急性缺血性卒中治療探索之再灌注治療與側支循環(huán)

急性缺血性卒中治療探索

再灌注治療與側支循環(huán)

背景不論何種原因引起的缺血性腦卒中，其本質均為腦動脈供血減少或中斷而導致的局部腦組織缺血或梗死恢復缺血腦組織血流供應即再灌注治療是急性缺血性卒中早期治療的關鍵與焦點再灌注治療的主要措施靜脈溶栓動脈溶栓、機械取栓球囊擴張，CAS/CEA臨床常用改善腦血循環(huán)的治療藥物抗血小板藥物抗凝藥物降纖藥物擴容藥物改善微循環(huán)藥物機制上有改善血液流動(循環(huán))的作用；但并不能直接恢復再灌注除抗血小板藥物外，其他方法缺乏治療急性缺血性卒中有效的證據(jù)Stroke.2013,44(3):870-947.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：146-153.急性缺血性腦卒中的再灌注治療現(xiàn)狀

靜脈溶栓血管內(nèi)治療時間窗問題、出血風險有重大進展，限于近端大動脈靜脈溶栓應用人群及其受限，國外一般僅占所有缺血性卒中的5%以下。我國資料顯示僅僅約1.9%（參加研究醫(yī)院的納入患者）1-3除了繼續(xù)對這些方法的進一步研究，我們有沒有新的方向？1）EissaA,et

al.Understandingthereasonsbehindthelowutilisationofthrombolysisinstroke.AMJ2013,6,3,152-167.2）中國腦卒中醫(yī)療質量評估(QUEST)協(xié)作組.中國急性缺血性腦卒中治療現(xiàn)狀．中華神經(jīng)科雜志,2009,42:223-228.3）WangY,etal.Usingrt-PAtotreatacuteischemicstrokeinChina:analysisoftheresultsfromtheCNSR.Stroke,2011,42:1658-1664.血管再通

血流再通血管未再通

但血流再通Lancetneurology,2011,10:909-921.臨床常見現(xiàn)象關注側枝循環(huán)而不僅僅是開通“閉塞血管”側支循環(huán)的關注點在于缺血區(qū)血流的恢復，而不僅是導致血管閉塞的栓子側支循環(huán)可增加腦缺血中心區(qū)域周圍的血供，開啟了治療缺血性腦卒中的新思路和方向CurrOpinNeurol,2010,23(1):36-45.Lancetneurology,2011,10:909-921.開通閉塞通道建立新通道靜脈溶栓動脈溶栓、機械取栓急診球囊擴張，血管支架改善側支循環(huán)12急性缺血性卒中早期再灌注策略急性缺血性卒中早期再灌注新策略改善側支循環(huán)腦側支循環(huán)缺血性腦卒中的發(fā)生缺血性腦卒中的預后缺血性腦卒中的發(fā)展缺血性腦卒中的治療嚴重頸動脈狹窄患者側支循環(huán)代償良好與圍手術期和遠期卒中或TIA風險降低具有相關性側支循環(huán)可幫助預測血管內(nèi)治療的療效和腦梗死體積，以及出血轉化的風險；并更有效的運輸神經(jīng)保護藥物。側支循環(huán)代償良好的患者低灌注區(qū)域小，缺血半暗帶存活的時間長，早期臨床癥狀的改善明顯無論溶栓后閉塞血管是否再通，軟腦膜側支吻合的存在都是患者長期預后較好的預測因素。Stroke,2000,31(1):128-132.JNeurol

Neurosurg

Psychiatry,2008,79(6):625-629.JNeuroimaging,2010,20(1):78-82.

Neurology,2009,72(13):1134-1139.Neuroradiology,2003,45(1):11-18.缺血性腦卒中患者建立側支循環(huán)的臨床價值2013年美國新版《AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期診療指南》中首次提及側支循環(huán)的前景以及指南撰寫專家們的期望。譯文如下：“腦側支血流量增加是一個令人矚目的概念，或許是治療急性缺血性卒中的未來?！眰戎аh(huán)已成為國際學術界關注的一個重點和前沿課題，并將吸引更多的科學家投入側支領域的研究Stroke.2013,44(3):870-947.11CNSNeuroscience&Therapeutics(2014)1–7

如何治療干預腦側支循環(huán)？仍處于研究階段-顱外-顱內(nèi)動脈搭橋術：缺乏急性期研究；二級預防包括最新的

以改善認知為終點的研究均為陰性結果

-體外反搏：改善側支循環(huán)初步證據(jù)，缺乏臨床有效證據(jù)

-主動脈部分阻斷（NeuroFlo導管）

主要終點無效，亞組有效

-升高系統(tǒng)血壓：理論上／個案對特定患者有效；

擴容／血漿稀釋：對部分病例有效，但缺乏充分證據(jù)

-他汀類藥物預防性治療改善側支循環(huán)，但缺乏治療有效證據(jù)

-其他改善側支循環(huán)的藥物Stroke.2012;43:3007-3011SENTIStrialJNeuroInterventSurg，January3,2013《缺血性卒中側支循環(huán)評估與干預中國專家共識》RECON研究Neurology.2014Mar4;82(9):744-51丁苯酞治療急性缺血性卒中隨機對照試驗的系統(tǒng)評價中國循證醫(yī)學雜志2010,10(2):189～19519931996.6--1999.92000.1--2001.12001.2--2002.32003.8--2004.12I期臨床試驗和Ⅱ期臨床預試驗恩必普軟膠囊II期臨床研究恩必普軟膠囊III期臨床研究恩必普軟膠囊IV期臨床研究完成臨床前研究1998.3.2《藥物臨床試驗管理規(guī)范》(試行)》2003.9.1

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》正式實施丁苯酞的臨床研究伴隨著中國GCP的起草、制定、修改、實施。丁苯酞臨床研究歷程回顧丁苯酞的作用機制中國第三個化學合成類一類新藥，腦血管領域第一個擁有自主知識產(chǎn)權的一類新藥，研究顯示丁苯酞具有獨特的雙重作用機制重構腦血循環(huán)開放側支血管促進血管新生保護線粒體提高線粒體酶的活性抑制凋亡因子的激活治療卒中減少殘障丁苯酞注射液臨床研究Ⅱ期臨床研究考察恩必普注射液不同劑量條件下的臨床療效和不良反應Ⅰ期臨床研究

Ⅰ期臨床研究的實施，研究了丁苯酞注射液的藥代動力學Ⅲ期臨床研究丁苯酞注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性200320052009Ⅳ期臨床研究進一步考察恩必普注射液臨床療效和安全性中華神經(jīng)科雜志2008;41(11):727-730中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志2006年8月第6卷第4期中華神經(jīng)科雜志2005年4月第38卷第4期中國腦血管病雜志2005年3月18日第2卷第3期丁苯酞軟膠囊發(fā)表文獻創(chuàng)新設計——丁苯酞序貫治療90天“丁苯酞治療急性缺血性腦卒中90天療效隨機、雙盲臨床研究”ChineseMedicalJournal2013;126(18)Conclusions

The90-daytreatmentwithNBPcouldimproveoutcomesatthethirdmonthafterstroke.TheNBPtreatment(bothintravenousandoral)issafe(ChiCTR-TRC-09000483).

ChinMedJ2013;126(18):3405-3410Conclusions:Overthe6-monthtreatmentperiod,NBPwaseffectiveforimprovingcognitivean