早期干預多重保護專家幻燈

早期干預多重保護專家幻燈第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五2010年公布的FEVER亞組分析顯示

早期干預心血管風險獲益更大FEVER亞組分析，ESH2010.ZhangY,etal.EurHeartJ.2011,32(12):1500-8.分組患者患者數(shù)降壓藥物組血壓(mmHg)安慰劑組血壓(mmHg)HRHR95%CIP合并心血管疾病是3894137.9/82.4142.2/84.30.840.21否5259138.1/82.8142.2/85.10.62＜0.001心血管危險分層高?；颊?833139.1/82.8143.1/84.80.8060.1004低危患者4878137.1/82.4141.3/84.70.6560.00550.40.60.81.01.52.0有利于降壓藥物有利于安慰劑第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五早期干預心血管危險因素心血管危險因素靶器官損害第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五心血管危險因素管理

以降壓治療為核心男性＞55歲女性＞65歲吸煙早發(fā)心血管病家族史腹型肥胖或肥胖血同型半胱氨酸升高高血壓糖耐量受損血脂異常中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志.

2011,39(7):579-616第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五降壓治療降低心腦血管事件風險LewingtonS,etal.Lancet.2002,360(9349):1903-13.冠心病死亡率下降7%SBP下降2mmHg腦卒中死亡率下降10%SBP下降10mmHg冠心病死亡率下降30%腦卒中死亡率下降40%對61個前瞻性觀察研究進行薈萃分析共入選100萬成年人(基線時無血管疾病記錄)，隨訪1270萬人/年為血壓和心血管疾病死亡率的關系提供更多更可信的信息第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五ARB是90年代后期誕生的新型降壓藥物利尿劑20世紀ACEIARB非二氫吡啶類CCB50年代60年代70年代80年代90年代受體阻滯劑二氫吡啶類CCB各ARB之間的降壓療效是否存在差異？氯沙坦纈沙坦厄貝沙坦替米沙坦坎地沙坦奧美沙坦第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五2007年，ESH主席JosepRedon

發(fā)表ARB薈萃分析

JosepRedon西班牙巴倫西亞大學、CIBERObnCarlosⅢ健康研究所、Clinico醫(yī)院內(nèi)科學教授歐洲高血壓學會(ESH)主席AHA成員，西班牙高血壓學會往屆主席該薈萃分析的目的在于對采用動態(tài)血壓監(jiān)測進行ARB類藥物療效評估的研究做出系統(tǒng)回顧，比較ARB類藥物的降壓療效第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五該薈萃分析對目前已上市的7種ARB的

降壓療效進行了比較入選已經(jīng)發(fā)表的36篇關于動態(tài)血壓監(jiān)測的研究,涉及的人群隊列和藥物有:47個患者隊列為ARB單藥治療(N=7047)10個患者隊列為安慰劑治療

(N=601)11個患者隊列為氨氯地平治療

(N=1067)8個患者隊列為依那普利治療

(N=606)坎地沙坦8–16mg/day依普羅沙坦600–900mg/day厄貝沙坦150–300mg/day氯沙坦50–100mg/day奧美沙坦酯20–40mg/day替米沙坦40–80mg/day纈沙坦80–160mg/dayARB類藥物及劑量:其他降壓藥及劑量:氨氯地平5–10mg/day依那普利20–40mg/day利尿劑25–50mg/dayFabiaetal.JHypertension2007;25:1327–1336第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五Fabiaetal.JHypertension2007;25:1327–1336薈萃分析顯示，奧美沙坦降壓幅度超越其他六種ARB收縮壓變化(mmHg)舒張壓變化(mmHg)各藥物之間比較，P=0.03；差異與劑量無關(P=0.79)各藥物之間比較，P=0.002；差異與劑量無關(P=0.11)奧美沙坦(n=636)奧美沙坦(n=636)安慰劑(n=601)安慰劑(n=601)氯沙坦(n=611)氯沙坦(n=611)纈沙坦(n=2008)纈沙坦(n=2008)依普羅沙坦(n=122)厄貝沙坦(n=625)厄貝沙坦(n=625)坎地沙坦(n=572)坎地沙坦(n=572)替米沙坦(n=2473)替米沙坦(n=2473)依普羅沙坦(n=122)第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五心血管危險因素靶器官損害早期干預靶器官損害左室肥厚IMT或動脈粥樣斑塊PWVABIeGFR微量白蛋白尿第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五管理靶器官損害，預防事件發(fā)生卒中心力衰竭心肌梗死腎衰死亡中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志.

2011,39(7):579-616第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五早期干預左室肥厚心血管危險因素靶器官損害左室肥厚IMT或動脈粥樣斑塊PWVABIeGFR微量白蛋白尿第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五ARB頭對頭研究Tsutamoto比較了奧美沙坦和坎地沙坦對左室肥厚的影響隨訪12個月，比較奧美沙坦和坎地沙坦對AngⅡ及LVMI的影響使用坎地沙坦治療超過1年高血壓患者(基線血壓：對照組130/73mmHg;奧美沙坦134/77mmHg),排除腎功能不足(血清肌酐1.5mg100ml-1)、心絞痛、中重度慢性心力衰竭患者，排除服用過ACEI和其他ARB患者納入50例高血壓患者，隨機分為對照組(n=25),坎地沙坦繼續(xù)治療，劑量不變8mg/天；奧美沙坦組(n=25),20mg/天,隨訪12個月HypertensionResearch(2010)33,118122.研究目的入選標準研究設計第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五Tsutamoto研究顯示奧美沙坦較坎地沙坦顯著改善左室肥厚HypertensionResearch(2010)33,118122.LVMI：左室質量指數(shù)△LVMI(g/m2)*P<0.01vs.基線*第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五HypertensionResearch(2010)33,118122.此圖描述了與基線相比，在第3、6和12個月時奧美沙坦組AngII濃度的降幅均顯著優(yōu)于坎地沙坦組AngII的變化(pg/mL)1000100101基線3個月6個月12個月******P<0.05**P<0.0166±120

pg/mL68±101

pg/mL32±47

pg/mL161±350

pg/mL奧美沙坦坎地沙坦出乎意料：Tsutamoto研究顯示奧美沙坦降低AngⅡ濃度第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五HypertensionResearch(2010)33,118122.LVMI的變化(g/m2)AngII的變化(pg/mL)r=0.521

P=0.00076此圖描述了治療12個月后，奧美沙坦組患者中，LVMI與AngII顯著正相關(P=0.00076)左室肥厚程度與AngⅡ濃度變化密切相關第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五ACE2可減輕

AngII誘導的氧化應激及心肌纖維化ACE2缺失導致NADPH氧化酶活性增加ACE2缺失導致心肌纖維化加重Circulation.2010;122:717-728入選10周的同窩野生小鼠及敲除ACE2的小鼠，小鼠隨機接受AngⅡ1.5mg/kg?d、AngⅡ0.15mg/kg?d及安慰劑14天治療。如圖所選小鼠:野生小鼠安慰劑治療。野生小鼠AngⅡ治療，敲除ACE2小鼠安慰劑治療，敲除ACE2小鼠AngⅡ治療。圖A為超氧化物陰離子熒光圖像。圖H、I天狼星紅染色第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五ACE2是心腎疾病中RAS系統(tǒng)的關鍵調節(jié)點。ACE2缺乏可導致AngII增加及Ang1-7的減少，進而可導致血壓升高和左室肥厚。AS中ACE2缺乏導致血管炎性反應增加、斑塊加重等1ChrisT,etal.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2011.20:62-682.JInternMed2008;264:224–236.doi:10.1016/j.yjmcc.2010.12.003Ang1-7具有和AngII相反的作用，可舒張血管，抗增殖等2ACE2和Ang(1-7)的保護作用倍受關注第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五AT1AT2腎素ACEACE2Ang(1-9)Ang(1-7)ACEI奧美沙坦血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管舒張抗增殖血管緊張素II血管緊張素原血管緊張素IJInternMed2008;264:224–236.深入思考：奧美沙坦增加ACE2活性，更佳保護第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五早期干預IMT或動脈粥樣斑塊心血管危險因素靶器官損害左室肥厚IMT或動脈粥樣斑塊PWVABIeGFR微量白蛋白尿第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五MORE研究首次在人類高血壓患者中證實了ARB不依賴降壓的抗動脈粥樣硬化作用研究背景設計者：KlausO.Stumpe,及研究小組

研究地點：波恩大學預防醫(yī)學中心、意大利布雷西亞大學等

動物模型中,ARBs體現(xiàn)出不依賴降壓的抗動脈粥樣硬化作用

該作用在人類高血壓患者中是否存在還不清楚研究目的研究終點評估奧美沙坦或阿替洛爾治療高血壓伴心血管風險患者兩年后

頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和動脈粥樣硬化斑塊體積(PV)變化主要終點：2D超聲檢查：頸總動脈IMT的改變次要終點：3D超聲檢查：斑塊體積、血壓的改變Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106多項研究表明：2D與3D超聲技術可以準確測量粥樣硬化斑塊體積，且3D超聲比2D超聲更加準確可靠第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五MORE研究設計必要時給予HCTZ25mgBP&ECHO安慰劑–204828104劑量調整期周521216BP&ECHOBP&ECHOBP&ECHO評價期雙倍劑量雙倍劑量奧美沙坦20mg的劑量阿替洛爾50mg12.5mg必要時給予HCTZ25mg12.5mg安慰劑Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五斑塊體積的評價縱剖面觀橫截面觀Plaque動脈壁動脈腔動脈腔斑塊斑塊Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五MORE

研究顯示奧美沙坦顯著降低頸總動脈IMT

*p<0.0001(與基線比較)?p=0.817vs奧美沙坦Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106n=77n=78治療104周?第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五MORE

研究顯示

奧美沙坦顯著降低斑塊體積

–11.5*

(n=36)0.6

(n=41)1.7

(n=42)–0.6

(n=35)高于平均值(≥33.7μL)低于平均值(<33.7μL)p=0.023p=ns–20–16–12–8–404斑塊體積較基線的改變(μL)阿替洛爾奧美沙坦Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五MORE

研究顯示：在斑塊體積高于平均值的受試者中，奧美沙坦持續(xù)降低斑塊體積4–12–160–4–802852104阿替洛爾奧美沙坦研究的周數(shù)斑塊體積的改變(μL)******Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五研究背景EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483首次采用血管內(nèi)超聲技術證實了ARB具有延緩冠狀動脈粥樣硬化作用設計者：AtsushiHirohata教授研究地點：日本岡山縣之前的血管內(nèi)超聲試驗顯示，某些藥物如他汀類、匹格列酮可延緩冠狀動脈粥樣硬化進展，但當前尚沒有可信的證據(jù)顯示ARB類藥物具有相似的作用研究目的研究終點采用IVUS*評價奧美沙坦對冠狀動脈粥樣硬化進展的影響IVUS測定粥樣斑塊體積作為評價標準*IVUS：血管內(nèi)超聲是無創(chuàng)性的超聲技術和有創(chuàng)性的導管技術相結合的一種的診斷方法。冠狀造影技術一直是缺血性心臟疾病診斷的“金標準”；由于冠脈重塑現(xiàn)象的存在，冠脈造影常常顯示為正常；而血管內(nèi)超聲檢查可提供冠脈粥樣硬化的進展情況，準確反映對冠脈粥樣硬化病變的治療效果。研究表明IVUS對動脈粥樣斑塊診斷的敏感性高于冠脈造影第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五入選標準入選247例患有穩(wěn)定性心絞痛且計劃行PCI術的高血壓患者PCI術后，IVUS檢測未行PCI術的血管(未經(jīng)血管造影的動脈狹窄血管<50%)以確定基線期粥樣斑塊體積前瞻、隨機、多中心研究EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483奧美沙坦改善冠狀動脈粥樣硬化研究設計247個患者隨機分組基線PCI,IVUS12-16個月IVUS隨訪MACCEβ受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑控制血糖藥物他汀類藥物對照組(n=121)奧美沙坦組(10-40mg,n=126)102例完成連續(xù)血管內(nèi)超聲檢查103例完成連續(xù)血管內(nèi)超聲檢查第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五隨訪14個月，奧美沙坦顯著降低

冠脈粥樣斑塊體積及體積百分比*P<0.05基線期隨訪P=0.0165.4*(2.4~8.5)0.6(-1.9~3.1)P=0.0385.4*(0.7~5.6)-0.7(-3.4~2.0)粥樣斑塊體積粥樣斑塊體積百分比(%)(%)AtsushiHirohataetal.JAmCollCardiol2010;55:976–82.第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五HirohataA,etal.:JAmCollCardiol2010;55(10):976-982奧美沙坦降低14個月冠脈斑塊進展風險59%1100.1Oddsratio[95%CI]糖尿病年齡>65yrs男性服用奧美沙坦服用他汀吸煙1.61[0.84-3.06]1.64[0.85-3.17]1.57[0.79-3.09]0.41[0.23-0.75]0.80[0.45-1.44]0.76[0.40-1.45]第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五冠心病和卒中等心腦血管事件

與動脈粥樣硬化關系密切IMT的五分位數(shù)NewEnglandJournalofMedicine,1999;340:14-221234513.618.422.240.97.8每1000名病人年出現(xiàn)心梗或中風的比率心梗和卒中的發(fā)生與IMT*的增厚呈正相關*IMT：頸動脈內(nèi)中膜厚度一項前瞻性、多中心研究，納入4476例≥65歲，且無臨床心血管疾病的受試者，采用高頻超聲測定IMT，平均隨訪時間為6.2年，評估IMT與新發(fā)心?；蜃渲邪l(fā)病率之間的關系第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五采用血管內(nèi)超聲的OLIVUSExtended研究旨在評估ARB奧美沙坦的遠期心血管獲益設計者：AtsushiHirohata教授研究地點：日本岡山縣既往OLIVUS研究表明，需經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的穩(wěn)定型心絞痛(SAP)患者，給予ARB奧美沙坦治療后，對延緩冠狀動脈粥樣硬化進展起到積極作用。然而，長期應用ARB的遠期臨床預后和IVUS檢測到的連續(xù)一系列的動脈粥樣硬化變化之間關系仍不清楚研究背景研究目的通過調查OLIVUS研究的4年隨訪數(shù)據(jù)，評估采用奧美沙坦治療的長期臨床預后EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五OLIVUSExtended研究設計EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),48348個月臨床隨訪OLIVUSExtended：隨訪4年期間，大部分心腦血管事件危害事件(233/247=93%)247個患者隨機分組基線PCI,IVUS12-16個月IVUS隨訪MACCEβ受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑控制血糖藥物他汀類藥物對照組(n=121)奧美沙坦組(10-40mg,n=126)102例完成連續(xù)血管內(nèi)超聲檢查103例完成連續(xù)血管內(nèi)超聲檢查第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五OLIVUSExtended研究：

主要的心腦血管危害事件(MACCE)EuropeanHeartJournal(2011)32(AbstractSupplement),483心腦血管原因導致的死亡卒中(CT及MRI診斷的神經(jīng)功能缺損)心肌梗塞不穩(wěn)定性及進展性心絞痛(braunwald心絞痛分級和CCS心絞痛分級)心功能衰退或腎衰竭MACCE第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五OLIVUSExtended研究顯示奧美沙坦顯著降低4年心血管事件風險23.8±18.72.1±13.8(%)存在MACCE的患者(n=31)無MACCE的患者(n=216)粥樣斑塊體積的改變(基線期-14個月)P<0.001Atherosclerosis.2012Jan;220(1):134-8.14個月時粥樣斑塊體積與4年MACCE顯著相關年齡>70奧美沙坦他汀類藥物缺血性心臟病粥樣斑塊體積%血管疾病HbA1c>7.5%(基線期)95%CI2.85(0.69-6.01)

3.41(1.58-6.72)

0.76(0.45-0.89)

0.84(0.68-1.10)

3.08(1.33-5.14)

1.91(0.83-2.88)

2.25(0.71-3.27)

0.1110服用傲坦降低4年CV風險24%第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五早期干預PWV心血管危險因素靶器官損害左室肥厚IMT或動脈粥樣斑塊PWVABIeGFR微量白蛋白尿第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五FurukawaT,etal.ClinDrugInvestig.2009;29(4):257-64.使用坎地沙坦8mg治療超過6個月，且診室血壓≥140/90mmHg的高血壓患者排除急性缺血性心臟病、心梗、慢性陣發(fā)性房顫、室性早搏患者研究目的入選標準研究設計ARB頭對頭研究Furukawa比較了奧美沙坦和坎地沙坦對PWV的影響研究背景設計者：TaijiFurukawa等研究地點：日本眾多研究已證實，奧美沙坦的降壓療效優(yōu)于其他ARB，但目前僅有一項研究通過動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)比較了奧美沙坦和坎地沙坦的降壓療效比較奧美沙坦20mg和坎地沙坦8mg對動態(tài)血壓及PWV的影響納入31例高血壓患者，換用奧美沙坦20mg/天治療，隨訪7個月至5.5年第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五Furukawa研究顯示，

奧美沙坦顯著降低PWV，優(yōu)于坎地沙坦FurukawaT,etal.ClinDrugInvestig.2009;29(4):257-64.第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五早期干預eGFR心血管危險因素靶器官損害左室肥厚IMT或動脈粥樣斑塊PWVABIeGFR微量白蛋白尿第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五Saito研究旨在

驗證ARB在亞洲人群中對eGFR的影響研究背景設計者：IkuoSaito等研究地點：日本慢性腎病(CKD)和高血壓是心血管疾病的重要危險因素，高血壓合并CKD患者需嚴格控制血壓，首選ACEI或ARB，其次是CCB或利尿劑微量白蛋白尿(MAU)和腎小球濾過率(GFR)是心血管事件的重要預測因子在歐美人群中已證實抑制RAS可減輕MAU、改善估算的GFR(eGFR)，但亞洲人群數(shù)據(jù)少研究目的研究終點評估ARB奧美沙坦和CCB阿折地平對高血壓合并CKD患者的血壓，eGFR和MAU的影響主要終點是血壓、eGFR和MAU變化SaitoI,etal.JNephrol.2012,25(5):699-708研究設計納入3項日本前瞻性隊列研究，分別為奧美沙坦12周研究、阿折地平12周研究和奧美沙坦2年研究，篩選高血壓合并CKD患者數(shù)據(jù)進行亞組分析，分別為1317例、952例和109例第40頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五Saito研究顯示

奧美沙坦顯著升高亞洲患者eGFR水平eGFR值(ml/min/1.73m2)奧美沙坦治療12周后奧美沙坦治療2年后P=0.0050P=0.2287SaitoI,etal.JNephrol.2012,25(5):699-708基線基線第41頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五早期干預微量白蛋白尿心血管危險因素靶器官損害左室肥厚IMT或動脈粥樣斑塊PWVABIeGFR微量白蛋白尿第42頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五ROADMAP研究

首次證實了ARB對T2DM患者MAU的預防作用HallerH,EtAl.JHypertens.2006;24:403-8.研究背景設計者：HermannHaller教授研究地點：德國漢諾威大學醫(yī)學院糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一,又是終末期腎病主要原因阻斷RAS可以降低蛋白尿,ARB已被證實可以延緩微量蛋白尿的發(fā)生但是,很少有研究報道對于T2DM患者,ARB是否具有同樣的延緩功效研究目的研究終點第一項確定ARB奧美沙坦對T2DM患者微量蛋白尿預防主要終點影響的研究主要目的是評估奧美沙坦能否預防或延緩存在1個CV風險因素的T2DM患者的微量蛋白尿的發(fā)生其次是確定奧美沙坦對CV及腎臟事件的影響晨尿檢測首發(fā)微量白蛋白尿時間3次有效檢驗中陽性2次

第43頁，共46頁，2023年，2月20日，星期五奧美沙坦40mgn=2233安慰劑n=2216隨機雙盲試驗