第八講藥物遺傳學(xué)

第八講藥物遺傳學(xué)第1頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

第十二章藥物遺傳學(xué)

藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)，又稱(chēng)藥理遺傳學(xué)，它研究遺傳因素對(duì)藥物代謝的影響，特別是由于遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。

藥物遺傳學(xué)研究揭示了許多藥物異常反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)和生化本質(zhì)，對(duì)臨床醫(yī)師正確用藥，掌握用藥的個(gè)體化原則，從而防止各種與遺傳有關(guān)的藥物反應(yīng)具有重要的意義。第2頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

第一節(jié)藥物代謝的遺傳控制

很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)某些人對(duì)某種藥物產(chǎn)生特殊反應(yīng)(副反應(yīng))，稱(chēng)為特應(yīng)性(idiosyncracy)，如皮疹、溶血、腸道反應(yīng)等。現(xiàn)已查明，許多特應(yīng)性是由于遺傳缺陷而影響了藥物體內(nèi)代謝過(guò)程和藥物效應(yīng)所致。第3頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥物攝入吸收分布藥物與靶細(xì)胞作用轉(zhuǎn)化分解排除體外（口服、肌注、靜脈點(diǎn)滴）藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程包括藥物的攝入、吸收、分布、藥物與靶細(xì)胞(受體)之間的相互作用而產(chǎn)生藥效，以及經(jīng)轉(zhuǎn)化或分解后的排泄等。如果與這個(gè)過(guò)程中有關(guān)的各種酶、受體、運(yùn)輸?shù)鞍椎扔羞z傳性缺陷，就會(huì)影響藥物代謝的一定環(huán)節(jié)，出現(xiàn)異常的藥物反應(yīng)，此種遺傳缺陷可從以下幾個(gè)途經(jīng)改變藥物的作用：第4頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥物的代謝過(guò)程大部分結(jié)構(gòu)基因藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒—失活-----）排泄第5頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

1.藥物的吸收

水溶性藥物的吸收，需要借助膜上的載體，因此膜蛋白異常會(huì)直接影響藥物的吸收。如幼年型惡性貧血患者胃粘膜缺少內(nèi)因子，因此影響消化道對(duì)維生素B12的吸收。

2.藥物的分布

藥物的分布要借助血漿蛋白的運(yùn)輸，如血漿蛋白異常，失去與藥物結(jié)合的能力，將影響藥物在機(jī)體內(nèi)的分布。例如Down綜合癥患者血漿蛋白與藥物結(jié)合力降低，導(dǎo)致水楊酸濃度升高。

第6頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

3.藥物與靶細(xì)胞的相互作用

有些藥物需與靶細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合后才能發(fā)生該藥的效應(yīng)，如受體異常會(huì)導(dǎo)致異常藥物反應(yīng)。如華法令耐受型患者肝中的華法令受體異常，與華法令結(jié)合力降低，故需要高于正常劑量20倍的濃度才能起抗凝作用。

4.藥物的轉(zhuǎn)化

大部分藥物在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)化而失去活性。如與藥物轉(zhuǎn)化(氧化、還原、水解、與葡萄糖醛酸結(jié)合和乙?；?、分解有關(guān)的酶異常，會(huì)影響藥物的正常代謝。如酶活性過(guò)低，使藥物或中間產(chǎn)物積累，損害正常生理功能；若酶活性升高，代謝速率過(guò)快，則不能達(dá)到有效濃度。第7頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第8頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

各種不同的藥物在人體內(nèi)的代謝是受各種不同的遺傳基礎(chǔ)所控制的。有些藥物的代謝異常是屬于單基因遺傳的，而另一些藥物的代謝異常是屬于多基因遺傳的。

本節(jié)主要介紹單基因遺傳的異常藥物反應(yīng)

第二節(jié)藥物代謝的遺傳變異第9頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

1.過(guò)氧化氫酶缺乏癥(acatalasia)

患者紅細(xì)胞中缺乏過(guò)氧化氫酶，當(dāng)用過(guò)氧化氫消毒外科創(chuàng)面時(shí)，不能分解過(guò)氧化氫，使血紅蛋白被氧化成棕黑色的高鐵血紅蛋白，使創(chuàng)面呈黑色，且無(wú)泡沫?；颊呒s1/2患有齒槽潰瘍，齒齦萎縮和牙齒脫落。本癥為不完全顯性遺傳。我國(guó)華北此病發(fā)病率為0.65%。過(guò)氧化氫酶的基因定位于11p13。第10頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

2.慢乙?；?slowacetylation)和快乙?；?rapidacetylation)

很多種藥物如異煙肼(抗結(jié)核藥)、磺胺二甲嘧啶、普魯卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯達(dá)嗪、氨苯砜等，都需在肝臟中經(jīng)N-乙?；D(zhuǎn)移酶的作用使其乙?；笫Щ睿缓蠼?jīng)腎臟隨尿排出體外。第11頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

按照乙?；俾实牟煌?，可將人群分為三類(lèi)：快滅活者、慢滅活者和中等滅活者。

N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性強(qiáng)弱，是由位于常染色體上的一對(duì)等位基因(R和r)所控制，三者的基因型分別為RR、rr和Rr，屬不完全顯性遺傳。第12頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

異煙肼又稱(chēng)雷米封，是治療結(jié)核病的最重要的藥物之一。此藥經(jīng)口服后在腸道內(nèi)迅速被吸收，在血液中的濃度很快會(huì)提高。當(dāng)經(jīng)肝臟時(shí)，則經(jīng)乙?；笮纬梢阴；悷熾露鴾缁?。乙酰化異煙肼失去藥效(減活)，由腎臟隨尿排出。第13頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

若病人為慢滅活者，異煙肼在血漿中半衰期為2～4.5h；快滅活者該藥的半衰期僅為40～110min；中等滅活者該藥的半衰期為2h。只有中等滅活者服藥后沒(méi)有異常藥物反應(yīng)。第14頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一慢滅活者和快滅活者服藥后都有異常藥物反應(yīng)。

異煙肼慢滅活者，由于藥物在血液中維持高濃度時(shí)間過(guò)久，常會(huì)引起周?chē)窠?jīng)炎。這是因?yàn)楫悷熾铝粼隗w內(nèi)，可與體內(nèi)的維生素B6反應(yīng)而使B6失活，而導(dǎo)致B6缺乏性神經(jīng)損傷，所以可同時(shí)服用維生素B6來(lái)預(yù)防。第15頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一異煙肼快滅活者，由于體內(nèi)產(chǎn)生較多的乙酰異煙肼，在肝中可以水解為對(duì)肝臟有毒害作用的乙酰肼，86%快滅活者服用異煙肼后會(huì)發(fā)生肝炎，甚至肝壞死。如果異煙肼合用對(duì)氨水楊酸(能抑制異煙肼的乙?；?可使異煙肼誘發(fā)肝炎的發(fā)病率降低。第16頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

如果結(jié)核患者每天服用異煙肼治療，快滅活者與慢滅活者療效相同；如每周服藥兩次，則快滅者療效較差，服用對(duì)氨水楊酸或鏈霉素，可提高療效；如每周服藥一次，快滅活者即使服用對(duì)氨水楊酸或鏈霉素，療效較慢滅活者也差。第17頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

3.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(G6PD缺乏癥)

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosprhatedehydrogenase,G6PD)缺乏癥是一種既與糖代謝有關(guān)，也與藥物代謝異常有關(guān)的一種遺傳病。

患者平時(shí)無(wú)癥狀，但在服用伯氨喹啉類(lèi)藥物或吃蠶豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。溶血具有自限性(self-limited)，一般都能恢復(fù)，但偶爾引起致命后果。

第18頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一葡萄糖-6-磷酸(G6PD)是葡萄糖在紅細(xì)胞代謝過(guò)程中的一個(gè)中間產(chǎn)物。葡萄糖在紅細(xì)胞中主要通過(guò)無(wú)氧酵解進(jìn)行，還有10%通過(guò)戊糖旁路進(jìn)行代謝。

G6PD是戊糖旁路中一個(gè)重要的酶，催化G6P脫下兩個(gè)氫使NADP還原生成NADPH，后者主要用于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成還原型谷胱甘肽(GSH)。第19頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

G6PD活性正常時(shí)，可脫下G6P的氫，經(jīng)NADPH作用，使谷胱甘肽幾乎都是還原型(GSH)。GSH有保護(hù)Hb、膜蛋白和酶中的巰基(—SH)免受氧化的作用。另外，GSH還可消除機(jī)體在氧化還原中所產(chǎn)生的H2O2的毒性作用。

第20頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

G6PD缺乏癥患者由于G6PD的缺陷，使NADPH的生成減少，使GSSG增多，GSH減少，含巰基(—SH)的膜蛋白、酶和血紅蛋白不能有效地得到保護(hù)。

另外GSSG還可與Hbβ鏈N端第93位的半胱氨酸殘基上的巰基結(jié)合生成GSS—Hb(混合二硫化合物)。這樣當(dāng)患者進(jìn)食蠶豆或伯氨喹啉類(lèi)藥物時(shí)，可使體內(nèi)聚積大量的H2O2，含巰基的膜蛋白和酶受到損害，而使紅細(xì)胞破壞溶血。另一方面混合二硫化合物在紅細(xì)胞內(nèi)大量堆積，形成珠蛋白小體(Heinz小體)，有Heinz小體的紅細(xì)胞變形性降低，不易通過(guò)脾竇或肝竇而遭阻留而破壞，引起溶血。第21頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥

(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)紅細(xì)胞

GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）GSSGGSH（還原型）GR維持紅細(xì)胞穩(wěn)定Hb解聚、變性

基因突變Heinz

小體

H2O2+

Hb-SH（變性珠蛋白小體）第22頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一G6PD基因定位于Xq28

，至少由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成，編碼531個(gè)氨基酸。遺傳方式屬于X連鎖不完全顯性，目前已發(fā)現(xiàn)其突變類(lèi)型有400多種，根據(jù)酶的活性和臨床表現(xiàn)可分為五類(lèi)：

（

1）酶活性嚴(yán)重缺乏型特點(diǎn)是無(wú)誘因的慢性溶血，而且無(wú)自限性。

（2）酶活性嚴(yán)重缺乏型（10％）此類(lèi)患者在服用伯氨喹啉、磺胺類(lèi)等多種有氧化作用的藥物及食用蠶豆時(shí)可誘發(fā)急性溶血，但有自限性。第23頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

（3）酶活性中度至輕度缺乏少數(shù)藥物可引起溶血，多見(jiàn)于黑人。（4）酶活性輕度降低或正常一般不發(fā)生溶血，正常G6PD即屬于此類(lèi)。（5）酶活性增高（150%~400％）因代謝速度過(guò)快，藥物在體內(nèi)達(dá)不到有效濃度。G6PD缺乏癥呈世界性分布，我國(guó)主要分布在長(zhǎng)江流域以南各省，尤以海南、廣東、廣西、云南、貴州和四川發(fā)生率高，約為5%～20%。第24頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一G6PD缺乏癥患者不僅對(duì)伯氨喹啉過(guò)敏，其它許多藥物也可引起患者溶血。所以為臨床方便起見(jiàn)，將能溶血的藥物及化學(xué)制劑列表。第25頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4、惡性高熱

惡性高熱是使用全身性吸入麻醉劑或肌肉松弛劑時(shí)的一種少見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病時(shí)體溫突然升高（可達(dá)42度）并出現(xiàn)肌強(qiáng)直、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、換氣過(guò)度、酸中毒、電解質(zhì)紊亂，如不及時(shí)搶救，可因心臟停搏而致死。

機(jī)理：可能是由于心肌和骨骼肌的肌漿網(wǎng)膜與鈣離子的結(jié)合能力降低，導(dǎo)致大量的鈣離子釋放入肌漿產(chǎn)生肌強(qiáng)直和代謝亢進(jìn)，體溫升高。本病屬于常染色體不完全顯性遺傳。具有惡性高熱遺傳素質(zhì)的個(gè)體血清中磷酸肌酸肌酶（CPK）活性升高，麻醉前檢查血清中的CPK水平可預(yù)測(cè)其危險(xiǎn)性。第26頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5、琥珀酰膽堿敏感性

琥珀酰膽堿是一種肌肉松弛劑不僅可使一般骨骼肌松弛，而且可使呼吸肌麻痹（2－3分鐘），有極少數(shù)人（1／2000）在用藥后呼吸停止1小時(shí)以上，如不及時(shí)搶救往往導(dǎo)致死亡。搶救時(shí)可輸血、輸入純制的偽膽堿酯酶以維持呼吸。

琥珀酰膽堿在血液或肝臟中可被偽膽堿酯酶（酯酶）水解而解毒，作用短暫。敏感者酯酶活性缺乏，使琥珀酰膽堿作用時(shí)間延長(zhǎng)而中毒。這種異常反應(yīng)是由于患者血清中酯酶活性降低（含量不降低）不能及時(shí)水解琥珀酰膽堿而造成的。

該病癥屬于AR，控制酯酶的基因?yàn)镋1和E2，有五種變異型，酶活性各有不同。目前通常用地布卡因測(cè)其活性。第27頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

生態(tài)遺傳學(xué)是從藥物遺傳學(xué)發(fā)展引深的一門(mén)分支學(xué)科。

由于生態(tài)環(huán)境造成的不同種族間的遺傳差異，這種不同差異的遺傳因素對(duì)環(huán)境因素的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)，即稱(chēng)為生態(tài)遺傳學(xué)。第三節(jié)生態(tài)遺傳學(xué)第28頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

藥物與毒物有時(shí)并沒(méi)有嚴(yán)格的界線(xiàn)，藥物過(guò)量可引起中毒，少量毒物有時(shí)也可以作為藥物使用。因此研究毒物的中毒機(jī)理也可應(yīng)用藥物遺傳學(xué)的某些原則。

環(huán)境因素中有一些是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)以及一些潛在的毒性物質(zhì)等，它們?cè)诓煌N族的人體內(nèi)的代謝途徑受到特定基因型的制約，而發(fā)生不同反應(yīng)。第29頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)

人們對(duì)酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異。酒精敏感者，當(dāng)攝入0.3～0.5ml/kg體重乙醇后，就可表現(xiàn)為面紅耳赤、皮膚溫度升高、脈率加快等酒精中毒癥狀。而酒精耐受者則不發(fā)生這些反應(yīng)。黃種人中80%為敏感者，白種人中僅5%為敏感者。第30頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

酒精(乙醇)在體內(nèi)的代謝過(guò)程主要可分為兩步：

①乙醇在肝中乙醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)作用下形成乙醛；

②乙醛在乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)作用下進(jìn)一步形成乙酸，如下式：

C2H5OH＋NAD→CH3CHO＋NADH+H+

CH3CHO＋NAD＋H2O→CH3COOH＋NADH+H

乙醇在體內(nèi)的代謝速度取決于肝中ADH和ALDH的活性。現(xiàn)知ADH為二聚體，由三種亞單位α、β、γ組成，α、β、γ受控于三個(gè)不同的等位基因，即ADH1、ADH2和ADH3。各個(gè)等位基因各自控制合成不同的多肽鏈(酶)。第31頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一α鏈主要在嬰兒肝臟表達(dá)；

成人主要是β鏈二聚體。

ADH2具有多態(tài)性。大多數(shù)白種人為ADH12基因型，而90%的黃種人的基因型為ADH22，其酶活性比ADH12基因型的酶活性高100倍以上，因此黃種人飲酒后，乙醇很快在高活性的ADH作用下轉(zhuǎn)化成乙醛，乙醛可刺激腎上腺素、去甲腎上腺素的分泌，引起面紅耳赤、心率加快和皮溫升高等癥狀。而白種人產(chǎn)生乙醛的速度較慢，故多無(wú)這些癥狀。第32頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一ALDH主要有兩種同功酶，ALDH1和ALDH2，ALDH2的活性大于ALDH1。白種人幾乎都有ALDH1和ALDH2；而黃種人中僅50%的人有ALDH1，而無(wú)ALDH2，所以黃種人氧化乙醛的速度比白種人慢。

具有ADH22及ALDH1者對(duì)酒精敏感，具有ADH12及ALDH1者次之，具有ADH12及ALDH2者最不敏感。

以上說(shuō)明，黃種人較白種人易產(chǎn)生酒精中毒的原因是由遺傳決定的。大多數(shù)黃種人在飲酒后產(chǎn)生乙醛速度快而氧化為乙酸的速度慢，故易產(chǎn)生乙醛蓄積而中毒。大多數(shù)白人則與此相反，故不易發(fā)生酒精中毒。第33頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、吸煙與肺癌

大量流行病學(xué)調(diào)查揭示，吸煙者易患肺癌，但遠(yuǎn)非所有嗜煙者均患肺癌。

研究表明，吸煙者是否患小細(xì)胞肺癌與個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)可能有關(guān)。

煙葉中含有致癌的環(huán)狀芳香碳?xì)浠衔?苯并蒽，3，4苯并芘等)，但致癌性較弱