核苷酸代謝級臨床醫(yī)學(xué)

核苷酸代謝級臨床醫(yī)學(xué)第1頁/共50頁

核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶第2頁/共50頁核苷酸的功能(1)核酸合成的原料，這是最主要的功能。(2)體內(nèi)能量的利用形式。如ATP。注意：GTP、UTP、CTP也是能量形式。它們雖發(fā)揮的少，但均在特定的地方，要記！(3)參與代謝和生理調(diào)節(jié)。如cAMP、cGMP等。第3頁/共50頁(4)組成輔酶。注意：哪種核苷酸可以作為哪種輔酶的組成成份，or，哪種輔酶中含有哪種核苷酸的成份，要記！(5)活化中間代謝物。例如UDP-葡萄糖、

CDP-二酰基甘油、S-腺苷甲硫氨酸等。AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)第4頁/共50頁第一節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides第5頁/共50頁嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP第6頁/共50頁一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補救合成兩種途徑注意：

兩種核苷酸的合成均存在從頭合成和補救合成兩種途徑，而且基本(但不完全)相同。第7頁/共50頁嘌呤核苷酸兩種合成途徑從頭合成途徑：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。補救合成（重新利用）途徑：利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷酸，經(jīng)過相對簡單的過程，合成嘌呤核苷酸。注意：上述兩途徑部位不同。例如：肝中為1；腦、骨髓為2。但就總的來說，1為主要。第8頁/共50頁

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成

哺乳動物合成部位1、從頭合成途徑:除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。部位：主要肝,其次是小腸和胸腺。亞C：胞液原料：氨基酸、CO2、一碳單位等。第9頁/共50頁

嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳單位）甘氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┑?0頁/共50頁兩個階段：合成次黃嘌呤核苷酸（IMP）IMP再轉(zhuǎn)變成AMP、GMP第11頁/共50頁IMP生成的起始(PRPP)(1)IMP的合成第12頁/共50頁IMP生成總反應(yīng)過程11步反應(yīng)第13頁/共50頁①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成第14頁/共50頁AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第15頁/共50頁R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸,PRPP）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶嘌呤核苷酸合成的基本過程ATPGTP第16頁/共50頁嘌呤核苷酸從頭合成特點：1.嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的，而不是首先單獨合成嘌呤堿，然后再與磷酸核糖結(jié)合的。2.請注意第一步反應(yīng)：5-磷酸核糖必須經(jīng)過PRPP合成酶，生成有活性的PRPP。3.IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個ATP。第17頁/共50頁(二)嘌呤核苷酸的補救合成有兩種方式1.嘌呤+PRPP核苷酸(1磷酸)+PPi2.腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第18頁/共50頁補救合成的生理意義1.補救合成過程簡單，節(jié)省能量及氨基酸的消耗。2.有些組織如腦、骨髓等由于缺乏從頭合成的酶類，只能走此途徑。第19頁/共50頁（三）體內(nèi)嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3第20頁/共50頁（四）脫氧（核糖）核苷酸的生成在二磷酸核糖

（NDP）水平上進行的通過相應(yīng)的核糖核苷酸的直接還原作用，在二磷酸核糖（NDP）水平上進行的。注意：同樣，嘧啶脫氧核糖核苷酸（dUDP、dCDP）也是通過類似途生成的。第21頁/共50頁在核苷二磷酸水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）第22頁/共50頁經(jīng)過激酶作用，上述各種dNDP，再磷酸化成三磷酸脫氧核苷（dNTP）。

激酶dNDP+ATP→dNTP+ADP第23頁/共50頁（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基

酸或葉酸類似物抗代謝物概念：一些與嘌呤、嘧啶以及氨基酸、葉酸等結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)，主要以競爭性抑制或“以假亂真”等方式干擾或阻斷核苷酸的合成，從而進一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的合成。如6-巰基嘌呤（6-MP）、5-氟尿嘧啶（5-FU）等。功能：臨床上抗腫瘤作用。第24頁/共50頁注意：抗代謝物的名稱似不夠精確，易誤解。但已約定俗成，有點專用名詞的味道。此詞僅指抗核苷酸代謝的物質(zhì)。另：由于僅為抗核苷酸代謝，因而主要影響那些分裂、增殖很快的組織細(xì)胞，對正常成人，主要為骨髓造血細(xì)胞等。對腫瘤病人卻有治療作用，但同時不良反應(yīng)也很大。第25頁/共50頁次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等第26頁/共50頁二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸

第27頁/共50頁核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖第28頁/共50頁嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物GMPAMPGHX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶（次黃嘌呤）第29頁/共50頁痛風(fēng)癥：一般認(rèn)為與嘌呤核苷酸代謝有關(guān)?？赡苁敲傅娜狈蛉毕?。如黃嘌呤氧化酶。由于各種原因，當(dāng)痛風(fēng)癥患者血中尿酸含量升高，由于尿酸水溶性低，造成結(jié)晶沉淀于關(guān)節(jié)、軟骨、軟組織、腎、尿道等處。產(chǎn)生相應(yīng)病變。目前，多用別嘌呤醇治療。此與IMP結(jié)構(gòu)類似，可抑制黃嘌呤氧化酶。第30頁/共50頁痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第31頁/共50頁作用機理一、抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸合成下降。二、別嘌呤與PRPP反應(yīng)生成別嘌呤核苷酸-----1.消耗了PRPP2.別嘌呤核苷酸與IMP結(jié)構(gòu)相似，可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成的酶嘌呤核苷酸合成下降第32頁/共50頁第二節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides第33頁/共50頁

嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)第34頁/共50頁一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補救合成兩條途徑(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單

合成部位一般細(xì)胞都有,主要是肝細(xì)胞。胞液。

合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸。第35頁/共50頁

嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸第36頁/共50頁1.從頭合成途徑：與嘌呤核苷酸從頭合成類似。注意：a.與嘌呤核苷酸從頭合成也有不同，此為先合成嘧啶環(huán)，然后再與磷酸核糖相連而成。b.與嘌呤核苷酸合成首先合成IMP類似，嘧啶核苷酸合成則首先合成UMP，然后再轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌奏ず塑账?。?7頁/共50頁(1)尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸胞液第38頁/共50頁第39頁/共50頁

CO2+NH3+H2O+2ATP氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（N-乙酰谷氨酸，Mg2+）COH2NO

~

PO32-+2ADP+Pi氨基甲酰磷酸反應(yīng)在線粒體中進行氨基甲酰磷酸的生成復(fù)習(xí)：尿素合成第40頁/共50頁復(fù)習(xí)尿素合成線粒體胞液第41頁/共50頁第42頁/共50頁(2)CTP的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第43頁/共50頁(3)dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP第44頁/共50頁2.從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-注意：哺乳類動物，氨基甲酰磷酸合成酶II為關(guān)健酶。第45頁/共50頁（二）嘧啶核苷酸的補救合成途徑與嘌呤核苷酸類似嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶核苷+ATP核苷激酶NMP+ADP1、1