治療中樞退行性疾病藥

治療中樞退行性疾病藥第1頁(yè)/共39頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

第2頁(yè)/共39頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

主要疾?。号两鹕。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）第3頁(yè)/共39頁(yè)病因和發(fā)病機(jī)制

本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)假說(shuō)：興奮毒性（excitotoxicity）細(xì)胞凋亡（apoptosis）氧化應(yīng)激（oxidativestress）第4頁(yè)/共39頁(yè)治療藥物隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。第5頁(yè)/共39頁(yè)第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。第6頁(yè)/共39頁(yè)帕金森病在歐美國(guó)家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬(wàn)人，在我國(guó)患病率近年呈逐年增加趨勢(shì)。到目前為止，人們對(duì)PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人們?nèi)ヌ剿饔行У闹委熓侄位蜓兄评硐氲闹委熕幬铩５?頁(yè)/共39頁(yè)如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。帕金森病表現(xiàn)：靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀第8頁(yè)/共39頁(yè)多巴胺缺失學(xué)說(shuō)

PD病因?qū)W說(shuō)帕金森病是由于多巴胺能神經(jīng)（抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）功能減弱，膽堿能神經(jīng)（興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）功能相對(duì)加強(qiáng)所致。第9頁(yè)/共39頁(yè)發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能DA（－）Ach（＋）多巴胺能神經(jīng)PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)神經(jīng)元受損變性所致。第10頁(yè)/共39頁(yè)P(yáng)D發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)第11頁(yè)/共39頁(yè)發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人第12頁(yè)/共39頁(yè)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)變性原因？DA氧化應(yīng)激—自由基學(xué)說(shuō)正常情況下DAH2O2清除代謝抗氧化系統(tǒng)第13頁(yè)/共39頁(yè)病理情況下氧化應(yīng)激抗氧化系統(tǒng)失調(diào)DA大量的H2O2生成了大量的氧自由基氧化黑質(zhì)神經(jīng)元脂質(zhì)黑質(zhì)神經(jīng)元壞死、變性第14頁(yè)/共39頁(yè)帕金森病是由于多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)加強(qiáng)所致。治療藥物主要是：1擬多巴胺類藥物2中樞抗膽堿藥

抗帕金森病藥第15頁(yè)/共39頁(yè)一、擬多巴胺藥：（一）多巴胺前體藥左旋多巴Levodopa（二）左旋多巴增效藥卡比多巴Carbidopa（三）多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭Bromocriptine利修來(lái)得Lisuride培高利特Pergolide（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺Amantadine二、中樞抗膽堿藥：

苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine第16頁(yè)/共39頁(yè)左旋多巴LevodopaL-dopa是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過(guò)程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。第17頁(yè)/共39頁(yè)藥理作用及應(yīng)用L-dopa對(duì)大多數(shù)PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺(jué)良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽(tīng)覺(jué)和口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力也明顯改進(jìn)，生活質(zhì)量顯著改善。第18頁(yè)/共39頁(yè)藥理作用及應(yīng)用L-dopa的作用具有以下特點(diǎn)：奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后才獲得最大療效。對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及老年者患者效果較差。第19頁(yè)/共39頁(yè)作用機(jī)制L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，抑制膽堿能神經(jīng)元的功能。問(wèn)題：為什么不能直接補(bǔ)充DA？

第20頁(yè)/共39頁(yè)治療應(yīng)用

L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者改善：運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，震顫，步態(tài)不協(xié)調(diào)面部無(wú)表情，流涎，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，增加對(duì)周圍事物和家庭的樂(lè)趣；思維表達(dá)能力有改善，但對(duì)癡呆癥狀不易改善。對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無(wú)效，因?yàn)樗鼈冎苯幼钄嗔硕喟桶肥荏w。第21頁(yè)/共39頁(yè)治療應(yīng)用應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度。然而長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量。第22頁(yè)/共39頁(yè)左旋多巴多巴胺終止作用脫羧酶攝取MAOCOMT僅1%左旋多巴進(jìn)入CNS多巴胺不能通過(guò)血腦屏障→不良反應(yīng)與芳香族氨基酸競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→影響生物利用度體內(nèi)過(guò)程第23頁(yè)/共39頁(yè)不良反應(yīng)一、早期反應(yīng)1．胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機(jī)理：由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致?？捎肈2受體阻斷劑多潘立酮治療。2.心血管反應(yīng)：直立性低血壓，患者智力通常無(wú)癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見(jiàn)暈厥?？捎忙率荏w阻斷劑治療。第24頁(yè)/共39頁(yè)不良反應(yīng)二、長(zhǎng)期反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥由于大量長(zhǎng)期服用左旋多巴，導(dǎo)致多巴胺受體興奮，患者出現(xiàn)手舞足蹈現(xiàn)象。2．異常不隨意運(yùn)動(dòng)

：“開(kāi)一關(guān)”現(xiàn)象，即患者突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒?dòng)。第25頁(yè)/共39頁(yè)3．精神障礙：

引起幻覺(jué)、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等。第26頁(yè)/共39頁(yè)藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可增加L-dopa外周副作用2

非選擇性單胺氧化酶抑制劑，可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用3．抗精神病藥能對(duì)抗L-dopa作用第27頁(yè)/共39頁(yè)卡比多巴（Carbidopa）抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑Dopa脫羧酶抑制劑特點(diǎn)：?jiǎn)斡脽o(wú)效，與L-Dopa合用療效↑第28頁(yè)/共39頁(yè)司來(lái)吉蘭Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑，可選擇性抑制中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中OH-自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。第29頁(yè)/共39頁(yè)二、中樞抗膽堿藥

在L-dopa問(wèn)世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。抗膽堿藥對(duì)輕癥患者或L-dopa治療無(wú)效的患者仍然非常有效。抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善?？鼓憠A藥對(duì)抗精神病藥引起的PD也有效。第30頁(yè)/共39頁(yè)苯海索Benzhexol

（安坦）

口服易從胃腸道吸收。通過(guò)阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差。不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對(duì)PD療效不明顯，副作用多現(xiàn)已少用。第31頁(yè)/共39頁(yè)苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。有抗組胺和局部麻醉作用，對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應(yīng)輕。第32頁(yè)/共39頁(yè)第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆原發(fā)性癡呆（阿爾茨海默病AD

）血管性癡呆（VD）第33頁(yè)/共39頁(yè)了解一下阿爾茨海默病一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)。表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力等的喪失第34頁(yè)/共39頁(yè)阿爾茨海默病表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，其基礎(chǔ)是膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙，乙酰膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少等。故目前主要治療原則是增加中樞膽堿能神經(jīng)功能，其中膽堿酯酶抑制藥的效果比較肯定。第35頁(yè)/共39頁(yè)一、膽堿酯酶抑制藥他克林1本品脂溶性高，易進(jìn)