注射劑和滴眼劑

注射劑和滴眼劑第1頁/共108頁第一節(jié)概述

藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。1.溶液型2.混懸型3.乳劑型4.注射用無菌粉末B

分類A定義第2頁/共108頁優(yōu)點：1.藥效迅速、作用可靠2.適用于不宜口服的藥物3.適用于不宜口服的病人4.產(chǎn)生局部定位作用不足：1.使用不方便、注射疼痛2.易交叉污染、安全性差3.制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高C特點概述｛｝第3頁/共108頁D質(zhì)量要求概述無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。無熱原：注射劑的重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。澄明度：不得有肉眼看見的渾濁或異物。滲透壓：要求與血漿的滲透壓相等或接近。pH：血液相等或接近（血液pH約為7.4）。穩(wěn)定性：必要的物理化學(xué)穩(wěn)定性。安全性降壓要求(三無兩性兩壓一pH)三無二性第4頁/共108頁概述：給藥途徑靜脈注射(iv.推注5～10ml)1皮內(nèi)注射(id.<0.2ml)2肌肉注射(im.1~5ml)3皮下注射(ih.1~2ml)4椎管注射(<10ml)5第5頁/共108頁第6頁/共108頁第二節(jié)熱原

注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，稱熱原。1.水溶性2.耐熱性3.過濾性4.不揮發(fā)性5.其他B性質(zhì)A定義第7頁/共108頁第二節(jié)熱原（pyrogen）熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險。-----熱原反應(yīng)第8頁/共108頁一、熱原的組成和性質(zhì)（一）熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%～69%的糖，12～13%的類脂化合物，7%的有機磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10105左右。第9頁/共108頁耐熱性熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。(2)濾過性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。但活性炭可以吸附熱原；(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水；(5)其它熱原能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。二、熱原的性質(zhì)第10頁/共108頁三、污染熱原的途徑(1)從溶劑中帶入這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。(2)從原料中帶入(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入(4)制備過程中的污染(5)從輸液器帶入第11頁/共108頁四、熱原的除去方法(1)高溫法

250℃加熱30分鐘以上(2)酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；(3)吸附法活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用。常用量為0.1%～0.5%。(4)離子交換法(5)凝膠濾過法分子篩(6)反滲透法、超濾法生產(chǎn)過程避免微生物的污染、繁殖第12頁/共108頁五、檢查熱原的方法chp法定的方法仍為熱原檢查法（家兔法）?！镞x用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應(yīng)表現(xiàn)和敏感度與人相似；。

★適于各種細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素的檢查；

★試驗過程操作較繁瑣；

★試驗結(jié)果受環(huán)境影響較大。

第13頁/共108頁五、檢查熱原的方法）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試驗法）：體外熱原試驗法。利用鱟(Limuspolyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)?！镬`敏度高（0.0001μg內(nèi)毒素）；?！锊僮骱啽?；★適用于某些不能用家兔進行熱原檢測的品種（抗腫瘤制劑、放射性制劑）；★對革蘭氏陰性桿菌以外的細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素不夠靈敏。第14頁/共108頁第15頁/共108頁鱟試驗法鱟試劑(一般0.1～0.2ml)

供試品(一般0.1～0.2ml)

37C水浴中培育60分鐘

觀察結(jié)果

第16頁/共108頁第三節(jié)注射劑的溶劑和附加劑注射用水注射用油其他注射用非水溶劑常用的注射用溶劑第17頁/共108頁?注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的不含熱原的蒸餾水

(配制注射劑)；?滅菌注射用水(注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)；?純化水為經(jīng)電滲析法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水注射用溶劑第18頁/共108頁（二）注射用油?常用：芝麻油、大豆油、茶油。?較少用：油酸乙酯、苯甲酸芐酯?油性注射劑只能供肌內(nèi)注射。?避光密閉貯存?質(zhì)檢：無異臭、無酸敗、色澤、澄明、?碘值、酸值、皂化值

chp:碘值：126～140

酸值：≤0.1

皂化值：188～195

第19頁/共108頁碘值:說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值:表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值:說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對注射用油中的過氧化物加以控制。第20頁/共108頁注射用油的精制方法1.中和游離脂肪酸2.油皂分離3.脫色與除臭4.滅菌第21頁/共108頁1.乙醇2.丙二醇3.聚乙二醇4.甘油5.二甲基乙酰胺注射用溶劑乙醇的分子結(jié)構(gòu)式丙二醇的分子結(jié)構(gòu)式第22頁/共108頁注射劑的附加劑定義(1)增加藥物的理化穩(wěn)定性；(2)增加主藥的溶解度；(3)抑制微生物生長；(4)減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。注射劑附加劑主要作用注射劑除主藥以外所添加的物質(zhì)所加溶劑屬于附加劑嗎？第23頁/共108頁(一)注射劑的等滲與等張等滲溶液：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。

定義等張溶液：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。1.第24頁/共108頁(一)注射劑的等滲與等張2、滲透壓的調(diào)節(jié)溶液中質(zhì)點數(shù)相等者為等滲。注入機體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。0.9%氯化鈉5％葡萄糖第25頁/共108頁常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：1.冰點下降數(shù)據(jù)法2.氯化鈉等滲當(dāng)量法。(一)注射劑的等滲與等張第26頁/共108頁(一)注射劑的等滲與等張(1)冰點降低數(shù)據(jù)法一般情況下，血漿冰點值為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點降到-0.52℃，即與血漿等滲。W=(0.52-a)/b

式中，

W為配制100ml等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)的克數(shù)；

a為未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液的冰點下降度數(shù)；

b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)。第27頁/共108頁(一)注射劑的等滲與等張例1配制2％鹽酸普魯卡因溶液500ml,用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量?（已知1％普魯卡因溶液的冰點下降度為0.12℃）

w1=（0.52-0.12×2）/0.58=0.48（g)w2=w1×(500÷100)=2.4(g)2%÷1%=2第28頁/共108頁(一)注射劑的等滲與等張(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量：與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。

1g藥物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血漿滲透壓

X=0.009V－EW=0.9%V－EW第29頁/共108頁(一)注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)例1已知1％普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，配制2％普魯卡因溶液500ml,需加入多少克氯化鈉？

（1g鹽酸普魯卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血漿滲透壓）

X=0.9%V－EW=0.009×500－0.18×（2%×500）=2.7g第30頁/共108頁等張調(diào)節(jié)2.等張調(diào)節(jié)由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，但等張溶液一定等滲。在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進行溶血試驗，必要時加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。第31頁/共108頁 注射劑的附加劑PH調(diào)節(jié)劑:一般注射液pH：4~9抑菌劑:苯甲醇（1~3%）、三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金類（~0.1%）第32頁/共108頁注射劑的主要附加劑抗氧劑：抗氧措施—加抗氧劑，加金屬螯合劑

,通入惰性氣體

,調(diào)節(jié)pH值。

局部止痛劑:三氯叔?。?.3~0.5%）、鹽酸普魯卡因、0.25%利多卡因（0.5~2%）第33頁/共108頁注射劑的主要附加劑增溶劑：卵磷脂、poloxamer188,助溶劑:小分子化合物。與藥物形成可溶性復(fù)合物。如安鈉咖：苯甲酸（咖啡因），利尿素：水楊酸鈉（可可豆堿），安絡(luò)血：水楊酸鈉（安得諾新）第34頁/共108頁第四節(jié)注射劑的制備第35頁/共108頁第四節(jié)注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾第七章注射劑第36頁/共108頁第四節(jié)注射劑的制備1、安瓿種類有頸安瓿——SFDA強制推行使用粉末安瓿顏色無色透明琥珀色玻璃種類

1）

中性玻璃低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2）含鋇玻璃耐耐堿性能好

3）含鋯玻璃較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕第37頁/共108頁

2、注射劑容器的種類a、單劑量容器又稱安瓿，有粉末安瓿、有頸安瓿、曲頸安瓿等，規(guī)格有1、2、5、10、20ml。b、多劑量容器通常是玻璃小瓶，規(guī)格有5、10、20、30、40、50ml等。c、大劑量容器輸液瓶，一般有500ml和1000ml。第38頁/共108頁（一）曲頸易折安瓿色環(huán)易折安瓿點刻易折安瓿質(zhì)量要求玻璃無色透明低膨脹系數(shù)耐熱性好，物理強度高化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定熔點底，易熔封不得有氣泡，麻點及砂粒第39頁/共108頁安瓿的處理

1.洗滌洗滌的步驟洗滌的方式丟水洗滌法：三次，5ml

加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿超聲波洗滌法最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水

第40頁/共108頁（二）安瓿的清洗設(shè)備氣水噴射式安瓿洗瓶機組2超聲波安瓿洗瓶機3噴淋式安瓿洗瓶機組1第41頁/共108頁噴淋式安瓿洗瓶機組淋水噴嘴傳送帶水循環(huán)系統(tǒng)組成第42頁/共108頁第43頁/共108頁加壓噴射氣水洗滌機隧道式紅外線干燥箱第44頁/共108頁氣水噴射式安瓿洗瓶機組供水系統(tǒng)壓縮空氣及其過濾系統(tǒng)洗瓶機第45頁/共108頁超聲波安瓿洗瓶機

作用原理“空化”作用清洗溫度60～70℃第46頁/共108頁（三）安瓿干燥滅菌設(shè)備遠(yuǎn)紅外隧道式烘箱電熱隧道滅菌烘箱第47頁/共108頁

2.配液：1）器械：裝有攪拌器的夾層鍋.2）方法：濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好第48頁/共108頁3.過濾

常用濾器：垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價格高，易破。3號濾器用于常壓、4號用于減壓或加壓，6號用于無菌濾過。砂濾棒：價廉易得，但易脫砂，對藥液的吸附性強，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生產(chǎn)中常用中號（500~300ml/min）板框式壓濾機：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。第49頁/共108頁

e微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，無顆粒泄露；濾速快；沒有介質(zhì)遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。

常用濾過方法：

①自然濾過②加壓濾過③減壓濾過

第50頁/共108頁垂熔玻璃濾器砂濾棒第51頁/共108頁微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜進液口出液口第52頁/共108頁板框壓濾機鈦濾器第53頁/共108頁加壓濾過裝置減壓濾過裝置第54頁/共108頁注射劑的灌封灌裝和熔封100級在同一臺機器上完成

灌裝要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間熔封要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對于易氧化藥物：熔封通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2第55頁/共108頁注射劑的灌封安瓿拉絲灌封機組成：送瓶機構(gòu)；灌裝機構(gòu)；封口機構(gòu)第56頁/共108頁送瓶機構(gòu)第57頁/共108頁灌裝機構(gòu)第58頁/共108頁

封口機構(gòu)

拉絲機構(gòu)：氣動拉絲；機械拉絲加熱火焰：煤氣、壓縮空氣、氧氣（1400℃）壓瓶機構(gòu)第59頁/共108頁灌封中常見問題及解決方法沖液（三角形注射針頭，調(diào)節(jié)針頭位置,凸輪）束液（凸輪，毛細(xì)孔，螺絲夾）封口火焰調(diào)節(jié)泡頭尖頭癟頭焦頭第60頁/共108頁安瓿洗、烘、灌封聯(lián)動機組成：安瓿超聲清洗機；隧道滅菌烘箱；多針拉絲安瓿灌封機第61頁/共108頁

灌注、熔封第62頁/共108頁5.滅菌、檢漏真空吸色：冷卻吸色：倒置或橫臥檢漏儀器檢漏應(yīng)立即滅菌。一般流通蒸汽滅菌100℃30分鐘（1-5ml）或100℃45分鐘（5-20ml）；熱穩(wěn)定產(chǎn)品─熱壓滅菌

第63頁/共108頁三、注射劑的質(zhì)量檢查1.

澄明度檢查

取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定白點多為原料或安額產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不當(dāng)所造成。

2.熱原檢查：家兔法；鱟試驗法3.無菌檢查4.其它檢查：降壓物質(zhì)檢查，裝量檢查，pH值的測定、異常毒性檢查、刺激性過敏試驗等按具體品種要求進行檢查。第64頁/共108頁第65頁/共108頁【注解】(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強本品的穩(wěn)定性。(2)維生素C的水溶液與空氣接觸，自動氧化成脫氫抗壞血酸。(3)本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進行，以防污染。第66頁/共108頁第67頁/共108頁第68頁/共108頁第69頁/共108頁第70頁/共108頁第71頁/共108頁第72頁/共108頁墊隔離膜：滌綸膜

滌綸膜的處理：將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘；再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。第73頁/共108頁3、輸液的配制與過濾配制：濃配法，常加入0.01～0.5％針用活性炭過濾：加壓三級過濾法（砂棒→G3濾球→微孔濾膜）4、輸液的灌封與滅菌灌封：聯(lián)動化機械化生產(chǎn)（藥液灌注→加膜→塞橡膠塞→軋鋁蓋）滅菌：從配制到滅菌不超過4h為宜，預(yù)熱20～30min防止爆瓶，F(xiàn)0常用12min。第74頁/共108頁第75頁/共108頁澄明度與微粒的問題1.異物與微粒的危害

較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。2.微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法(1)工藝操作中的問題：加強工藝過程管理；采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動化等措施，使輸液澄明度有很大提高。(2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好(3)原輔料質(zhì)量對澄明度有顯著影響，國內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第76頁/共108頁第77頁/共108頁六、處方分析與制備葡萄糖注射液(glucoseinjection)【處方】注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml【制法】按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。第78頁/共108頁第79頁/共108頁二、注射用無菌分裝產(chǎn)品將符合注射要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中。測定物料的理化性質(zhì)：

1.熱穩(wěn)定性：目的是確定產(chǎn)品最后能否進行滅菌處理。

2.臨界相對濕度：生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。

3.粉末的晶型：粉末晶形與制備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機械分裝易于控制，而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時最難掌握。

4.粉末的松密度：測定單位體積內(nèi)藥物的重量，便于分裝。第80頁/共108頁第81頁/共108頁3、滅菌和異物檢查對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進行補充滅菌，以確保安全。對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。

4、印字包裝：已實現(xiàn)機械化

5、設(shè)備：插管分裝機、螺旋自動分裝機、真空吸粉分裝機等。第82頁/共108頁第83頁/共108頁三、注射用凍干制品冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。第84頁/共108頁冷凍干燥的優(yōu)點：①可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不致變性；②產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范圍內(nèi)，同時