阿片樣鎮(zhèn)痛藥課件

第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics概論定義：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與阿片受體結(jié)合，選擇性抑制痛覺P235，第二段缺點(diǎn)：中樞抑制耐藥性成癮性戒斷反應(yīng)治療：三階梯疼痛治療管理：《麻醉藥品管理辦法》123種-90種與嗎啡有關(guān)鎮(zhèn)痛的機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛藥NSAIDs(十二章)：減少炎性反應(yīng)局麻藥(十五章)：阻斷疼痛傳導(dǎo)阿片樣鎮(zhèn)痛藥：作用于中樞阿片受體解熱鎮(zhèn)痛藥與阿片樣鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別阿片受體中樞的三種亞型μ激動(dòng)劑：成癮性高κ激動(dòng)劑：成癮性低δ激動(dòng)劑：內(nèi)源肽，成藥性低分類天然產(chǎn)物來源：嗎啡半合成：以蒂巴因(P242上一)為起始物合成內(nèi)源性肽類阿片罌粟蒴果漿液中的生物堿25種生物堿嗎啡20%可待因4%蒂巴因0.8%1805年serteurner提取Morphine(Μορφ?α?)1923年確定結(jié)構(gòu)1933年用于臨床1952年全合成罌粟

Papaversomniferum

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法嗎啡結(jié)構(gòu)特征5個(gè)環(huán)稠合5個(gè)手性中心立體結(jié)構(gòu)B/C順C/D反C/E順6S,5R,13S,14R,9R反式順式嗎啡立體結(jié)構(gòu)A,B,E環(huán)構(gòu)成一豎CD環(huán)構(gòu)成一橫C環(huán)與豎中的環(huán)順式稠合——垂直C環(huán)與橫中的環(huán)反式稠合——平行只有(-)-Morphine是T形鹽酸嗎啡

MorphineHydrochloride酸堿性胺基N堿性——鹽酸鹽3位酚羥基酸性還原性酚結(jié)構(gòu)氧化——2位聚合成雙嗎啡，毒性大胺基N氧化——重金屬離子催化羥基脫水重排——阿撲嗎啡，催吐羥基參與代謝兩性化合物在pH4最穩(wěn)定P236最后一段可待因的代謝嗎啡的結(jié)構(gòu)改造酚羥基17-叔胺N雙鍵14-H醇羥基醚鍵羥基的改造3位酚羥基甲基化——可待因，鎮(zhèn)痛作用1/10，但產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)咳作用（P238）6位醇羥基甲基化——異可待因(heterocodeine)，鎮(zhèn)痛活性5，致驚厥（P240上二）3位酚羥基乙基化——乙基嗎啡，鎮(zhèn)痛活性下降3,6位羥基酯化——海洛因，成癮性強(qiáng)3位酚羥基為活性所需基團(tuán)；羥基成酯易穿過血腦屏障17叔胺-N的改造烯丙嗎啡Nalorphine納絡(luò)酮naloxone納曲酮naltrexone烯丙嗎啡為阿片樣激動(dòng)/拮抗劑（opioidagonists/antagonists），激動(dòng)κ拮抗μ，幾乎無成癮性納絡(luò)酮和納曲酮為純拮抗劑17-N上3-5個(gè)C的取代是κ激動(dòng)的結(jié)構(gòu)特征嗎啡的結(jié)構(gòu)改造酚羥基17-叔胺N雙鍵14-H醇羥基醚鍵C環(huán)的改造7，8位雙鍵氫化6位醇羥基氧化成酮——?dú)鋯岱韧≒241中一）活性相當(dāng)，副作用增大14羥基取代——羥嗎啡酮，高度成癮再引入3位羥甲基——?dú)淇赏土u考酮，活性弱于嗎啡C環(huán)的改造傾向于提高活性和成癮性6,14乙基橋衍生物17-N引入環(huán)丙基甲基7位側(cè)鏈引入叔丁基大基團(tuán)κ激動(dòng)μ拮抗作用丁丙諾啡嗎啡結(jié)構(gòu)改造的總結(jié)3酚羥基為活性所需基團(tuán)，成醚后活性降低C環(huán)的改造與成癮性有關(guān)17-N上引入3-5C的取代基可形成阿片受體激動(dòng)/拮抗劑6,14位相連活性顯著提高合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡喃類

苯嗎喃類哌啶類氨基酮類嗎啡苯嗎喃類減去C環(huán)和E環(huán)噴他佐辛κ激動(dòng)和弱的μ拮抗第一個(gè)非麻醉鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛pentazocineP243下三哌啶類減去C環(huán)、E環(huán)和B環(huán)哌替啶pethidine度冷丁1938年改造自阿托品的結(jié)構(gòu)第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，持續(xù)時(shí)間短代謝N去甲基哌替啶4位酯水解毒性蓄積1位N甲基替換為大基團(tuán)活性增強(qiáng)4位酯調(diào)頭：阿法羅定、貝塔羅定哌替定pethidineP245下一哌啶類芬太尼哌替啶500倍嗎啡80倍μ激動(dòng)劑，成癮哌啶4位引入苯胺基芬太尼改造：4位引入含氧基團(tuán)取代，治療指數(shù)提高芬太尼：77阿芬太尼：1080舒芬太尼：25000芬太尼pethidineP246中一阿芬太尼alpethidineP246中二舒芬太尼supethidineP246中三哌啶類總結(jié)哌啶1位N上大基團(tuán)取代，活性增加（***定，-dine）4位甲酸乙酯改為丙酰氧基（調(diào)頭），活性增加(**羅定，-prodine)4位改為苯胺基，活性大增(芬太尼)4位引入含氧基團(tuán)取代，治療指數(shù)提高（*芬太尼，-fentanil）氨基酮類僅保留A環(huán)，D環(huán)依靠分子內(nèi)相互作用維持類似構(gòu)象美沙酮methadoneP249氨基酮類僅保留A環(huán)，D環(huán)依靠分子內(nèi)相互作用維持類似構(gòu)象μ激動(dòng)劑，成癮慢代謝產(chǎn)物有活性，作用時(shí)間長可用于替代療法戒毒美沙酮methadoneP249美沙酮的代謝美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇都有活性作用時(shí)間長與肝藥酶抑制劑合用有蓄積毒性其他合成鎮(zhèn)痛藥環(huán)己烷衍生物手性藥物，臨床使用消旋體(+)弱μ激動(dòng)作用，中樞鎮(zhèn)痛，無成癮性(-)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，腎上腺素能α2激動(dòng)劑協(xié)同鎮(zhèn)痛作用曲馬多tramadolP250其他合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡的AB環(huán)類似物氨基四氫萘結(jié)構(gòu)母核μ部分激動(dòng)，δ激動(dòng)，κ作用很少地佐辛dezocineP251藥物設(shè)計(jì)中的減法嗎啡由5個(gè)環(huán)稠合，維持一個(gè)剛性的T型構(gòu)象嗎啡喃、苯嗎喃、哌啶類、氨基酮類結(jié)構(gòu)中保留的環(huán)都盡可能維持了嗎啡結(jié)構(gòu)中類似的構(gòu)象小的結(jié)構(gòu)較容易控制其藥動(dòng)特性內(nèi)源性阿片樣肽1973年確證阿片受體1975年找到腦啡肽enkephalinLeu-enkephalinYGGFL-OHMet-enkephalinYGGFM-OH之后發(fā)現(xiàn)內(nèi)啡肽endorphin和強(qiáng)啡肽dynorphin阿片樣模體opioidmotif：YGGFX,X=L,MMetkefamideTyr-D-Ala-Gly-Phe-me-Met-NH2阿片受體模型阿片受體模型Met-enkephalinMorphine共有結(jié)構(gòu)A環(huán)：平坦芳環(huán)（Tyr）D環(huán)：垂直于芳香環(huán)——突出區(qū)域（Gly-Gly）D環(huán)：哌啶環(huán)的N——可以形成陽離子（N末端陽離子）藥效團(tuán)：P585最后一句與特定生理活性相關(guān)的，物理化學(xué)特性，及在空間中的分布三點(diǎn)學(xué)說平坦芳環(huán)——平坦疏水區(qū)哌啶環(huán)與苯環(huán)以直立鍵相連——凹槽哌啶環(huán)上的N堿性中心——負(fù)電荷口袋平坦疏水區(qū)凹槽負(fù)電荷口袋擴(kuò)展的五點(diǎn)學(xué)說苯乙基嗎啡（P241上一）、非那佐辛（P243下二）17-N取代苯乙基后對活性有提升，較小的取代基反而是μ

拮抗劑opioidmotif中包含Y、F兩個(gè)芳香殘基擴(kuò)展的五點(diǎn)學(xué)說（P254圖11-8）總結(jié)：阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系一個(gè)芳香性結(jié)構(gòu)的疏水性平面；一個(gè)叔胺氮原子的堿性中心；連接它們兩個(gè)的乙基鏈部分突出于環(huán)平面的前方。結(jié)構(gòu)母核芳環(huán)和堿性N原子是μ激動(dòng)劑的必要結(jié)構(gòu)部分；3-酚羥基使活性顯著增強(qiáng)；叔胺結(jié)構(gòu)對鎮(zhèn)痛作用是必需的；N原子上取代基的大小對具有激動(dòng)或拮抗活性有重要影響總結(jié)：阿片樣鎮(zhèn)痛藥常用的μ激動(dòng)劑Opioidagonists嗎啡、哌替定、美沙酮、舒芬太尼常用的μ拮抗劑Opioidantagonists納絡(luò)酮、納曲酮、烯丙嗎啡17-N有3-5個(gè)C取代則為拮抗劑常用的混合激動(dòng)拮抗劑Opioidagonists/antagonists噴他佐辛、丁丙諾啡、納布啡（P241下二）κ激動(dòng)劑μ拮抗劑擴(kuò)展：中樞鎮(zhèn)痛藥的研究方向高選擇性的阿片受體激動(dòng)劑κ受體高選擇性激動(dòng)劑μ1受體高選擇性激動(dòng)劑阿片受體亞型的研究新靶點(diǎn)本章重點(diǎn)半合成鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系要點(diǎn)（一種代表藥物的名稱），先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑掌握重點(diǎn)藥：嗎啡、哌替啶、噴他左辛、美沙酮、