緩釋與控釋制劑

基本要求：1、緩釋、控釋、遲釋制劑的概念、特點、釋藥原理。2、緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計和制備方法，緩控釋制劑的常用輔料，口服緩控釋固體制劑的體內(nèi)外試驗方法。重點：1、緩釋、控釋、遲釋制劑的概念、特點、制備方法；2、控釋制劑的組成；3、延緩釋藥的藥劑學(xué)方法。難點：緩、控釋制劑的釋藥原理現(xiàn)在是1頁\一共有56頁\編輯于星期四第一節(jié)概述第二節(jié)緩釋制劑第三節(jié)

控釋制劑五、

質(zhì)量評價

現(xiàn)在是2頁\一共有56頁\編輯于星期四第一節(jié)概述藥物在人體內(nèi)的作用時間有長有短，但常規(guī)制劑不論口服或注射，常需要一日幾次給藥，不僅使用不便而且血液中藥物濃度起伏很大有“峰--谷”現(xiàn)象?！胺濉睍r藥濃過高可產(chǎn)生副作用甚至中毒；“谷”時治療濃度以下不能呈現(xiàn)療效。緩釋、控釋制劑可克服峰谷現(xiàn)象，提供平穩(wěn)、持久的有效血藥濃度?，F(xiàn)在是3頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是4頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是5頁\一共有56頁\編輯于星期四緩釋制劑sustainedrelease(又稱為長效制劑)：系指藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑。緩釋制劑系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。（C.P.定義）現(xiàn)在是6頁\一共有56頁\編輯于星期四控釋制劑controlledrelease：系指藥物按預(yù)先設(shè)定好的程序緩慢地恒速或接近恒速釋放的制劑，一般符合零級動力學(xué)過程。且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較，至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑?？蒯屩苿┫抵缚诜笤谝?guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。（C.P.）現(xiàn)在是7頁\一共有56頁\編輯于星期四二者區(qū)別：緩釋制劑其中藥物釋放緩慢，常為一級吸收過程；控釋制劑其中藥物釋放為零級或接近零級過程。05C.P.又有新增項目遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。現(xiàn)在是8頁\一共有56頁\編輯于星期四腸溶制劑系指口服后在規(guī)定的酸性介質(zhì)不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中大部分或全部釋放藥物的制劑。結(jié)腸定位制劑系指在胃腸道上部基本不釋放，在結(jié)腸內(nèi)大部分釋放的制劑，即在規(guī)定的酸性介質(zhì)與磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于磷酸鹽緩沖液（）中大部分或全部釋放的制劑?，F(xiàn)在是9頁\一共有56頁\編輯于星期四脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。透皮貼劑系指用于完整皮膚表面，能將藥物輸送穿過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)的薄片狀貼劑，其作用時間由其藥物含量及釋藥速率所定?，F(xiàn)在是10頁\一共有56頁\編輯于星期四USP27版對緩釋、控釋制劑的定義緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長效（prolongedrelease）等視同延釋(extendedrelease)，比通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。調(diào)釋(modifiedrelease)制劑是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（delayedrelease），后者即通常意義上的腸溶制劑?，F(xiàn)在是11頁\一共有56頁\編輯于星期四恒定的釋放速度并非取得胃腸道恒定的吸收速度以及達到平穩(wěn)血藥濃度的唯一因素。胃腸道的部位特征及其吸收速率可能對恒定吸收及穩(wěn)定血藥濃度具重要影響。緩釋及控釋制劑的體內(nèi)行為更多地與藥物的溶解性和滲透性有關(guān)?，F(xiàn)在是12頁\一共有56頁\編輯于星期四二、國內(nèi)外緩釋和控釋制劑發(fā)展1.概況國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加,但規(guī)格較少。版：2種茶堿和硫氮卓酮。版：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。版：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。版：增加鹽酸曲馬多、硫酸沙丁醇胺（片劑、膠囊），己酮可可堿、酒石酸美托洛爾（片劑），鹽酸氨溴素膠囊，雌二醇貼劑?，F(xiàn)在是13頁\一共有56頁\編輯于星期四版：增加鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊、硝酸異山梨酯緩釋膠囊、雙嘧達莫緩釋膠囊。版：去羥肌苷腸溶膠囊、甲巰咪唑腸溶片、艾司奧美拉唑鎂腸溶片、雙氯芬酸鈉腸溶膠囊、阿侖膦酸鈉腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊、艾司奧美拉唑鎂腸溶片、丙硫氧嘧啶腸溶片、雙氯芬酸鈉腸溶膠囊、茶堿緩釋膠囊、鹽酸安非他酮緩釋片、格列吡嗪緩釋膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶（片、膠囊）、奧美拉唑鈉腸溶片、奧美拉唑鎂腸溶片、吡羅昔康腸溶片、格列吡嗪緩釋膠囊、鹽酸文拉法辛緩釋、胰激肽原酶腸溶片等?，F(xiàn)在是14頁\一共有56頁\編輯于星期四2.藥物制劑的發(fā)展過程1800s’浸出制劑

1800s’1900s’普通制劑

1900s’1960s’緩釋制劑

1960s’1980s’控釋制劑、速釋制劑

1980s’

靶向制劑2000s’2000s’現(xiàn)在是15頁\一共有56頁\編輯于星期四3.緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向

制劑有治療需要的釋藥速度、釋藥時間及部位或靶位；制劑取得了疾病狀態(tài)下的上述釋藥特征或疾病狀態(tài)下的藥動學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性；制劑選擇了經(jīng)濟學(xué)、方便用藥和制定劑量方案等方面最適宜的劑型和技術(shù)。現(xiàn)在是16頁\一共有56頁\編輯于星期四4.發(fā)展緩控釋制劑的限制藥物的性質(zhì)；疾病的需求；成本和利潤；工藝和設(shè)備。現(xiàn)在是17頁\一共有56頁\編輯于星期四

三、緩釋制劑與控釋制劑的特點：1.緩釋制劑釋藥服從一級速率，控釋制劑為零級（釋藥速率與t無關(guān)）2.減少用藥次數(shù)方便患者和醫(yī)護人員3.提高藥效克服“峰—谷”現(xiàn)象4.減少用藥劑量，減低毒劇藥毒性5.提高藥物穩(wěn)定性6.不能很快達到有效血藥濃度7.釋藥率與吸收率往往不易獲得一致8.工藝復(fù)雜成本較高現(xiàn)在是18頁\一共有56頁\編輯于星期四

9．如下藥物不宜制成緩釋制劑：

1）t1/2

過短<1h，或過長>12h2）藥物一次劑量本身即很大3）作用劇烈（易成癮、易蓄積）不適宜4）溶解困難吸收很差的藥物不適宜5）在腸中具有“特定部位”主動吸收藥物不宜6）肝首過作用大的藥物現(xiàn)在是19頁\一共有56頁\編輯于星期四第二節(jié)緩釋制劑

補充：緩釋制劑的藥物動力學(xué)特點

k1k2k3藥物劑型溶解、吸收體液組織

(血液等）k4

k5

k6

排泄分解或滅活現(xiàn)在是20頁\一共有56頁\編輯于星期四一、緩、控釋制劑一般設(shè)計原理利用動力學(xué)原理對制劑的釋藥速率控制，將速釋部分與緩釋部分比例加以合理設(shè)計，使制成的制劑具有較長藥效且有較平穩(wěn)的血藥濃度。

理想緩釋制劑的組成=Di+DmDi：速釋部分Dm：緩釋部分二者比例藥物消除快，速釋部分應(yīng)較少緩釋部分應(yīng)較多；藥物消除慢，速釋部分應(yīng)較多緩釋部分應(yīng)較少。現(xiàn)在是21頁\一共有56頁\編輯于星期四設(shè)計基本原理：

在指定時間內(nèi)A=DKt

A：總消除量

Dt:總劑量D：產(chǎn)生治療血藥濃度劑量維持恒定血藥濃度，則Dm=ADt=Di+Dm經(jīng)實驗測定不可任意估算（僅適用一級速度過程藥物）長效制劑可定義為：能維持有效血藥濃度8～12h以上，作用時間長是長效制劑但不等于理想的長效制劑。

現(xiàn)在是22頁\一共有56頁\編輯于星期四三、緩釋制劑的制備方法：

（一）延緩釋藥：用于口服制劑。方法：藥劑學(xué)和化學(xué)1.藥物包藏于溶蝕性骨架中2.藥物包藏于親水性高分子骨架中3.制成難溶性鹽、酯及復(fù)合物，溶解度小、吸收緩慢而延效現(xiàn)在是23頁\一共有56頁\編輯于星期四4.制成無毒塑料骨架片水不溶性骨架片

藥物直接與塑料混合后壓片藥物粉末與塑料混勻有機溶劑潤濕軟材制顆粒壓片藥物+塑料同溶于有機溶劑除溶劑制顆粒壓片5.制成緩釋包衣小丸：部分包衣、部分不包衣，混合裝膠囊（壓片）包衣材料：水不溶性但可被水滲透的高分子化合物現(xiàn)在是24頁\一共有56頁\編輯于星期四6.制成緩釋微囊

7.制成藥樹脂：離子交換型

交換藥+樹脂藥樹脂

釋藥

8.制成乳劑與混懸液

9.控制藥物粒子大小10.增加藥物溶液的黏度11.制成植入劑

現(xiàn)在是25頁\一共有56頁\編輯于星期四離子交換型

動態(tài)或靜態(tài)交換

磺酸型聚苯乙烯樹脂+鹽酸曲馬多———————

干燥、包衣糖漿、助懸劑、去離子水藥樹脂————包衣樹脂——————————胃腸液離子混懸劑——————————樹脂+藥物

現(xiàn)在是26頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是27頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是28頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是29頁\一共有56頁\編輯于星期四（二）延長藥物在體內(nèi)的保留時間1.延長藥物的體內(nèi)代謝：經(jīng)抑制藥酶活性使代謝↓延長藥效2.延長藥物從體內(nèi)排泄：大部分藥經(jīng)腎排泄途徑而消失。使用排泄抑制劑可延長藥效，減慢排泄，延長體內(nèi)停留時間（二者排泄均↓，時間長短與抑制劑用量有關(guān)）3.延長藥物的生物半衰期——改變化學(xué)結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是30頁\一共有56頁\編輯于星期四第三節(jié)

控釋制劑一、概述二、控釋制劑組成：

藥物貯庫、控釋膜、能源、傳遞孔道三、釋藥機理：滲透泵型與控釋膜型四、滲透泵型控釋制劑——膜控釋現(xiàn)在是31頁\一共有56頁\編輯于星期四一、概述基本點：延緩藥物釋放，使釋藥速度低于藥物進入組織血液的最大吸收速度。因此，控釋制劑設(shè)計主要是增大藥物顆粒（降低表面積）、減小藥物溶解度及將藥物包衣或包埋在疏水惰性骨架中等手段，抑或采用吸附、形成前體藥物或復(fù)合物及將離子交換樹脂相結(jié)合等方式達到控制擴散、延緩釋藥之目的。

現(xiàn)在是32頁\一共有56頁\編輯于星期四控釋制劑組成（一）藥物貯庫：

部分按預(yù)期恒速釋藥

藥量大于釋放量部分作恒速釋藥能源

貯庫式：全部被聚合物膜包圍

形式整體式：藥物溶入或混合在聚合物內(nèi)

整體式外再包以聚合物膜

（二）控釋膜：

使藥物以預(yù)定恒速釋放，由一定厚度的有微孔聚合物膜層構(gòu)成。半滲透膜、釋藥孔道等?，F(xiàn)在是33頁\一共有56頁\編輯于星期四

（三）能源部分：

供給藥物分子以能量，使藥物分子從貯庫中轉(zhuǎn)運到身體中給藥部位。（四）傳遞孔道：

藥物從貯庫中經(jīng)傳遞孔道流到機體的釋藥部位，兼具控速作用。

發(fā)藥中關(guān)照病人不得剪開、研末等送服。

現(xiàn)在是34頁\一共有56頁\編輯于星期四三、釋藥機理：滲透泵型與控釋膜型四、滲透泵型控釋制劑——膜控釋

1．單室滲透泵片2．單藥庫隔膜式滲透泵3．內(nèi)外二室滲透泵

現(xiàn)在是35頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是36頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是37頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是38頁\一共有56頁\編輯于星期四五、眼用控釋制劑現(xiàn)在是39頁\一共有56頁\編輯于星期四六、宮內(nèi)給藥器與陰道環(huán)往前現(xiàn)在是40頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是41頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是42頁\一共有56頁\編輯于星期四七、透皮治療系統(tǒng)：TTS

1.裱背層：柔軟的復(fù)合鋁泊膜，厚度大約9μm，防止藥物流失、潮解。

2.藥物庫：提供釋放藥物和供給釋藥能量。包括藥物、高分子基質(zhì)材料、表面活性劑、透皮促進劑等。

3.控釋膜：EVA和致孔劑組成微孔膜。

4.黏附層：無刺激、無過敏性黏合劑組成。

5.保護膜：用時拆去。

類型包括：膜貯庫型

骨架型

膠粘帶型

現(xiàn)在是43頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是44頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是45頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是46頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是47頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是48頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是49頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是50頁\一共有56頁\編輯于星期四現(xiàn)在是51頁\一共有56頁\編輯于星期四五、

質(zhì)量評價

一、體外試驗：測定制劑中藥物釋放的速度及其規(guī)律，按版釋放度測定法進行。二、

體內(nèi)試驗：