糖尿病的口服藥物高宏霞

糖尿病的口服藥物高宏霞第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉疾病進程第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病治療藥物學上的里程碑

第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二選用藥物原則

每種口服降糖藥物具有不同的特性和組織特異作用點選用藥物時，需注意患者的特點

、年齡及其他健康狀況如腎病和肝病，藥物是否在市場上供應、副作用、過敏反應單藥還是聯(lián)合多數(shù)2型糖尿病患者在采用1種口服降糖藥物治療一段時間后，都可出現(xiàn)療效下降，因此常采用2種不同作用機制的口服降糖藥物進行聯(lián)合治療?？诜堤撬幬锏穆?lián)合治療仍不能有效控制血糖，可采用胰島素與1種口服降糖藥物聯(lián)合治療。對于基礎血糖很高的患者，也可考慮一開始即選擇聯(lián)合藥物治療。ADA/EASD共識推薦：生活方式干預與二甲雙胍治療，血糖控制不佳時，聯(lián)合基礎胰島素或磺脲類藥物治療是經過充分驗證的核心治療方案。第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二口服降糖藥對糖尿病治療的意義2型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時單純飲食運動療法可達到滿意的血糖控制標準。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥。第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病口服藥物分類

第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二胰島素促泌劑的作用機理第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二胰島素促泌劑的使用特點

種類

磺脲類非磺脲類格列奈類區(qū)別

作用在胰島β細胞上的位點不同，胰島素分泌高峰和持續(xù)的時間不同聯(lián)合應用聯(lián)合用藥

2型糖尿病患者，仍有一定的胰島素分泌功能，在用非促胰島素分泌劑餐后血糖尚未控制的病人。用中、長效胰島素或超長效胰島素類似物基礎血糖基本達標后，餐后血糖尚未達標者

第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇

β細胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療不可或缺促泌劑強效的降糖能力是血糖達標的有力保證循證醫(yī)學證明：以促泌劑為基礎的長期強化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥

第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二

磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程

1942年Marcel

Janbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP有導致低血糖的作用1942年Loubatières發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺β細胞分泌起降糖作用1954年fanke和fuchs等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細菌感染時能導致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第一代磺脲的問世

1954年人工合成第一個磺脲類--甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……缺點：作用時間過長受體親和力小，通透性差服用劑量大（200-3000mg/d）嚴重持久低血糖反應多藥物相互作用多第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二第二代磺脲的改進

第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二磺脲的特點與缺陷

格列苯脲格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列美脲達峰時間(h)～41.5～4.5～51～32～3

半衰期(h)101-26-122-49

排泄途徑腎臟、膽道肝臟腎臟腎臟80%腎臟60%

各50%

療效(HbAlc)1.5-2%NA1.5-1.84%1.4%1.2-1.9%

不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加缺陷第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類藥物藥代動力學

第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類藥物的失效

原發(fā)性失效

指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個月內未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），這種情況往往在合并使用雙胍類降糖藥后有改善。繼發(fā)性失效

指糖尿病

患者接受磺脲類藥物治療后有明顯的降血糖效果，但經過1段時間（1個月以上，多數(shù)1年以上）后療效逐漸減弱，需要加大劑量。服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小時血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持續(xù)數(shù)月，應視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。

第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類的適應癥

第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類藥物使用原則治療應從小劑量開始

第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時服用藥頻率：第二代一般qd-tid格列美脲

qd最大量

第二代除達美康外均為

6片/日格列美脲不超過

8mg

/日

腎功能較差者使用格列喹酮較安全

對年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類藥物的不良反應磺脲類主要不良反應為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經損害。老年人慎用，個體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類禁忌癥

1型糖尿病

2型糖尿病合并嚴重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)2型糖尿病合并嚴重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全時哺乳期糖尿病患者

第19頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二格列奈類的作用機制和特點與SUR1的結合和解離速度更快、作用時間更短、親和力更強；與磺脲類藥物不同，該藥不進入細胞內，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減??；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達峰值，半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失。不影響心臟缺血預適應；對功能受損的胰島β細胞可能起到保護作用；第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二格列奈類的適應癥

第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二瑞格列奈藥代動力學

起效時間：<30分鐘

達峰時間：1小時

半衰期：1小時

4-6小時被清除

與人血漿蛋白的結合大于98％

代謝產物主要自膽汁排泄，<8％經腎排出。糞便中的原形藥物少于1%第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二小

結

第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二雙胍類藥物作用機制減少肝糖輸出增加肌肉葡萄糖攝取第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二甲雙胍藥代動力學攝取6小時內，從小腸吸收達峰時間為1－2小時半衰期為4－8小時從腎臟中清除第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二雙胍類適應癥肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物磺脲類藥物治療未達到良好血糖控制者二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿病（1型或2型）患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二甲雙胍的使用特點

降糖作用明顯，存在劑量—效應關系；最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，國外有最大劑量每日3g的報道；既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對正常人空腹血糖無影響。療效呈劑量依賴性；治療劑量內二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類的1/50；不增加體重；具有調脂、抗凝作用；可全面干預心血管危險因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內皮功能及預防或延緩動脈粥樣硬化進展）；在使用胰島素的同時就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險；聯(lián)合用藥的基礎藥物之一。第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二雙胍類藥物不良反應消化道反應

金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）-可發(fā)于老年人-缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素

B12

吸收不良，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性貧血。第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐≥1.4mg/dl低氧狀態(tài)者：如慢性心功能不全，心力衰竭，COPD，肺心病等年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間急慢性代謝性酸中毒，如DKA第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮類（

TZD

）的作用機制高選擇性激活PPARγ(peroxisome

proliferator

activated

receptorγ,

過氧化物酶增殖體激活受體γ

)，

PPAR

為一組核轉錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ，其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調控子。促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導的葡萄糖攝取增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉位第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮類的應用特點：可飯后半小時至1小時口服，食物對其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達到最大療效。

①主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。

②有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。③絕經期后女性要評價其基本狀況，以避免骨質疏松風險。劑量：15－45mg，每天1-2次

，處方時應與磺脲類藥物或胰島素合用。吡格列酮在調脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢。第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮類藥物的不良反應與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖

部分患者的體重增加

可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫

可增加心臟負荷－心功能不全患者禁忌使用

可引起肝功能異常、貧血和紅細胞減少第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用種類阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）特點以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨應用不引起低血糖，不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。應用：①基礎血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎血糖已達標，餐后血糖尚未達標者可聯(lián)用。③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應用，不能單獨使用。第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二α-糖苷酶抑制劑適應證2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的糖尿病患者，是單獨使用的最佳適應證

IGT治療：循證醫(yī)學證明阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型糖尿病的發(fā)生。國家藥物監(jiān)督管理局已批準阿卡波糖用于治療IGT的餐后高血糖與其它口服降糖藥或胰島素合用：

治療空腹、餐后血糖均升高的患者第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質為主的飲食，效果欠佳進餐開始時與飯嚼碎同服，不進食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應

主要副作用為消化道反應，結腸部位，未被吸收的碳水化合物經細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉。

第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者慎用妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應者18歲以下糖尿病患者慎用嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用第37頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二腸促胰島素GLP-1和GIPGLP-1（胰高糖素樣肽1）由遠端消化道L細胞分泌（回腸和結腸）以葡萄糖依賴的模式促進β細胞釋放胰島素以葡萄糖依賴的模式抑制α細胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動物模型及離體人類胰島中增強β細胞增殖和存活GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）

由近端消化道K細胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進β細胞釋放胰島素在胰島細胞系中增強β細胞增殖和存活第38頁，共43頁，2023年，2月20日，星期二新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑DPP-4：可裂解GLP-1，導致GLP-1迅速水解。DPP-4抑制劑：抑制內源性