灌裝聯(lián)動(dòng)線風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證

灌裝聯(lián)動(dòng)線風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證第1頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一無菌凍干生產(chǎn)線洗瓶設(shè)備滅菌柜軋蓋灌裝凍干機(jī)無菌環(huán)境滅菌烘箱第2頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一洗瓶機(jī)大多數(shù)凍干產(chǎn)品使用包材為玻璃容器，玻璃容器滅菌前的準(zhǔn)備通常為一系列沖洗和淋洗。清洗過程能有效去除附著容器表面的雜質(zhì)洗瓶機(jī)主要對(duì)洗瓶的破損率、循環(huán)水質(zhì)、不溶性微粒數(shù)以及洗后玻瓶的澄明度等進(jìn)行考察驗(yàn)證。第3頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一洗瓶流程第4頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一洗瓶機(jī)第5頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一洗瓶工藝的基本要求：洗滌過程玻璃瓶要運(yùn)行平穩(wěn)，破瓶率小，能適用多種規(guī)格玻璃瓶清洗；洗滌工藝用水用氣過濾系統(tǒng)應(yīng)可靠，易處理；具有不同規(guī)格玻璃瓶的更換；對(duì)循環(huán)水溫度應(yīng)能調(diào)節(jié)；所有與清洗介質(zhì)接觸部件，均應(yīng)由316不銹鋼制造；與下游產(chǎn)品之間要有連鎖功能等。洗瓶機(jī)第6頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一洗瓶機(jī)洗瓶機(jī)應(yīng)具有以下功能●WFI的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力穩(wěn)定●清洗噴頭通暢性●超聲波洗滌以及循環(huán)WFI的溫度的保持●破瓶問題→進(jìn)瓶螺桿處易碎瓶，倒瓶處自動(dòng)監(jiān)測(cè)的靈敏性。（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶進(jìn)入滅菌設(shè)備后，在滅菌設(shè)備的層流下，玻璃屑污染洗凈的瓶子）第7頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一洗瓶分類：運(yùn)動(dòng)方式

連續(xù)式間歇式功能

帶超聲波

不帶超聲波備注:其清洗原理是：將物體完全浸入液體中，液體在超聲波的作用下產(chǎn)生空化現(xiàn)象，氣泡爆炸產(chǎn)生強(qiáng)烈的機(jī)械作用力，這種機(jī)械化力使物體表面粘附牢固的污物脫落。洗瓶機(jī)第8頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一驗(yàn)證確認(rèn)內(nèi)容：計(jì)數(shù)功能超聲波效果洗瓶機(jī)產(chǎn)量洗瓶過程玻璃容器的破損率洗滌效果試驗(yàn)---澄明度洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測(cè)過濾器完整性試驗(yàn)洗瓶機(jī)第9頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一驗(yàn)證確認(rèn)內(nèi)容：洗瓶機(jī)產(chǎn)量洗瓶過程玻璃容器的破損率（≤97%）洗滌效果試驗(yàn)洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測(cè)過濾器完整性試驗(yàn)洗瓶機(jī)-規(guī)格件第10頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一隧道烘箱第11頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一滅菌烘箱第12頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一干熱滅菌烘箱干熱滅菌烘箱是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中重要的工藝設(shè)備，干熱滅菌原理是利用熱傳遞的三種方式（對(duì)流、傳導(dǎo)和熱輻射）在百級(jí)的環(huán)境下對(duì)玻璃瓶或不銹鋼盤等耐高溫的包裝材料進(jìn)行滅菌去熱原，并將滅菌物冷卻至要求的溫度送出烘箱到下道工序。根據(jù)滅菌方式不同分為二種形式：a.熱輻射型干熱滅菌烘箱b.熱風(fēng)循環(huán)式干熱滅菌烘箱第13頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一熱風(fēng)循環(huán)式干熱滅菌烘箱第14頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一分段介紹-預(yù)熱段第15頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一分段介紹-高溫段（滅菌段）第16頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一分段介紹-冷卻段第17頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一其它功能-風(fēng)壓平衡第18頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一烘箱-設(shè)計(jì)要求設(shè)計(jì)要求內(nèi)容：設(shè)備主要材料---與包材接觸需用316不銹鋼（網(wǎng)帶），內(nèi)腔至少采用304不銹鋼設(shè)備制造質(zhì)量---箱內(nèi)外表面拋光，平整、光滑、無凹凸、無劃痕高溫段風(fēng)機(jī)---采用耐高溫風(fēng)機(jī)高溫段高效過濾器----采用耐高溫高效上部加熱管---316L不銹鋼具有溫度監(jiān)控、記錄、打印、報(bào)警功能各段風(fēng)壓監(jiān)控冷卻器---采用熱傳導(dǎo)性好且耐腐蝕風(fēng)壓平衡第19頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一隧道烘箱應(yīng)具有的功能●溫度分布均勻

一般300-350℃左右溫度干熱滅菌的等效滅菌時(shí)間Fh＞1365●洗烘瓶室和無菌灌裝室壓差

控制在10Pa~20Pa；●設(shè)計(jì)上能夠方便的進(jìn)行清潔處理

對(duì)輸送網(wǎng)帶定期進(jìn)行在線(超聲波)清洗；

烘箱-設(shè)計(jì)要求第20頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一烘箱-設(shè)計(jì)要求驗(yàn)證內(nèi)容：空載機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)率---生產(chǎn)能力網(wǎng)帶傳送速度高效過濾器的完整性--過濾器出口風(fēng)速和層流狀況---層流空氣下封閉工作區(qū)塵埃粒子檢測(cè)空載熱（溫度）分布的驗(yàn)證滿載溫度分布的驗(yàn)證和熱穿透---最冷點(diǎn)也能達(dá)到滅菌去熱原要求微生物及內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)---內(nèi)毒素至少下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位出箱瓶子溫度---第21頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一補(bǔ)充-微生物及內(nèi)毒素調(diào)整試驗(yàn)微生物致死、細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗(yàn)證通常被稱為微生物及內(nèi)毒素調(diào)整試驗(yàn)，此項(xiàng)驗(yàn)證裝載狀況應(yīng)為最惡劣裝載（通常稱為最大裝載）保證有足夠數(shù)量的的微生物、細(xì)胞內(nèi)毒素位于最冷點(diǎn)，該試驗(yàn)證明干熱滅菌過程達(dá)到了滅菌、除熱原的溫度和時(shí)間要求的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證明了干熱滅菌、除熱原的有效性。試驗(yàn)中的微生物和內(nèi)毒素一般采用枯草桿菌和黑色變種芽孢及大腸桿菌內(nèi)毒素。對(duì)于除熱原過程必須達(dá)到3個(gè)對(duì)數(shù)單位的滅活率。第22頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一灌裝加塞機(jī)第23頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一西林瓶灌裝加塞機(jī)灌裝機(jī)的作用是把數(shù)量受到控制的藥液有效的分裝到容器（玻璃瓶）中。所灌裝的藥液的量按體積或是重量來確定的。在任何情況下都要求灌裝機(jī)分裝的藥液量必須在藥品處方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的誤差范圍內(nèi)，如果誤差太大會(huì)嚴(yán)重影響到主要成分的含量。第24頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一西林瓶灌裝加塞機(jī)-示意圖1第25頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一西林瓶灌裝加塞機(jī)-剔廢第26頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一西林瓶灌裝加塞機(jī)-分類運(yùn)動(dòng)方式：

連續(xù)式間歇式灌裝方式：

蠕動(dòng)泵灌裝

活塞泵加塞方式：

全加塞半加塞

第27頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一設(shè)計(jì)要求內(nèi)容：設(shè)備主要材料---與包材接觸需用316L不銹鋼（灌針、膠塞料斗及軌道等）生產(chǎn)能力制造安裝質(zhì)量---光滑、平整無凹凸無劃痕、穩(wěn)固不晃動(dòng)真空---有足夠的吸力來吸塞適用多種規(guī)格包材等灌裝加塞機(jī)-設(shè)計(jì)要求附加功能-可選稱重（在線抽檢/全檢/剔除）加塞自動(dòng)上料裝置在線CIP/SIP第28頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一驗(yàn)證要求內(nèi)容：機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)率計(jì)數(shù)功能生產(chǎn)能力加塞成功率無瓶止灌率灌裝精度倒瓶率瓶子破率灌裝加塞機(jī)-驗(yàn)證要求第29頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一隔離器第30頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一屏障技術(shù)第31頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一幾種隔離系統(tǒng)的區(qū)別項(xiàng)目O-RABSC-RABSISOLATOR與外界環(huán)境密封情況非密封密閉密閉保護(hù)對(duì)象產(chǎn)品產(chǎn)品和操作者產(chǎn)品和操作者氣流方向?qū)恿鲗恿鲗恿骰蛲牧鲀?nèi)部壓力正壓正壓或負(fù)壓正壓或負(fù)壓回風(fēng)形式直接房間取排風(fēng)自循環(huán)自循環(huán)壓力控制不控制控制嚴(yán)格控制滅菌手動(dòng)滅菌自動(dòng)VHP自動(dòng)VHP外部環(huán)境級(jí)別（EU-GMP)B級(jí)B級(jí)D級(jí)第32頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一被動(dòng)性RABS系統(tǒng)-開式與閉式開式RABS閉式RABS第33頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一RABS的定義有以下7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)硬性隔板，在生產(chǎn)和操作人員之間形成實(shí)體的隔離；單向流，達(dá)到ISO5(A級(jí)）潔凈度級(jí)別；采用手套和自動(dòng)裝置，以避免灌注時(shí)人員進(jìn)入；設(shè)備的傳輸系統(tǒng)應(yīng)能避免產(chǎn)品暴露在不潔凈的環(huán)境中；環(huán)境達(dá)到ISO7(B級(jí))潔凈級(jí)別；第34頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一隔離器重要參數(shù)1.氣流流形（煙霧試驗(yàn)）2.塵埃粒子3.氣流速度（風(fēng)速）4.漏率（手套）第35頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一驗(yàn)證手套泄漏率氣流流形氣流流速潔凈級(jí)別的確認(rèn)高效過濾器的完整性KANGHONGSAGENTFeb19,2008第36頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)第37頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一手動(dòng)進(jìn)料和出料產(chǎn)品在敞口和A級(jí)環(huán)境下，采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)。搬移需要重復(fù)繁重的工作，需要高技能。

---------高風(fēng)險(xiǎn)第38頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一手動(dòng)進(jìn)料和出料第39頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一自動(dòng)進(jìn)出料-固定式第40頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)-移動(dòng)式第41頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)進(jìn)料星狀輪作用:1.將從傳送帶傳過來的西林瓶,傳到

推進(jìn)傳送帶排列整齊.2.安裝有傳感器,可以避免造成擁擠3.根據(jù)西林瓶的規(guī)格可以更換功能第42頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)推進(jìn)傳送帶作用:1.將一列一列的西林瓶排好等待被推進(jìn)到積累盤內(nèi)2.具有防滑設(shè)計(jì)3.推進(jìn)傳送帶也是出料傳送帶第43頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)二.進(jìn)、出料順序第44頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一凍干機(jī)第45頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一凍干機(jī)系統(tǒng)第46頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期一凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)和組成真冷凍系統(tǒng)（制冷系統(tǒng)）空

真空系統(tǒng)冷

循環(huán)系統(tǒng)

凍液壓系統(tǒng)

干