特殊人群的抗病毒治療

特殊人群的抗病毒治療第1頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日特殊人群

一

HBV相關的:失代償期肝硬化

肝衰竭

肝移植

肝癌二

特殊年齡或生理階段：老年患者、兒童、妊娠婦女三

合并其他疾病：其他病毒感染、腎臟疾病、自身免疫性甲

狀腺功能異常、需接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患

者、

糖尿病四ALT≤2×ULN（包括ALT正常，＞40歲及高HBVDNA載量，

ALT1-2ULN)五

核苷（酸）類似物耐藥第2頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日特殊人群的抗病毒治療慢性HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者育齡期慢性乙型肝炎HBV再激活兒童慢性乙型肝炎乙肝合并肺結核

HBV相關肝移植HBV感染的原發(fā)性肝癌合并腎臟疾病合并自身免疫性甲狀腺疾病第3頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日肝功能正常的HBV攜帶者

慢性HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者

肝功能正常的HBV攜帶者,需要治療嗎？哪些人需要治療嗎？

第4頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日ALT正常值上限的爭議

2006年4月，美國臨床胃腸病學和肝病學雜志刊書的8名資深專家擬定的《美國慢性乙型肝炎病毒感染處理流程》，其中明確指出，建議將ALT正常值上限設立為男性30Iu/L，女性19Iu/L。然而，這一建議尚未得到廣泛認同和采納，原因在于ALT＜2*ULN時，應答不佳，耐藥率偏高。

組織中ALT位于細胞質，肝內濃度較血清高3000倍，血清半衰期為（47±10）h，是反映肝細胞損害的敏感指標。肝功能試驗用于判斷肝臟有無損害、評估肝病嚴重程度、追蹤肝病進展、判斷治療療效和預后。

第5頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日我國ALT標準值的由來

原ALT正常上限是40IU/L，1975年上海市臨床肝病醫(yī)生、臨床檢驗人員和衛(wèi)生統(tǒng)計專家共同合作，根據傳統(tǒng)的手工賴氏法測定所得，該數值為當時參考人群測定值的第99百分位值。健康人群中約2.5%血清ALT輕度升高，約有5%～10%的慢乙肝，15%慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪肝轉氨酶正常，因而，就參照病人具體情況，應用適當的參照值。

第6頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日上海中山醫(yī)院和上海巿臨檢中心自動生化儀（U/L）與手工法(賴氏法)

百分位值男女

95％58/3045/23

97.5％67/3555/29

99％75/3967/34

1999年為校正手工法與自動生化儀的差異，兩單位組織32家醫(yī)院檢驗科先后進行了9次試驗，在檢測結果基本一致后分別進行了7598例和21970例年齡為17-78的表面健康人員ALT測定值調查。據此，建議參考范圍上限改為60-65IU,上海已有相當單位這樣執(zhí)行。第7頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日慢性HBV攜帶者

1.從宿主分析宿主免疫應答可使疾病自發(fā)減輕；甚至可清除病毒。不是所有ASC都發(fā)展成肝硬化、肝癌。免疫耐受期患者肝病輕微，不需要治療，治療效果差；

2.從抗病毒藥物分析不能清除病毒，長期治療有耐藥風險，費用高，潛在副作用，依從性差。第8頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日慢性HBV攜帶者

暫時不需抗病毒治療。但應每3～6個

月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影

像學檢查。對年齡>40歲，特別是男性

或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度

升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定

其是否抗病毒治療。

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版第9頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日非活動性HBsAg攜帶者

一般不需抗病毒治療，但應每6個月進行一次生化、HBV-DNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版第10頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日慢性HBsAg攜帶者（

1）年齡>40歲，一旦ALT大于正常上限，應考慮抗病毒治療。（2）對ALT持續(xù)正常,年齡較大者（>40歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療。（3）動態(tài)觀察發(fā)現有疾病進展的證據（如前后對比脾臟增大、肝內光點增粗、HBV-DNA陽性者），建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療。

(4)B超結合HBV-DNA檢查，有肝內光點增粗或肝硬化、肝癌家族史、HBV-DNA陽性者。第11頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日育齡期慢乙肝的處理第12頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日對非妊娠期慢乙肝處理

對非妊娠期婦女首選以干擾素為基礎的治療，在干擾素治療過程中避免懷孕。（APASL指南）

育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應癥，未妊娠者可應用

干擾素或核苷（酸）類似物治療，并且在治療期間應采取可靠措施避孕。（2010中國指南）第13頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠前抗HBV治療近期不計劃妊娠的慢性乙型肝炎育齡婦女，抗HBV治療，建議選擇干擾素治療，療程結束后6個月，可以妊娠，治療期間意外懷孕，須中止妊娠。若選擇核苷(酸)類似物治療，應用LDT、TDF意外懷孕，可以繼續(xù)抗病毒治療（王宇明）。第14頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的處理

目前存在的爭議：（1）慢性乙型肝炎患者應用核苷（酸）類藥物抗病毒治療過程中出現妊娠該如何處理？是終止妊娠？還是停止藥物治療，哪些藥物相對安全？（2）對育齡期婦女，首先推薦干擾素有限療程治療，那么可否也可應用核苷（酸）類似物治療，如何選擇藥物？第15頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的處理

（3）HBV攜帶者在懷孕過程中出現肝炎發(fā)作，是否需進行抗病毒治療？如何選擇藥物？（4）有專家認為，對HBV感染孕婦最后3個月或6個月使用藥物阻斷母嬰傳播，是否有必要。特別是乙肝疫苗加高價免疫球蛋白已能確保較好的阻斷率的情況下，應用核苷（酸）藥物進行阻斷是否有臨床價值和預防意義。

第16頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢性乙型肝炎的處理

處理兩個目的：一治療孕婦的慢性肝炎二阻斷HBV的母嬰傳播。

2009年1月1日-2009年12月31日

北京地壇醫(yī)院1278例HBsAg陽性分娩孕婦

ALT（U/L）＜4041～8081～200201～400＞401

80.0%9.9%5.6%

3.5%1.7%

第17頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的處理

妊娠中出現乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋治療。

2010中國指南第18頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的處理

妊娠期婦女即使有慢乙肝活動，絕大多數表現也較輕，一般不進行抗病毒治療。在通常情況下，不對孕婦進行全程的抗病毒治療，以盡量減少胎兒對治療藥物的暴露。

第19頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的處理

少數妊娠期發(fā)生肝功能惡化甚至肝功能衰竭的患者，為了防止病情進一步惡化和提高肝功能衰竭孕婦的搶救成功率，則需進行抗病毒治療。對伴有進展期肝臟疾病孕婦，應對其進行全程抗病毒治療，并在妊娠結束后繼續(xù)治療。

第20頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日

藥物的選擇

為阻斷HBV母嬰傳播而進行抗病毒治療，不提倡全程用藥，原因：

（1）盡量減少胎兒發(fā)育成熟前對任何有可能危害藥物的接觸；（2）由于HBV母嬰傳播主要發(fā)生在圍產期，能在分娩前將孕婦血液中的HBVDNA含量降到一定水平即可；

第21頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日藥物的選擇

（3）由于妊娠中孕婦免疫環(huán)境的特殊性，即使全程抗病毒治療，也未必能達到HBeAg的血清學轉換，反而有可能因長期的應用拉米夫定發(fā)生病毒變異，導致抗病毒治療的失??；（4）在當前的有關拉米夫定在孕婦中抗病毒治療安全性的報道，多是在妊娠的后3個月使用，而沒有試驗證明其全程使用的安全性。第22頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日臨床前毒理學研究

遺傳毒性

致癌性腎毒性

妊娠分級

LAM1＋－－CADV2＋－＋CETV3＋＋－CLDT4－－－BTDF5－－＋B1.LAMlabelinginformation2.ADVlabelinginformation3.ETVlabelinginformation4.LDTlabelinginformation5.TDFlabelinginformation

第23頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日何時停止治療

妊娠結束后沒有必要繼續(xù)長期進行抗病毒治療。因在妊娠結束后的數月，由于皮質醇水平的快速下降，有些人可出現類似撤除皮質醇后ALT的升高，因此，為了更加安全，拉米夫定或替比夫定并不立即停止，而最好維持治療2～3個月，并在停止治療后進行隨訪。第24頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日何時停止治療

對于慢性乙型肝炎患者，在分娩結束后，抗病毒治療則按照慢性乙型肝炎的抗病毒處理原則進行。第25頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日育齡期婦女抗病毒治療應認真進行

利益-風險評估

HBV復制陽性，肝功能正常

不要在妊娠前盲目進行抗病毒治療肝功能輕度異常先保肝治療，待肝功能恢復正常，穩(wěn)定3-6月再妊娠肝功能中重度受損積極抗病毒治療，使用替比夫定或拉米夫定，待達到完全應答，繼續(xù)治療6-12月，停藥后觀察半年，病情穩(wěn)定后妊娠。第26頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日預防HBV的母嬰傳播

1、對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。2、新生兒12小時內注射HBIG，不同部位接種乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。

第27頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日預防HBV的母嬰傳播

3、妊娠期5個月后HBIG接種，WHO和我國衛(wèi)生部都未建議HBIG接種預防母嬰傳播。

4、若前次妊娠末引起圍產期傳播，則對高病毒載量者（HBVDNA＞107copien/ml）給予抗病毒治療。若前次妊娠發(fā)生圍產期傳播，則本次妊娠圍產期傳播風險較高，無論病毒載量如何,均強烈建議給予抗病毒治療。第28頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日預防HBV的母嬰傳播

5、國際上大部分產科指南不推薦應用剖宮產來預防圍產期HBV母嬰傳播。

6、高病毒載量妊娠婦女預防HBV的母嬰傳播，妊娠后3個月可以服LAM、LDT至分娩后，再維持2-3個月*。

7、母乳喂養(yǎng)新生兒出生后12小時內接種乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，可母乳喂養(yǎng)。

*安全起見，妊娠結束后數月，有些人可出現類似撤除皮質醇后ALT升高。第29頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期預防HBV的傳播

HBIG接種：

HBsAg陽性的孕婦5個月后，每個月或3周注射1針HBIG，至分娩胎兒出生。

1.HBIG不是疫苗，不能引起機體主動免疫反應。2.新生兒出生后接種注射乙肝疫苗和HBIG，可降低HBsAg的陽性率95%。第30頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期預防HBV的傳播

3.結果表明此方法無明顯優(yōu)于新生兒一針HBIG+乙肝疫苗的阻斷方法，增加了預防成本。4.HBIG可催生HBV變異。第31頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期抗HBV治療1、至今尚無一種抗HBV藥物被批準用于妊娠婦女。2、在告知風險、權衡利弊、簽署知情同意書，妊娠期婦女可使用LAM、LDT或TDF進行治療。2（1）妊娠婦女可使用LAM治療，考慮其原因，LAM為左旋核苷類似物，因此對人體核酸無作用。

第32頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日妊娠期抗HBV治療2（2）LDT、TDF定為妊娠期風險分類B類藥物。2（3）LAM、LDT用于妊娠婦女治療的安全性數據較多。3、哺乳期抗HBV治療的婦女，建議不要進行母乳喂養(yǎng)。第33頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日

HBV再激活第34頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活

處于靜止期的HBV感染者合并腫瘤其它疾病時，因接受化學治療或免疫抑制劑治療期間出現的HBV大量復制，并造成肝臟功能損傷的一種臨床表現。第35頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日化療后HBV再活動暴露后的時間（周）0481216202428323652100化療慢性肝炎肝硬化ALT恢復急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反應急性肝衰竭死亡第36頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日Yeoetal.JMedVirol2000;62:299-307HBsAg(+)的實體腫瘤病人化療期間的HBV復發(fā)193例接受化療的患者HBV-hepatitis=HBVDNA>106cpmandALT13%20%13%13%40%01020304050淋巴瘤胃腸道腫瘤乳腺癌肺癌其他HBV復發(fā)的患者比例%第37頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日Yeo,2004預防vs.延遲治療258例接受化療的HBsAg(+)患者

(PrinceofWales;HK)

兩組研究資料

延遲治療(n=193)：ALT和DNA升高時應用拉米夫定預防治療(n=65):

化療前一周開始直至化療結束后8周每月監(jiān)測ALT

HBV-DNA第38頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活

HBsAg陽性患者應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療期間或之后有20%-50%可發(fā)生不同程度的HBV再活動，絕大多數為無癥狀的肝炎活動，但也可發(fā)生黃疸，小部分患者甚至發(fā)生致命的肝衰竭。

第39頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活分為兩個階段：第一階段：發(fā)生在強烈的細胞毒性化學治療或免疫抑制劑治療期間，其特征是病毒復制的增加，主要表現為血清HBV-DNA、HBsAg、HBV-DNA多聚酶的增加以及HBV感染正常的肝細胞。第40頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活

第二階段：

與細胞毒性化學治療或免疫抑制劑停藥后免疫功能恢復相關，從而產生迅速的免疫介導的感染肝細胞的大量破壞。臨床上可以導致肝炎、肝衰竭甚至死亡。第41頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危險因素包括：免疫抑制劑種類和劑量；細胞毒化療方法（常用于乳腺癌、胃癌、肺癌等）；利妥昔單抗（常用于非霍奇金淋巴瘤等腫瘤）；免疫抑制劑或化學療法藥物劑量和療程等。

第42頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危險因素

HBsAg攜帶狀態(tài)，治療前HBV-DNA水平等均會影響HBV再激活的發(fā)生?；瘜W療法前HBV-DNA＞104拷貝/ml是HBV激活的獨立危險，因HBsAg陽性患者HBV再激活的風險大，而抗-HBs＞10IU/L則風險性較小。

第43頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危險因素

HBsAg陰性而抗-HBc陽性的腫瘤患者化學療法后也會出現HBV激活,在這些患者中存在HBV潛在感染,由于HBV-DNA以半衰期很長、機體很難清除的cccDNA形式存在,此時血中雖然HBsAg陰性,但也有激活的危險。

第44頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危險因素

HBeAg陽性也是高危因素，此外HBV前C區(qū)和基本核心啟動子的變異，在HBeAg陰性的腫瘤患者同樣發(fā)現HBV再激活危險性增加。第45頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的原因

（1）皮質HBVDNA中含有糖激素的應答成分，皮質激素會作用于HBV-DNA，激活HBV基因表達，使HBV再度活躍。

（2）一些免疫抑制劑（如抗CD20單克隆抗體）表達于所有的前B細胞和成熟B細胞的減少分化成的漿細胞也減少，繼抗體產第46頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的原因

生下降。雖然感染HBV的肝細胞溶解主

要是CD8+細胞毒性T淋巴細胞介導的，但B淋巴細胞也可作為抗原呈遞細胞，從而啟動HBV感染中的細胞毒性T淋巴細胞的特異性反應導致肝細胞炎癥壞死，引起與HBV再激活相關的急性肝壞死。第47頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的原因（3）化學治療藥物本身對肝臟有一定的損害，可能成為啟動因素，打破了肝細胞內HBV免疫耐受狀態(tài)。如體外實驗結果表明蒽環(huán)類抗生素能以劑量相關方式刺激HepG2來源的2.2.15細胞分泌HBV-DNA。第48頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的處理

對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg，若為陽性，即使HBV-DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。

第49頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的處理

HBsAg陰性、HBcAb陽性的患者，應用利妥昔單抗也可激活HBV。故只要HBcAb陽性，在應用利妥昔單抗前即應接受預防性抗病毒治療。

第50頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的處理

對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應密切監(jiān)測HBV-DNA和HBsAg，若出現陽轉則應及時加用抗病毒治療。第51頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的處理

在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定停藥時間：（1）對于基線HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續(xù)治療6個月；第52頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的處理

（2）基線HBV-DNA水平較高（＞2000IU/mL）的患者，應當持續(xù)治療，最好達到慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標準。（3）對于預期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定。第53頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的處理

（4）預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯。（5）核苷(酸)類似物停用后可出現復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視。

（6）干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。

第54頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的處理

對于HBsAg陰性，但HBcAb或HBsAb陽性的患者，應用一般免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療誘發(fā)HBV再活動的機會非常少見，尚無足夠臨床研究證據支持常規(guī)予以預防性抗病毒治療。第55頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日兒童慢性乙型肝炎

抗病毒治療的選擇:

1、ALT>1.5×ULN或>60U/L（以低者為準）HBeAg陽性CHB患兒（1歲以上）至少2次、持續(xù)6個月，HBVDNA≥2000IU/ml。2、HBeAg陰性CHB患兒（1歲以上）至少3次、持續(xù)12個月，需考慮抗病毒治療，HBVDNA≥2000IU/ml。

第56頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日兒童慢性乙型肝炎

3、排除其他因素引起肝臟疾病的原因，考慮肝穿刺活檢3.1極輕微、輕度炎癥和/或纖維化，治療益處不明確，如有HCC家族史，可能提示需要治療。3.2中重度炎癥和（或）纖維化，需要抗病毒治療。第57頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日兒童慢性乙型肝炎特殊CHB患兒需要考慮短期或長期抗HBV治療。指征包括：①肝臟合成功能快速惡化；②代償期或失代償期肝硬化；③HBV感染引起的腎小球腎炎；④預防或治療肝移植后HBV感染復發(fā)；⑤肝移植供體抗-HBc陽性；

第58頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日兒童慢性乙型肝炎⑥需要免疫抑制或化療；⑦重疊感染（HBV與HIV、HBV與HCV、HBV與HDV）；⑧有肝癌家族史的免疫活動期患兒；⑨處于妊娠后期的高病毒載量孕婦，特別是既往圍產期乙肝免疫阻斷失敗的經產婦。

第59頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日兒童CHB的治療藥物選擇

FDA批準了4種藥物用于治療兒童CHB：

LAM可用于3歲及以上兒童,劑量為3mg/kg.d最大劑量100mg/d；

ADV用于12歲及以上兒童,劑量成人相同;

ETV用于16歲及以上兒童；

IFN-a可用于1～12歲的慢性代償性CHB患兒；

沒有藥物被批準可用于1歲以下嬰兒。

第60頁，共68頁，2023年，2月20日，星期日兒童CHB抗病毒治療

IFN-a-2b

已被美國FDA批準用于治療兒童丙型肝炎，但尚未批準用于治療兒童CHB。1歲以內患兒不用IFN-a,以免發(fā)生嚴重的痙攣性雙側癱瘓等不良反應。第6