫瘤所獨(dú)有的，精脒和腐胺的陽性率分別為78％和52％只有用高效液相色譜（HPLC）熒光衍生法才能測(cè)定，難以推廣

其他腫瘤標(biāo)記物---polyamines第76頁，共84頁，2023年，2月20日，星期二

血清唾液酸和唾液酸?；D(zhuǎn)移酶唾液酸（sialicacid，SA）在生物組織和體液中大量分布，是細(xì)胞膜糖蛋白的重要組成部分，與生物體的許多生物學(xué)功能有關(guān)，且與細(xì)胞惡變、腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移、失去接觸