肺癌大課2012課件

肺癌LUNGCANCER

2012-12-3流行病學(xué)肺癌發(fā)病率男性腫瘤占第一位，女性為第二位，肺癌死亡率男女均占癌癥死亡首位。發(fā)病率和死亡率都有明顯增高趨勢2005年7月第十一屆世界肺癌大會報道：肺癌發(fā)病率占世界所有癌癥的12%,肺癌死亡約占所有癌癥死亡的1/3。*Incidenceper100,000population.Male 54.8Female 8.1Male 75.9Female 10.3Male 39.3Female 11.2Male 47.6Female 16.1Male 41.7Female 17.4Male 12.9Female 2.6Male 29.1Female 7.7Male 69.6Female 32.9Male 19.3Female 7.9Male 55.1Female 7.6EasternEuropeJapanAustraliaNewZealandChinaNorthernAfricaSouthernAfricaCentralAmericaWesternEuropeNorthAmericaTemperateSouthAmericaLUNGCANCER

Worldwideincidence*男性>女性

男:女3～5:12005EstimatedUSCancerDeaths*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2005.Men

295,280Women

275,000

27% Lungandbronchus 15% Breast 10% Colonandrectum 6% Ovary6% Pancreas 4% Leukemia3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Uterinecorpus2% Multiplemyeloma2% Brain/ONS22%AllothersitesLungandbronchus 31%Prostate 10%Colonandrectum 10%Pancreas 5%Leukemia 4%Esophagus 4%Liverandintrahepatic 3%

bileductNon-HodgkinLymphoma3%Urinarybladder 3%Kidney 3%Allothersites24%病因20世紀50-60年代★吸煙者比不吸煙者肺癌的發(fā)病率高10-13倍★吸煙過程中可產(chǎn)生3500種不同的化學(xué)物質(zhì)，其中至少有43種是致癌物質(zhì),苯并芘為主要的致癌物質(zhì)★吸煙與肺癌危險度的關(guān)系與煙草的種類、開始吸煙的年齡、吸煙的年限、吸煙量有關(guān)

★被動吸煙者肺癌的危險性增加50%WHO定義：被動吸煙是指不吸煙者，一周中有一天以上吸入吸煙者呼出的煙霧長于15分鐘/天

1996年全國吸煙情況調(diào)查顯示：被動吸煙率為53.5%，其中2/3每天暴露物理化學(xué)致癌因素工業(yè)部門和礦區(qū)工人肺癌發(fā)病率高長期接觸：砷、鉻、石棉、煤煙、煤焦油放射性物質(zhì)可以誘發(fā)肺癌空氣污染城市居民較農(nóng)村居民發(fā)病率高2倍與工業(yè)廢氣和煙塵中致癌物質(zhì)污染大氣有關(guān)

病理和分類

按解剖學(xué)部位分類中央型周圍型中央型肺癌周圍型肺癌段支氣管以上段支氣管以下肺門附近大部分在肺邊緣部分占3/4占1/4鱗癌和小細胞癌多見以腺癌多見痰陽性率高痰陽性率較低癥狀早癥狀晚，易侵犯胸膜

（一）鱗狀細胞癌多見于老年人（50±），男性居多,與吸煙有關(guān)系密切常見于中央型生長速度較緩慢，病程較長對放療化療較敏感淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早，血行轉(zhuǎn)移晚，手術(shù)切除率及5年生存率高

（二）小細胞未分化癌年齡較輕，40左右，男性多于女性與吸煙有關(guān)大多為中央型惡性程度高，生長快，較早出現(xiàn)淋巴、血行廣泛轉(zhuǎn)移對放化療敏感預(yù)后最差

（三）腺癌年齡較輕，女性多見多為周圍型與吸煙關(guān)系不大早期一般無癥狀，多為X線發(fā)現(xiàn)（球型病變）生長較緩慢，可早期發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移晚放療、化療敏感性低按臨床治療分型小細胞肺癌（SCLC）非小細胞肺癌（NSCLC）：包括鱗癌、腺癌、大細胞癌ＳＣＬＣＮＳＣＬＣ占２０－２５％占７５－８０％分化極差分化低～高轉(zhuǎn)移早轉(zhuǎn)移較晚手術(shù)切除率低手術(shù)切除率較高放化療敏感性高放化療敏感性低副癌綜合癥：特指除腫瘤本身壓迫及浸潤和轉(zhuǎn)移所引起的癥狀以外的其他全身性表現(xiàn)，又叫伴癌綜合癥，可出現(xiàn)肺癌發(fā)現(xiàn)前后。發(fā)展一般與腫瘤的進程平行，即在腫瘤經(jīng)手術(shù)、放療、化療后退縮或消滅時，副癌綜合征隨著好轉(zhuǎn)或消失；在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時出現(xiàn)(二)肺外表現(xiàn)(副癌綜合征)1、異位內(nèi)分泌綜合征腫瘤細胞分泌一些具有生物活性的多肽或胺類激素，如促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀旁素、降鈣素、抗利尿激素、5-羥色胺等，使肺癌病人表現(xiàn)出內(nèi)分泌紊亂的臨床癥狀。異位內(nèi)分泌綜合征異位ACTH綜合征:皮膚色素沉著、滿月臉、水牛背(庫欣反應(yīng))異位PTH綜合征:多尿、煩渴、高鈣血癥、低磷血癥異位促性腺激素綜合征:男性乳房肥大異位ADH綜合征:稀釋性低鈉綜合癥、全身水腫、水中毒2、骨骼系統(tǒng)副癌綜合征杵狀指(趾)表現(xiàn)為手指或足趾末端增生、肥厚、呈杵狀膨大常常是肺癌早期的唯一癥狀合并肥大性肺性骨關(guān)節(jié)?。?/3）肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病大關(guān)節(jié)受累常見，呈對稱性關(guān)節(jié)腫痛長骨X線檢查顯示有新骨形成及骨膜增厚核素顯像骨膜表面攝取最高3、神經(jīng)肌肉綜合癥---多見于SCLC重癥肌無力、小腦性運動失調(diào)、眼球震顫、精神改變可能與腫瘤產(chǎn)生箭毒樣物質(zhì)有關(guān)(三)壓迫周圍器官引起癥狀壓迫侵犯膈神經(jīng):同側(cè)膈肌麻痹（矛盾運動：吸氣時患側(cè)膈肌上升而健側(cè)下降

）壓迫侵犯喉返神經(jīng):聲帶麻痹--聲音嘶啞侵犯胸膜:胸腔積液（血性胸水）侵犯縱隔、壓迫食管:吞咽困難上腔靜脈綜合征：顏面水腫、潮紅、呼吸困難；頸部及胸壁靜脈回流受阻、淤血、水腫，進一步發(fā)展可導(dǎo)致缺氧、顱高壓Pancoast綜合征：腫瘤侵犯骨及通過胸腔入口的神經(jīng)叢而引起癥狀。第1、2肋骨被破壞可有局部疼痛；臂神經(jīng)叢受累時，可有上肢感覺或運動障礙；交感神經(jīng)鏈被累及，可引起Horner綜合征。（同側(cè)瞳孔縮小、上瞼下垂、眼球內(nèi)陷、額部少汗）

(四)晚期癥狀腦轉(zhuǎn)移：持續(xù)性頭痛、視力模糊、惡心嘔吐骨轉(zhuǎn)移：劇烈骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫肝轉(zhuǎn)移腎上腺轉(zhuǎn)移

診斷影像學(xué)檢查：胸片、CT、MRI、PET腫瘤標志物：CEA、CA199、NSE、SCC細胞學(xué)檢查：痰細胞學(xué)檢查/胸腔積液檢查纖維支氣管鏡檢查經(jīng)皮肺穿刺活檢胸膜活檢淋巴結(jié)活檢分期小細胞肺癌分期美國退伍軍人醫(yī)院肺癌研究小組制定的SCLC分期系統(tǒng)局限期：40%局限于一側(cè)胸腔（包括其引流的區(qū)域淋巴結(jié)，如同側(cè)肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)）被納入一個放射治療野廣泛期：60%腫瘤超出單側(cè)胸腔或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移治療治療原則ＮＳＣＬＣ：Ⅰ-Ⅱ期：以手術(shù)治療為主Ⅲa期：化療＋手術(shù)＋放療Ⅲb期：化療＋放療Ⅳ期：姑息治療為主SCLC：以化療為主，輔助以手術(shù)和放療I、II期首選肺癌根治性手術(shù)

術(shù)中病理切緣（+）：再次手術(shù)切除（首選）或放療高危IB期及II期患者術(shù)后需輔助化療根治性放療----心肺功能不能耐受和不愿意手術(shù)者

DT:6000-7000cGy/6-7周IB期高危因素低分化癌（包括肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）侵犯脈管楔形切除術(shù)腫瘤>4cm臟層胸膜受累NxIIIa期首選根治性手術(shù)+輔助化療術(shù)中病理切緣（+）：同步化放療+輔助化療腫瘤較大或侵犯范圍較廣（如T3N2），估計手術(shù)難以切凈者，新輔助化療2-3周期IIIb期同步化放療+輔助化療術(shù)后輔助化療適應(yīng)癥：高危IB、II、III期肺癌根治術(shù)后患者化療方案：鉑類聯(lián)合第三代細胞毒藥物順鉑+長春瑞濱吉西他濱多西他賽/紫衫醇培美曲塞（非鱗癌）（不能耐受順鉑的患者可用卡鉑替代）化療周期：4周期IV期

鱗癌→EGFR突變狀態(tài)確定組織類型腺癌大細胞癌→EGFR突變狀態(tài)NSCLCNOSEGFR突變型一線治療首選：EGFR-TKI藥物

吉非替尼厄洛替尼

IPASS研究背景

(IRESSA亞洲試驗)多中心、非比較的研究顯示，與其他患者群體相比，EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙/輕度吸煙、腺癌的患者中療效更好1-2

研究者假設(shè)在根據(jù)臨床條件選擇一個患者群體（亞裔、不吸煙/輕度吸煙、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一線治療可能會帶來與卡鉑/紫杉醇治療一樣的療效，并且有生活質(zhì)量和耐受性的獲益。1MitsudomiandYatabe2007;2Wuetal2007;

研究設(shè)計吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機入組

*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙

*生存預(yù)期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點

無進展生存期

次要研究終點

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標記

EGFR基因突變

EGFR基因拷貝數(shù)目

EGFR蛋白表達研究終點各治療組內(nèi)不同突變狀態(tài)患者的PFS吉非替尼,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

事件數(shù)M+=97(73.5%)

事件數(shù)M-=88(96.7%)卡鉑/紫杉醇,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

事件數(shù)M+=111(86.0%)

事件數(shù)M-=70(82.4%)04812162024隨機化時間(月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)風(fēng)險比<1顯示M+組較M-組進展風(fēng)險更低

各治療組內(nèi)不同突變狀態(tài)患者客觀緩解率吉非替尼卡鉑/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總緩解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比>1顯示吉非替尼組較C/P組緩解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突變無突變

中國的薈萃分析中肺鱗癌EGFR基因突變率為10%。日本研究中顯示有突變的鱗癌EGFR-TKI治療緩解率達到30%，疾病控制率70%，中位PFS為3個月，這些數(shù)據(jù)支持鱗癌EGFR突變檢測1-2。

1.WuYL,ZhongWZ,etal,

Epidermal

growth

factor

receptor

mutationsandtheircorrelationwith

gefitinib

therapyinpatientswithnon-smallcelllungcancer:ameta-analysisbasedonupdatedindividualpatientdatafrom

six

medical

centers

inmainlandChina.JThoracOncol.2007May;2(5):430-9.2.TakehitoShukuya,etal.Efficacy

of

gefitinib

for

non-adenocarcinoma

non-small-celllung

cancer

patientsharboring

epidermalgrowthfactorreceptor

mutations:apooledanalysisofpublishedreports.CancerSci,2011May;102(5):1032-7.

EGFR野生型首選含鉑兩藥聯(lián)合方案第3個細胞毒藥物并沒有進一步延長生存期未接受過治療、PS評分0-1分加用：貝伐單抗(Avail)：排除鱗癌、咯血史、PS>1、伴臨床顯著性心血管疾病或控制不佳的高血壓西妥昔單抗(Flex)：長春瑞濱+順鉑+西妥昔單抗（11.3個月vs10.1個月2B類）選擇順鉑或卡鉑都是可以接受的順鉑與卡鉑可分別聯(lián)合第三代化療藥物(多西他賽、吉西他濱、紫杉醇、培美曲賽和長春瑞濱)相比卡鉑，順鉑聯(lián)合第三代化療藥物的緩解率更高，能延長生存期卡鉑引起惡心、腎毒性和神經(jīng)毒性的風(fēng)險低于順鉑，但更容易發(fā)生血小板減少PS為2分或老年患者，單藥治療或含鉑的聯(lián)合治療都是合理的選擇全身化療不適合PS為3、4分的患者一線治療持續(xù)的時間一線兩藥化療直到4-6個周期后，將導(dǎo)致毒性累積，但沒