藥理學-抗高血壓藥

藥理學-抗高血壓藥藥理學課件

第二十五章抗高血壓藥antihypertensivedrug概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個體為高血壓。可分為原發(fā)性高血壓(90%~95%)和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。

武漢大學基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學系21

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對于高血壓病的治療，除了藥物治療外，還須注意低鈉飲食、控制體重、改變生活方式、心理平衡。以減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥，提高生命質(zhì)量。藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，不同類型選取不同藥物治療，注意個體化治療。

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第一節(jié)抗高血壓藥物的分類根椐化學藥物作用部位和作用機制不同可分六類：(一)利尿藥：氫氯噻嗪等。(二)ACEI及AT1阻斷藥：卡托普利、氯沙坦等。ACEIAT(三)β—腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾等。(四)鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等。

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(五)交感神經(jīng)抑制藥：1、中樞性抗高血壓藥：可樂定等。2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。33、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等。4、腎上腺素受體阻斷藥：α1-阻斷藥，哌唑嗪、烏拉地爾等；α1β受體阻斷藥，拉貝洛爾。

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(六)擴張血管藥：1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉。2.鉀通道開放藥：吡那地爾等。3.其他：吲達帕胺等。

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第二節(jié)常用抗高血壓藥一.利尿藥氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide利尿藥特點：1.臨床抗高血壓的一線藥，可單獨應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。是作用溫和的

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2.降壓機制：⑴用藥初期機制：通過排鈉排水，使細胞外液和血容量減少而降壓；⑵長期用藥機制：①排鈉使血管壁細胞內(nèi)鈉量減少，鈉—鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；②胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低；③可誘導動脈壁產(chǎn)生擴張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。

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二血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥(一)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥代表藥：卡托普利Captopril依那普利Enalapril等腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在心血管系統(tǒng)中是重要調(diào)節(jié)因素，亦參與了高血壓的發(fā)病機制，現(xiàn)代分子生物學研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA,有相關(guān)基因表達，并以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。

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ACEI通過對RAAS中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制，減少Ⅱ的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用，可降低病死率，提高生活質(zhì)量。

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抗高血

壓作用機制

1.抑制循環(huán)中的RAAS活性，減少ATⅡ的形成，改善血流動力學。即為用藥初期的降壓機制。2.抑制心血管局部組織RAAS的活性，減少局部組織的ATⅡ的形成，表現(xiàn)作用較持久，降低交感神經(jīng)對心血管系統(tǒng)的作用，從而產(chǎn)生降壓和改善心功能作用。此與藥物的長期降壓療效有關(guān)。

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藥物與ACE結(jié)合方式如下圖：以卡托普利為例，卡托普利的三個基團可與酶的三個活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位(精氨酸)呈離子鍵結(jié)合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Z結(jié)合，終使酶失去活性。

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3.減少緩激肽的降解ACE(即激肽酶Ⅱ)是一種具有多種底物的水解酶，其可降解組織內(nèi)緩激肽(bradykinin,BK)。當其受到抑制時，緩激肽降解減少,從而增加血管內(nèi)皮超級化因子(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor,EDRF)及NO釋放和前列腺素的合成，產(chǎn)生強有力的血管擴張和抗血小板聚集作用。

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臨床應(yīng)用及特點：1.適用于各型高血壓，降壓時不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。2.長期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，對心臟產(chǎn)生保護作用。并能改善高血壓患者的生活質(zhì)量和降低死亡率。

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不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要有：1.低血壓見于開始劑量過大；2.刺激性干咳常見于用藥后1周，與激肽在肺部積聚有關(guān)。3.高血鉀可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者。4.對胎兒發(fā)育有影響，妊娠禁忌用藥。5.其他有血管神經(jīng)性水腫，低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺缺損，補充鋅可望克服。偶見中性白細胞減少。2

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(二)血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥血管緊張素Ⅱ受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞，其對心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無關(guān)。代表藥有：氯沙坦(losartan)、纈沙坦(Valsartan)等。

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AT1阻斷藥的特點：1.選擇性阻斷AT1受體，作用強效，其代謝產(chǎn)物亦有較強的阻斷作用，抑制血管收縮，降低外周阻力，使血壓下降，并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細胞。2.口服易吸收，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物維持時間長，治療高血壓50mg/日，q.d。本藥不適用于左心室收縮功能不全及進行性腎損害的患者。3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，其他不良反應(yīng)相似ACEI。

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三β-受體阻斷藥的特點1.口服給藥，作用慢而溫和，有明顯個體差異。一般宜從小量開始。2.抗高血壓機制：⑴減少心排出量心臟β1受體阻斷

,心收縮性抑制并減慢心率，心排出量減少而降壓。

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⑵抑制腎素分泌腎臟腎小球旁細胞的β1受體阻斷，腎素釋放減少。吲哚洛爾在降壓時不影響腎素活性。⑶降低外周交感神經(jīng)活性阻斷外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜的β2受體，抑制正反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。⑷中樞降壓作用及其他作用能增加前列環(huán)素的合成。

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3.廣泛用于高