早產(chǎn)的規(guī)范治療意見湖南省婦幼保健院

早產(chǎn)的規(guī)范治療意見湖南省婦幼保健院第1頁/共65頁早產(chǎn)是指妊娠滿28周不滿

37足周間的分娩﹤32周早產(chǎn)為極早產(chǎn)32--366周早產(chǎn)為中度早產(chǎn)

胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)包括胎膜早破后早產(chǎn)醫(yī)源性早產(chǎn)

有人提出早產(chǎn)不是一個疾病，而是一個“事件”

所以使用“識別”比“診斷”更準確第2頁/共65頁

不同階段自發(fā)早產(chǎn)臨床分析75%的圍生兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)這一人群近期和遠期的醫(yī)療花費及所帶來的社會福利影響已經(jīng)成為發(fā)達國家的主要公共衛(wèi)生健康問題第3頁/共65頁如果缺乏強大NICU及高昂的費用支持

早產(chǎn)兒的生存更有難度

存活的小孕周早產(chǎn)兒預(yù)后并不樂觀

″胎源性疾病″--不利的宮內(nèi)條件導(dǎo)致代謝途徑的程序改變因而造成的成人疾病如高血壓,2型糖尿病,高血脂等---的威脅接踵而來第4頁/共65頁有資料顯示24-26周5歲時僅20%無受損1151例18-22周、體重400-1000g，僅50%神經(jīng)系統(tǒng)及感覺正常，有明顯的不良后果，如慢性肺炎、3或4度的腦室出血、腦室周圍白質(zhì)軟化等24周前存活可能小，有一半智力低下、精神運動的發(fā)育、神經(jīng)運動的功能、感覺交流的功能方面致殘第5頁/共65頁

病因不明1.下生殖道及泌尿道感染在自發(fā)性早產(chǎn)的原因中，產(chǎn)前感染起了很大的作用包括B族溶血性鏈球菌,沙眼衣原體，支原體，急性腎盂腎炎等傳播途徑：上行：陰道炎、宮頸炎、絨毛膜、羊膜炎血行：宮內(nèi)感染

我國B組溶血性鏈球菌(GBS)感染有增加的趨勢(10.86---11.07%)早產(chǎn)的原因第6頁/共65頁2.胎膜早破，絨毛膜羊膜炎

30--40%早產(chǎn)與此因素有關(guān)體重＜500g的早產(chǎn)兒中有﹥1/3的孕婦有絨毛膜羊膜炎孕齡越早的早產(chǎn)，感染因素越重要早產(chǎn)的原因第7頁/共65頁有資料顯示20%早產(chǎn)發(fā)生于無臨床感染、胎膜完整的病例，經(jīng)腹羊膜腔穿刺發(fā)現(xiàn)有細菌，病毒的產(chǎn)物609例胎膜完整的剖宮產(chǎn)中,肯定在絨毛膜羊膜發(fā)現(xiàn)微生物者，早產(chǎn)明顯大腸桿菌可滲透存活的胎膜，因此胎膜對上行感染不是絕對的屏障第8頁/共65頁有資料顯示絨毛膜羊膜炎胎兒及新生兒的病率，敗血癥、RDS、早開始的抽搐、腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)生率很低體重兒易發(fā)生

NS損傷，使3歲時腦麻痹的發(fā)生增加第9頁/共65頁3.子宮過度膨脹及胎盤因素如羊水過多、多胎妊娠、胎盤早剝前置胎盤等4.妊娠合并癥與并發(fā)癥如妊高征，ICP，妊娠合并心臟病、病毒性肝炎、急性腎盂炎、急性蘭尾炎、嚴重貧血及營養(yǎng)不良、呼吸道疾病，牙周病等

早產(chǎn)的原因第10頁/共65頁

牙周病與早產(chǎn)﹖

對1313例孕婦的前瞻性研究

支持母體牙周病是導(dǎo)致早產(chǎn)的一個獨立的危險因素這一觀點，并提出隨著牙周病程度加重，早產(chǎn)的發(fā)生率增加，孕婦有牙周炎者與對照組相比早產(chǎn)發(fā)生率高出7倍牙周病干預(yù)可明顯降低37周前早產(chǎn)發(fā)生小組對250000嬰兒的調(diào)查發(fā)現(xiàn)﹕18%的早產(chǎn)與孕婦的牙周病有關(guān)母體牙周病可能是一個尚未被充分認識的發(fā)生早發(fā)的危險因素第11頁/共65頁

牙周病與早產(chǎn)﹖

治療組對照組P值早產(chǎn)率9.6%9.3%0.81分娩孕周39.639.60.55新生兒體重3410g3450g0.12第12頁/共65頁

5.既往晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史第一胎無早產(chǎn)第二胎早產(chǎn)發(fā)生率4.4%

第一胎早產(chǎn)第二胎早產(chǎn)發(fā)生率7.2%

第一、二胎早產(chǎn)第三胎早產(chǎn)發(fā)生率28.9%6.子宮畸形及宮頸內(nèi)口松弛如雙角子宮，縱膈子宮等

7.其他包括社會人口學(xué)因素，職業(yè)相關(guān)的體力活動，社會心理壓力

等因素

早產(chǎn)的原因第13頁/共65頁社會心理壓力

–最近的證據(jù)

未婚

>已婚未同居

>同居失業(yè)

>專業(yè)人員過分要求體力的工作心理壓力大的工作低>高教育背景低

>高經(jīng)濟水平營養(yǎng)不良抽煙吸毒低醫(yī)療保障早產(chǎn)第14頁/共65頁

有資料

本人為早產(chǎn)兒的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險較足月產(chǎn)的孕婦高

(OR1.18)

如果孕婦本人為30周前生產(chǎn)的早產(chǎn)兒

OR

增加到2.38

IVF導(dǎo)致早產(chǎn)兒

和低出生體重兒增加

第15頁/共65頁

自發(fā)性早產(chǎn)臨產(chǎn)的臨床診斷應(yīng)該包括

1.有痛感的、可以觸及的宮縮,20分鐘至少4次，持續(xù)至少30秒

2.有宮頸位置、韌性、長度的改變，或?qū)m頸擴張早產(chǎn)的診斷第16頁/共65頁

妊期子宮收縮的生理性改變

9周起，子宮即出現(xiàn)規(guī)則的低強度收縮---孕婦自身感覺不到，檢查時捫及不到，其強度2--4mmHg

這種收縮有利于促進子宮血液循環(huán)

12---14周，出現(xiàn)無痛性宮縮，其強度10--15mmHg，持續(xù)30秒這種收縮可血促進子宮竇和絨毛間質(zhì)中血液循環(huán)第17頁/共65頁早產(chǎn)的預(yù)測比真正的早產(chǎn)的發(fā)生率更重要早產(chǎn)的預(yù)測第18頁/共65頁

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1)

√由胎兒、成人肝臟、蛻膜細胞合成并分泌接近分娩時，絨毛膜--蛻膜間接觸面分泌少量磷酸酶

√宮頸分泌物中IGFBP-1≥10ug/L

分娩已將發(fā)動√羊水血性分泌物可致假陽性預(yù)測方法之一第19頁/共65頁

胎兒纖維蛋白﹙fFN﹚

是最有前景的早產(chǎn)預(yù)測指標之一√fFN是絨毛膜產(chǎn)生的糖蛋白，在胎盤與蛻膜之間,起到“膠水“的作用√正常妊娠16-20周，其可以出現(xiàn)在宮頸陰道液體中,但21周后很少出現(xiàn),在足月和早產(chǎn)前重新出現(xiàn)

√

fFN>50ng/ml為陽性

√

其臨床意義主要在于其陰性預(yù)測值預(yù)測方法之二第20頁/共65頁

可能有兩個途徑導(dǎo)致fFN

出現(xiàn)在宮頸-陰道液體中1.宮縮和宮頸改變的機械壓力導(dǎo)致絨毛膜破壞時

2.陰道微生物上行導(dǎo)致絨毛膜的局部炎癥，可能導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的退化和

羊膜弱化，fFN釋放到宮頸陰道液體中第21頁/共65頁

血清或唾液E3水平在分娩前2-5周增加如唾液E3>2.3mg/ml

預(yù)測早產(chǎn)敏感性71%

特異性77%

預(yù)測方法之三第22頁/共65頁

超聲監(jiān)測宮頸管長度，內(nèi)口是否開大，是否有漏斗形成，水囊進入漏斗距離可經(jīng)腹、經(jīng)陰道或經(jīng)會陰陰道超聲檢測宮頸長度對預(yù)測早產(chǎn)的風(fēng)險更敏感

如宮頸長度<25mm25%早產(chǎn)

>35mm7%早產(chǎn)

宮頸開大<1cm4%早產(chǎn)

>2-3cm20%早產(chǎn)預(yù)測方法之四第23頁/共65頁漏斗形成可能是暫時的

當伴有宮頸長度的縮短時，才有臨床預(yù)測意義第24頁/共65頁強調(diào)綜合預(yù)測

既往史、22-24周fFN、宮頸長度既往史（+）fFN>50ng/ml宮頸<25mm65%早產(chǎn)

....宮頸26-35mm45%早產(chǎn)

....宮頸>35mm25%早產(chǎn)

..fFN<50ng/ml宮頸<25mm25%早產(chǎn)

....宮頸26-35mm14%早產(chǎn)

....宮頸>35mm7%早產(chǎn)第25頁/共65頁

首先---核實孕周、再了解并治療病因當懷疑早產(chǎn)時應(yīng)首先核對預(yù)產(chǎn)期因為這將影響到是否需要干預(yù)措施處理第26頁/共65頁

延長孕周，促胎肺成熟

其診治目標為降低新生兒發(fā)病率、死亡率和遠期致殘率

第27頁/共65頁

初級目標----延長24小時，利于宮內(nèi)轉(zhuǎn)運中級目標----延長48小時,利用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟高級目標----延長9-14天，可改善新生兒預(yù)后胎齡與體重取決早產(chǎn)新生兒存活主要是胎齡，其次才是體重第28頁/共65頁

1.只有造成早產(chǎn)的病因清楚了才能找到預(yù)防早產(chǎn)的有效方法

2.應(yīng)盡量延長孕周的條件是------六無一開無胎兒窘迫、無胎兒畸形、無FGR、無宮內(nèi)感染、無胎膜未破、無先兆子宮破裂宮口<4cm產(chǎn)科處理的原則第29頁/共65頁

3.早產(chǎn)合并胎膜早破時孕周<32周----期待療法孕周>34周----終止妊娠孕周32--34周----

根據(jù)孕周大小、羊水量、胎盤分度、有無合并癥并發(fā)癥等具體情況而定

4.有明顯感染者或胎兒窘迫者無論孕周則應(yīng)終止妊娠產(chǎn)科處理的原則第30頁/共65頁

5.產(chǎn)科醫(yī)師一定要和新生兒科醫(yī)師共同討論病情

目的是

?使新生兒科醫(yī)師在產(chǎn)前就了解病情----做好人力和物力上的準備

?在基層單位要共同研究是“胎轉(zhuǎn)”?還是“兒轉(zhuǎn)”?產(chǎn)科處理的原則第31頁/共65頁

抑制宮縮、鎮(zhèn)靜、促胎兒成熟、抗感染

目的---

延長孕周，促胎肺成熟，提高新生兒存活率

具體措施第32頁/共65頁

1.體位----

左側(cè)臥位改善胎盤供氧增加胎兒氧供減少自發(fā)宮縮2.輸氧30

分鐘早、中、晚各一次

具體措施第33頁/共65頁

3.選用宮縮抑制劑

目的﹕宮縮抑制劑用于延長孕周，為胎肺促熟早產(chǎn)孕婦轉(zhuǎn)診贏得時間風(fēng)險﹕宮縮抑制劑的聯(lián)合使用存在風(fēng)險，治療的持續(xù)時間、有效性等也有待進一步研究

具體措施第34頁/共65頁

藥物

?β-腎上腺素能受體興奮劑---硫酸舒喘靈、安寶

?鈣離子拮抗劑---硫酸鎂

?前列腺素抑制劑----消炎痛

?鈣通道阻滯劑----

心痛定

?催產(chǎn)素受體拮抗劑----阿托西班(依保)第35頁/共65頁β-腎上腺素能受體興奮劑

FDA

劃分為C類藥

在鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)有致畸作用—腭裂故用于先兆流產(chǎn)抑制宮縮是不恰當?shù)?/p>

硫酸舒喘靈第36頁/共65頁

1972年上市FDA劃分為B類藥作用機理與子宮肌細胞膜表面的β2受體結(jié)合，抑制鈣的釋放，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度直接干擾球蛋白-動肌蛋白收縮單位的結(jié)合，抑制宮縮

安全性目前鼠兔動物實驗，尚未發(fā)現(xiàn)對胚胎的毒性作用，用藥時間不長，缺乏對孕20周前影響的對照研究

安寶第37頁/共65頁

藥名用法口服羥芐羥麻黃堿150mg+5%GS500ml靜點,開始50μg/min,首次為40mg,于靜利托君每10-15分鐘增加50μg/min,常見有效量滴停止前30分鐘（安寶）150-300μg/min,≯300μg/min,宮縮抑制以后80-120mg/d6-24小時改口服分次服沙丁胺醇25mg+5%GS500ml以50μg/min起漸加至2.4mg-4.8mg硫酸舒喘靈40-50μg/min宮縮停止后改口服q6-8h

第38頁/共65頁副作用心動過速、收縮壓及脈壓差↓惡心、嘔吐、鼻塞、胸痛、氣短、震顫、不安、高糖、低鉀、肺水腫過敏性休克，白細胞減少，溶血性黃疸，肝功能損害等嚴重副作用，尤其是長期運用時新生兒的副作用有﹕心動過速、低血糖、低鉀、低血壓、高膽紅素、偶有腦室周圍出血注意住院孕婦靜脈用安寶不應(yīng)超過48—72小時

禁忌癥心臟病,心律不齊，肺高壓,甲亢,未控制的高血壓,

未控制的糖尿病,支氣管哮喘，絨毛膜羊膜炎第39頁/共65頁

肺水腫是孕產(chǎn)婦急性RDS和死亡中第三位常見原因肺水腫死亡危險因素包括使用受體興奮劑治療多胎妊娠同時用糖皮質(zhì)激素治療宮縮抑制劑超過24小時大量靜脈晶體液輸入.藥物導(dǎo)致水鈉潴留第40頁/共65頁不推薦為一線藥物?β-腎上腺素能受體興奮劑---硫酸舒喘靈、安寶可減少48小時內(nèi)的早產(chǎn)約37%

減少7天內(nèi)的早產(chǎn)約33%

但在美國Schiff(1993)基于藥物動力學(xué)的基礎(chǔ)否定了安寶口服片劑的有效性,制造商1995停止了供應(yīng)，2003年已自動撤退,在美國已無此藥品供應(yīng)。但在歐洲仍在使用

第41頁/共65頁劃分為B類藥

目前鼠豬動物實驗，尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的致畸作用拮抗鈣離子，作用于子宮肌細胞，抑制宮縮

25%硫酸鎂15g+5%葡萄糖500ml稀釋后靜脈點滴以1.5-2g/h速度至宮縮抑制，宮縮抑制后12-24h停藥√注意鎂中毒，監(jiān)測呼吸/腱反射，尿量√副作用：惡心、嘔吐、潮熱、頭痛、視力模糊嚴重者有呼吸短促、肺水腫（1%）、心肌缺血硫酸鎂第42頁/共65頁

配置方法醫(yī)囑

5%葡萄糖500ml＋25%硫酸鎂60ml

靜滴8°完計算方法如下﹕

500ml＋60ml＝560ml

8°＝8×60分鐘＝480分鐘

480：560＝1：ＸＸ＝1﹒16﹙1分鐘滴1﹒16ml液體﹚

1ml＝18滴

1分鐘滴18×1﹒16＝20﹒88滴≈

21滴

第43頁/共65頁

副作用母胎兒新生兒發(fā)熱、頭痛、煩躁、無力NST無反應(yīng)低血鈣子宮張力下降、產(chǎn)程延長胎心變異減少呼吸抑制產(chǎn)后失血多肌張力下降肺功能下降、肺水腫胎心基線下降腸蠕動減少低Apgar評分第44頁/共65頁前列腺素抑制劑劃分為C

類藥前列腺素合成，阻斷前列腺素對靶器官作用（吲哚美辛）

50-100mg塞肛，以后25mgq6h,或50mgq8h,24小時以后25mgq6h至宮縮消失。日總量不超過

200mg，用藥不超過48h，或一直用到32周副作用：胎兒動脈導(dǎo)管早閉,減少羊水量，新生兒NEC，母消化道潰瘍、腎功能不全、哮喘需用超聲監(jiān)測：動脈導(dǎo)管寬度（當PI<2cm/min時停藥）及羊水量。停藥羊水過少可逆轉(zhuǎn)如需使用，要在30周以前用消炎痛第45頁/共65頁

鈣通道阻滯劑劃分為C類藥硝苯地平阻止鈣離子跨膜內(nèi)流

√10-20mg,3-4次/日口服，或首劑20mg,

以后10mgq6-q8h

√注意血壓變化，如孕婦血壓低，可減少胎盤灌流，導(dǎo)致胎死宮內(nèi)√不與硫酸鎂合用，硫酸鎂結(jié)合心痛定使用有潛在的風(fēng)險,

報道心痛定增加硫酸鎂的N-肌肉阻斷作用,干擾心肺功能副作用有低血壓、頭暈、心動過速、潮熱√早孕期禁用，9---18天兔的實驗中發(fā)現(xiàn)對胎兔有劑量依賴性遠端肢體殘缺√心功能不全孕婦禁用

心痛定第46頁/共65頁

早產(chǎn)的一線藥物?

鈣通道阻滯劑心痛定能減少

7天內(nèi)的早產(chǎn)約24%

34周的早產(chǎn)約17%

減少RDS37%

壞死性小腸炎79%

腦室周圍出血41

在延長孕周至37周后分娩方面優(yōu)于其他的宮縮抑制劑對胎兒無明顯副作用第47頁/共65頁

催產(chǎn)素受體拮抗劑是合成的環(huán)狀九肽（阿托西班）

√目前已經(jīng)歐洲國家、加拿大、以色列和澳大利亞的三期臨床試驗，與利托君、舒喘靈比較抑制宮縮效果等√它的作用只降調(diào)催產(chǎn)素受體，不改變子宮肌對催產(chǎn)素的敏感性√副作用：收縮血管、利尿、抑制泌乳素等很少√負荷劑量為6.75mg靜注，以后靜點300ug/min,三小時；以后

100ug/min,15-18小時√考慮其有效性及胎兒-新生兒的安全，抑制早產(chǎn)已被否認

依保第48頁/共65頁對多數(shù)孕婦只能暫時抑制宮縮而不能預(yù)防早產(chǎn)。早產(chǎn)胎膜早破無宮縮時，不必用宮縮抑制劑雖然宮縮抑制劑可以延長孕周，足以使用皮質(zhì)激素促胎肺成熟，但不能完全改變圍產(chǎn)兒預(yù)后β受體激動劑并不優(yōu)于其它宮縮抑制劑，且有潛在的母嬰危險不推薦兩種抑制劑聯(lián)合運用，也不主張一種宮縮抑制劑48小時后持續(xù)運用，必要時，可更換宮縮抑制宮縮抑制劑小結(jié)第49頁/共65頁4.鎮(zhèn)靜劑

減少焦慮，可與宮縮抑制劑同用

√安定2.5mg

Q.8.h√或魯米那100mgQ.12.h

嗎非、杜冷丁等慎用第50頁/共65頁5.糖皮質(zhì)激素爭議的熱點關(guān)系到

必要性和安全性-----用?不用?

第51頁/共65頁觀點之一認為為了提高早產(chǎn)兒特別是極低體重兒的生存率，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是一個重要治療部分

產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素顯著降低了早產(chǎn)兒RDS

和圍生兒腦室出血的發(fā)生，降低死亡率第52頁/共65頁

觀點之二

但也發(fā)現(xiàn)了一些不良反應(yīng)√其中主要是可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育障礙，包括形態(tài)結(jié)構(gòu)，運動和認知功能的異常和衣原體性肺炎發(fā)病的增高√多療程治療有即刻及長期不良作用的報道，發(fā)現(xiàn)有早開始的新生兒敗血癥、新生兒死亡和絨毛膜羊膜炎

√部分動物實驗資料證實產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松可造成胎羊腦重的減輕，可造成腦容量包括灰質(zhì)的減少第53頁/共65頁

結(jié)論意見

治療對胎兒益處與害處并存-----但利大于弊

不推薦重復(fù)使用

第54頁/共65頁

結(jié)論意見對妊娠≤34周前且預(yù)計一周內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險者或＞34周但有臨床證據(jù)證實胎肺未成熟者應(yīng)行胎肺促熟治療地塞米松6mg肌注Q.12.hx2天或地塞米松10mg肌注Q.Dx2天雙胎者用三天或羊膜腔注射10mg第55頁/共65頁6.如合并胎膜早破，應(yīng)選用抗菌素以減少母嬰感染性并發(fā)癥7.預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)和使用各種孕酮制劑也有用包括l7a羥己酸孕酮，微粒孕