《慢性咳嗽的治療》

慢性咳嗽的治療編輯ppt咳嗽的分類（按照病程）＜3周3-8周≥8周急性咳嗽亞急性咳嗽慢性咳嗽國內(nèi)外通常按照咳嗽的持續(xù)時間將咳嗽分為3類：編輯ppt初診患者主要因咳嗽，伴有或不伴咳痰、發(fā)熱等癥狀求醫(yī)臨床評估咳嗽已持續(xù)多長時間？咳嗽時間<3周咳嗽時間3－8周咳嗽時間≥8周急性咳嗽感冒急性支氣管炎急性鼻竇炎亞急性咳嗽感冒后咳嗽(感染后咳嗽)細(xì)菌性鼻竇炎X線胸片檢查有明確病變肺炎肺結(jié)核肺癌慢性阻塞性肺疾病其它無明確病變咳嗽變異型哮喘鼻后滴流綜合征嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎胃食管返流性咳嗽變應(yīng)性咳嗽心理性咳嗽咳嗽病因診斷編輯ppt詢問病史體格檢查無效針對性治療通氣功能+激發(fā)試驗，誘導(dǎo)痰檢查明確診斷選擇性檢查有效鼻竇片鼻咽鏡食管pH值纖支鏡PNDsGER針對性治療可疑診斷CTIgEAC其它有效CVA其它EB無效明顯病變停用ACEI是否X線胸片是否服用ACEI無明顯病變PNDs慢性咳嗽病因診斷流程注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；SPT：過敏原皮試，IgE:免疫球蛋白E；CVA：咳嗽變異型哮喘；PNDs：鼻后滴流綜合征(鼻炎/副鼻竇炎)；EB：嗜酸細(xì)胞性支氣管炎；GER：胃食管反流；AC：變應(yīng)性咳嗽編輯ppt慢性咳嗽與氣道炎癥已有應(yīng)用不同監(jiān)測技術(shù)的研究顯示慢性咳嗽患者存在氣道炎癥反應(yīng)多種炎性細(xì)胞參與慢性咳嗽的氣道炎癥反應(yīng)過程氣道炎癥引起慢性咳嗽的機(jī)制可能是釋放出許多炎癥介質(zhì)或因子，提高咳嗽感受器（coughreceptors）的敏感度，使氣道感覺神經(jīng)末梢更容易被激活BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed2004;169:15-19CarrMJ,etal.RespiratoryPhysiology&Neurobiology2006;152:298–311編輯ppt研究人群：

22例特發(fā)性咳嗽

20例嗜酸性支氣管炎（EB）/咳嗽變異性哮喘（CVA）

20例非哮喘性慢性咳嗽

18例正常人群檢測指標(biāo)：誘導(dǎo)痰上清液中半胱氨酰白三烯濃度及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)慢性咳嗽患者氣道炎癥水平升高編輯ppt痰中白三烯濃度(ng/ml)不同類型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽與不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯濃度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤為顯著慢性咳嗽患者白三烯濃度顯著增加BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed,2004;169:15-191.15.32.21.30123456正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽p<0.01編輯ppt痰中嗜酸粒細(xì)胞(%)CVA/EB患者嗜酸粒細(xì)胞水平高于正常人群BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed,2004;169:15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者氣道嗜酸粒細(xì)胞水平升高4.4正常0.3p<0.001編輯ppt在骨髓組織，與GM-CSF及IL-5協(xié)同促進(jìn)造血干細(xì)胞的生長及后來的分化幫助嗜酸粒細(xì)胞募集在嗜酸粒細(xì)胞移行至炎癥處后，白三烯可以延長細(xì)胞的存活時間，從而幫助維持炎癥反應(yīng)增加細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)因子的活性及生成增加氣道炎癥的指示標(biāo)志－一氧化氮的產(chǎn)生在支氣管收縮、氣道重塑及平滑肌細(xì)胞增生的過程中均起作用白三烯參與氣道炎癥發(fā)生的各個環(huán)節(jié)WilliamBusseandMonicaKraft.Chest2005;127;1312-1326編輯ppt白三烯

對嗜酸粒細(xì)胞的募集作用WilliamBusseandMonicaKraft.Chest2005;127;1312-1326LTD4能夠增強嗜酸粒細(xì)胞黏附分子的表達(dá)以及定向移行細(xì)胞黏附分子表達(dá)細(xì)胞趨化性固有表達(dá)

隨機(jī)移行

LTD4刺激移行

MAC1平均熒光度pp<0.01LTD4刺激表達(dá)020406080100120140020406080100120140p<0.001嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)編輯ppt白三烯與其它炎癥介質(zhì)的相互作用半胱胺酰白三烯CysLTs細(xì)胞因子和其它炎性介質(zhì)(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等)細(xì)胞因子和其它炎癥介質(zhì)也會增強半胱胺酰白三烯的活性及生成DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56M.Peters-Golden,etal.ClinicalandExperimentalAllergy2006;36:689–703

半胱胺酰白三烯會增強細(xì)胞因子及其它炎性介質(zhì)的活性及生成編輯ppt支氣管收縮粘液分泌增加

白三烯的生物學(xué)作用水腫嗜酸粒細(xì)胞募集編輯ppt膜磷脂花生四烯酸LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4磷脂酶A25-脂氧酶轉(zhuǎn)運白三烯的代謝途徑CysLT1CysLT1R嗜酸粒細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞組織細(xì)胞造血干細(xì)胞BLTR中性粒細(xì)胞LT：白三烯CysLT1R：半胱氨酰白三烯受體1DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56編輯ppt白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá)單核細(xì)胞

肺巨噬細(xì)胞B淋巴細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226–233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是重要的炎癥介質(zhì)在各種炎癥細(xì)胞中都有白三烯受體的表達(dá)編輯ppt白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)中心氣道周圍氣道

EvansJ,etal.

ClinExpAllergyRev2001;1:142-4呼吸性細(xì)支氣管上皮平滑肌肺泡肺泡管編輯ppt白三烯受體在外周血細(xì)胞中的表達(dá)FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226–233B淋巴細(xì)胞堿性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞T細(xì)胞多能造血干細(xì)胞編輯ppt慢性咳嗽患者氣道存在炎癥反應(yīng)，多種炎癥介質(zhì)水平升高白三烯是重要的炎癥介質(zhì)，同時還與其它細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)相互作用治療慢性咳嗽，應(yīng)阻斷白三烯的生成小結(jié)編輯ppt白三烯調(diào)節(jié)劑花生四烯酸白三烯白三烯受體5-脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制劑（齊留通）白三烯受體拮抗劑孟魯司特普侖司特扎魯司特DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56根據(jù)作用于白三烯代謝途徑的不同環(huán)節(jié)，白三烯調(diào)節(jié)劑分為兩種編輯ppt抑制激素敏感炎癥介質(zhì)

(如細(xì)胞因子)白三烯受體拮抗劑糖皮質(zhì)激素與白三烯受體拮抗劑聯(lián)合

共同影響氣道的炎癥過程SampsonDZ.ClinExpAllergy1999;29:1449–1453BarnesPJ.AmJRespirCritCareMed1996;154:S21–S27ClaessonHE,etal.JInternMed1999;245:205–227PriceDBetalThorax2003;58:211–216吸入型糖皮質(zhì)激素阻斷白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎癥介質(zhì)

(如細(xì)胞因子)編輯pptPeters-godenM,etJAllergyClinImmunol2003;111:S37-48糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞單核粒細(xì)胞白三烯的合成：減少或：增加：無效編輯ppt孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004;93(3):232-6

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究

14例咳嗽變異性哮喘患者

8例接受孟魯司特10mg治療，6例接受安慰劑

7~10天導(dǎo)入期，4周治療期評價指標(biāo)：咳嗽頻率編輯ppt咳嗽頻率自基線降低SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰劑孟魯司特p<0.05（%）孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘編輯pptSpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘806040200孟魯司特安慰劑咳嗽頻率自基線改變（%）基線治療1周治療2周治療3周治療4周編輯ppt白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘

隨機(jī)、雙盲、安慰劑交叉研究

13例咳嗽變異性哮喘患者，其中8例為吸入β受體激動劑難治性和5例吸入皮質(zhì)激素難治性患者接受白三烯受體拮抗劑治療14天評價指標(biāo)：咳嗽分?jǐn)?shù)、咳嗽反射敏感性結(jié)果：白三烯受體拮抗劑對所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并顯著減輕咳嗽癥狀DicpinigaitisPV,etal.JAsthma.2002Jun;39(4):291-7編輯ppt咳嗽積分p=0.0006白三烯受體拮抗劑可顯著降低CVA患者咳嗽癥狀積分，8例吸入β受體阻斷劑難治性患者7例療效良好DicpinigaitisPV,etal.JAsthma.2002Jun;39(4):291-7白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘7.753.25012345678910治療前治療后編輯ppt白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘咳嗽變異性哮喘的階梯式治療DicpinigaitisPV.Thorax2004;59:71–72

步驟1、吸入支氣管擴(kuò)張劑（β受體激動劑）*

步驟2、吸入糖皮質(zhì)激素

步驟3、白三烯受體拮抗劑（LTRAs）＃

步驟4、全身給予糖皮質(zhì)激素（口服）*:盡管β受體激動劑可以在1周內(nèi)改善癥狀，但為完全消除咳嗽，仍需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素＃:LTRAs是否應(yīng)該取代，或僅作為吸入糖皮質(zhì)激素治療的補充，目前尚未完全清楚。應(yīng)進(jìn)行更多旨在評估LTRAs對氣道炎癥及氣道重塑作用的臨床研究編輯ppt白三烯受體拮抗劑預(yù)防哮喘患者的感冒樣癥狀回顧性群組研究，旨在評價白三烯受體拮抗劑對感冒樣癥狀預(yù)防的可能性279例哮喘患者分為兩組，白三烯受體拮抗劑治療組（LTRA+）與白三烯受體拮抗劑未治療組（LTRA－）評價兩組患者的感染次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)為期1年Horiguchi1T,etal.AllergologyInternational.2007;56:1-5編輯ppt對于無論是否吸入糖皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗劑可以顯著減少哮喘患者感染的發(fā)生頻率1年內(nèi)的感染次數(shù)p<0.05p<0.05p<0.05Horiguchi1T,etal.AllergologyInternational.2007;56:1-50.30.30.31.61.32.300.511.522.53合計吸入糖皮質(zhì)激素未吸入糖皮質(zhì)激素LTRA+LTRA－白三烯受體拮抗劑預(yù)防哮喘患者的感冒樣癥狀編輯ppt白三烯受體拮抗劑的療效與uLTE4水平相關(guān)選取48例輕-中度哮喘患者給予孟魯司特治療4周療效判定標(biāo)準(zhǔn)有效：癥狀積分下降值>20%；β2受體激動劑用量下降值>20%；1秒量（FEV1）提高值>10%無效：其它均為無效治療后25例明顯臨床改善（反應(yīng)者）；23例無明顯改變（無反應(yīng)者）比較基線有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的尿白三烯E4（uLTE4）水平編輯ppt白三烯受體拮抗劑的療效與基線uLTE4水平相關(guān)uLTE4（ng/L肌酐）p<0.05224.50175.300306090120150180210240270300有反應(yīng)者無反應(yīng)者白三烯受體拮抗劑治療有效者的LTE4水平顯著高于治療無效者編輯ppt22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟魯司特（5mg/日）治療4周旨在了解孟魯司特的臨床療效與患者基線血清嗜酸粒細(xì)胞陽離子（S-ECP含量、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)及IgE水平的關(guān)系治療第3周，14例患者（68%）的咳嗽停止對孟魯司特治療有反應(yīng)的患者的基線S-ECP水平及嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)均顯著高于無反應(yīng)者KoprivaF,etal.JAsthma.2004Oct;41(7):715-20.白三烯受體拮抗劑療效與基線S-ECP水平相關(guān)編輯ppt慢性咳嗽患者，如果檢測血清S-ECP水平或嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高，應(yīng)用孟魯司特治療可臨床獲益S-ECP（μg/ml）KoprivaF,etal.JAsthma.2004Oct;41(7):715-20.白三烯受體拮抗劑的療效與基線S-ECP水平相關(guān)14.886.6210.556.13024681012141618有療效無療效有反應(yīng)者無反應(yīng)者p<0.05p<0.01編輯ppt小結(jié)慢性咳嗽患者，應(yīng)用白三烯受體拮抗劑可以減輕癥狀臨床研究顯示，白三烯受體拮抗劑可用于治療咳嗽變異性哮喘相關(guān)的慢性咳嗽，預(yù)防哮喘患者的感冒樣癥狀如果慢性咳嗽患者的基線uLTE4、S-ECP水平升高，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加，給予白三烯受體拮抗劑治療可臨床獲益編輯ppt臨床病例編輯ppt病例1女性，23歲，學(xué)生持續(xù)咳嗽2月余，無痰干咳，凌晨3、4點鐘咳嗽劇烈。伴有咽癢，無發(fā)熱、盜汗，無喘憋外院診為“支氣管炎”，規(guī)律抗感染治療（口服2代頭孢）止咳藥物對癥治療2周無好轉(zhuǎn)病史編輯ppt追問病史：過敏性鼻炎病史2年，多秋季發(fā)作。此次發(fā)病前至今仍有間斷發(fā)作否認(rèn)吸煙史有食物過敏史，具體不