碳青霉烯在重癥感染中的地位和臨床應(yīng)用血液科詳解演示文稿

碳青霉烯在重癥感染中的地位和臨床應(yīng)用血液科詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有57頁\編輯于星期三（優(yōu)選）碳青霉烯在重癥感染中的地位和臨床應(yīng)用血液科現(xiàn)在是2頁\一共有57頁\編輯于星期三粒細胞缺乏患者感染的特點病情危重，病死率高感染易擴散。敗血癥、肺炎、等嚴重感染發(fā)生率高，混合感染多臨床表現(xiàn)不典型，不易形成局限性化膿性病灶抗菌治療效果差早期確定病原菌困難，檢出率低院內(nèi)感染，病原菌的分布變化，耐藥菌株增多現(xiàn)在是3頁\一共有57頁\編輯于星期三發(fā)病率實體瘤化療10-50%血液腫瘤80%造血干細胞移植99%自體干細胞移植91.3%AmericanJournalofHematology,2010:63-867BiologyofBloodandMarrowTransplantatio,2004,10:65-72流行病學

死亡率20世紀70-80年代80%目前約10-20%

革蘭陰性菌40%（抗生素經(jīng)驗用藥死亡率顯著下降）ClinicalMicrobiologyandinfection,1997:s77-86InternalMedicineJournal,2011:75–81現(xiàn)在是4頁\一共有57頁\編輯于星期三預(yù)期較短（時間≤7天）的中性粒細胞減少或無及少有合并病者高危（住院，經(jīng)驗性治療）低危（門診，口服經(jīng)驗性治療）≥21分臨床標準MASCC評分1.預(yù)期較長（時間＞7天）2.嚴重粒細胞缺乏（ANC≤

0.1×109/L）3.和/或明顯的內(nèi)科合并病，包括低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛，或神經(jīng)系統(tǒng)變化者認定為高危患者。<21分危險評估Freifeldetal.CID2011,52:56-93.現(xiàn)在是5頁\一共有57頁\編輯于星期三MASCC評分系統(tǒng)(MultinationalAssociationforSupportiveCareinCancer)特征體征分數(shù)癥狀分類無/輕度體征5中度體征3

嚴重體征0無此表現(xiàn)低血壓5COPD4真菌感染4實體腫瘤/淋巴瘤4無脫水3有此表現(xiàn)門診時出現(xiàn)發(fā)熱3年齡<60歲2≥21分為低危感染Freifeldetal.CID2011,52:56-93.現(xiàn)在是6頁\一共有57頁\編輯于星期三1.一般感染1.大多數(shù)細菌性血行感染、軟組織感染和肺炎，需要10－14天抗生素治療。2.抗生素治療可用至發(fā)熱和中性粒細胞減少消失之后。2.無法解釋發(fā)熱對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復(fù)跡象；一般終點是ANC增加超過0.5×109/L

。3.高危發(fā)熱和中性粒細胞減少同時持續(xù)存在時，對于高?；颊撸瑥娏也还膭钤缙谥兄箍股刂委?。經(jīng)驗性抗菌藥使用療程Freifeldetal.CID2011,52:56-93.現(xiàn)在是7頁\一共有57頁\編輯于星期三我院血液科粒細胞減少發(fā)熱經(jīng)驗性治療所有病人經(jīng)大劑量化療、再障或BMT預(yù)處理后，發(fā)熱38.5度，除外非感染因素發(fā)熱,給予經(jīng)驗性治療一般選擇碳青霉烯抗生素+萬古霉素中位日期9天，平均3-21天現(xiàn)在是8頁\一共有57頁\編輯于星期三病人血標本中分離886株病原菌：G+菌240株，以葡萄球菌株、腸球菌株為主；G-菌株565株，以大腸埃希氏菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌和克雷伯菌屬為主現(xiàn)在是9頁\一共有57頁\編輯于星期三對球菌與桿菌敏感性測試萬古霉素對葡萄球菌的敏感率為100%，對腸球菌為95.2%；碳青烯對大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌敏感性100%，G-桿菌85.5%，對銅綠假單胞菌為65.3%；上述測試結(jié)果提示，在大劑量放化療，使用亞胺培南/美羅培南+萬古霉素能控制90%以上流行菌種的感染?，F(xiàn)在是10頁\一共有57頁\編輯于星期三早期用藥覆蓋所有致病菌；根據(jù)國內(nèi)及本單位微生物學資料，有目標選用抗菌素；根據(jù)細菌學培養(yǎng)及臨床治療結(jié)果調(diào)整；盡早聯(lián)合用藥,在粒細胞缺乏的感染治療有效和可行診斷明確，盡可能用足療程中性粒細胞減少經(jīng)驗性抗感染治療原則現(xiàn)在是11頁\一共有57頁\編輯于星期三年份參加實驗室監(jiān)測株數(shù)革蘭陰性菌（%）革蘭陽性菌（%）2005年8227741524466.9753033.12006年12338112306268.21074931.82007年12360012363765.71236434.32008年12362162518469.51103230.52009年14436703100271.01266829.02010年14478503428271.61356828.4現(xiàn)在是12頁\一共有57頁\編輯于星期三現(xiàn)在是13頁\一共有57頁\編輯于星期三現(xiàn)在是14頁\一共有57頁\編輯于星期三大腸埃希菌耐藥率（CHINET2010）碳青霉烯類抗生素耐藥率最低現(xiàn)在是15頁\一共有57頁\編輯于星期三碳青霉烯類抗生素耐藥率最低現(xiàn)在是16頁\一共有57頁\編輯于星期三阿米卡星最為敏感，亞胺培南和美羅培南耐藥大于25%現(xiàn)在是17頁\一共有57頁\編輯于星期三頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%現(xiàn)在是18頁\一共有57頁\編輯于星期三

協(xié)和醫(yī)院血液科1993-2004年2388例次住院患者發(fā)生細菌和真菌感染情況回顧性分析。其中34.3%發(fā)生感染，社區(qū)感染9.9%，醫(yī)院感染24.4%?，F(xiàn)在是19頁\一共有57頁\編輯于星期三現(xiàn)在是20頁\一共有57頁\編輯于星期三現(xiàn)在是21頁\一共有57頁\編輯于星期三國內(nèi)細菌流行病學狀況中國醫(yī)院感染以革蘭陰性菌為主（在70%左右），主要為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌和銅綠假單胞菌。血液科院內(nèi)感染也類似。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素仍高度敏感，總耐藥率＜2%。銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為30.8%和25.8%;鮑曼不動桿菌對兩者的耐藥率均已超過50%。鮑曼不動桿菌泛耐藥菌出現(xiàn)嚴重，肺炎克雷伯菌和腸桿菌屬也出現(xiàn)泛耐藥菌。現(xiàn)在是22頁\一共有57頁\編輯于星期三院內(nèi)G-桿菌耐藥現(xiàn)狀ESBL超廣譜-內(nèi)酰胺酶

肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等AmpC染色體介導I型-內(nèi)酰胺酶

陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、沙雷菌等質(zhì)粒介導I型-內(nèi)酰胺酶

肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等多重耐藥非發(fā)酵菌屬銅綠假單胞菌、不動桿菌屬及嗜麥芽窄食單胞菌現(xiàn)在是23頁\一共有57頁\編輯于星期三碳青霉烯對腸桿菌科細菌具有強大的抗菌活性，包括產(chǎn)ESBL和AMPC酶株、對非發(fā)酵菌中的銅綠假單胞菌和不動桿菌屬亦有良好的抗菌作用，對脆弱類桿菌等厭氧菌具有強大抗菌活性對MRSA、嗜麥芽窄食單胞菌、多數(shù)黃桿菌屬耐藥，對腸球菌作用較差主要用于院內(nèi)多重耐藥，G-桿菌重癥感染及免疫缺陷患者感染，也用于需/厭氧菌混合感染碳青霉烯抗菌作用和應(yīng)用現(xiàn)在是24頁\一共有57頁\編輯于星期三對存在潛在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)ESBL的腸桿菌:"碳青霉烯是可靠的選擇”不動桿菌屬:“始終最有效的為碳青霉烯類”碳青霉烯可作為單一或聯(lián)合治療最初的經(jīng)驗性選擇ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;現(xiàn)在是25頁\一共有57頁\編輯于星期三銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌產(chǎn)生水解碳青霉烯類酶青霉素結(jié)合蛋白親和力的降低改變膜通透性主動外排系統(tǒng)耐藥機制現(xiàn)在是26頁\一共有57頁\編輯于星期三外膜通透性改變

產(chǎn)生多種

-內(nèi)酰胺酶

ESBL:OXA型，PER-1頭孢菌素酶：AmpC酶碳青霉烯酶：IMP-4主動泵出系統(tǒng)鮑曼不動桿菌耐

-內(nèi)酰胺的機制現(xiàn)在是27頁\一共有57頁\編輯于星期三鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯1.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.陳佰義等。中華醫(yī)學雜志，2012,92（2）：76-85.若鮑曼不動桿菌對碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯；若對碳青霉烯耐藥，可用多粘菌素E（一線），或替加環(huán)素（二線）41版熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦2012年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識現(xiàn)在是28頁\一共有57頁\編輯于星期三產(chǎn)生多種-內(nèi)酰胺酶ESBLs：OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5頭孢菌素酶：ACE1-4,AmpC碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

外排泵是將某些化學物質(zhì)移出細菌細胞的蛋白，它們在銅綠假單胞菌對抗生素的天然和獲得性耐藥中發(fā)揮主要作用綠膿假單胞菌耐

-內(nèi)酰胺的機制現(xiàn)在是29頁\一共有57頁\編輯于星期三銅綠假單胞菌感染：聯(lián)合治療41版熱病/桑福德抗微生物治療指南Hsin-YunSun，CHEST，

2011;139(5):1172-1185.若疑有銅綠假單胞菌感染，推薦抗銅綠假單胞菌β內(nèi)酰胺類聯(lián)合呼吸喹諾酮或氨基糖苷類?？广~綠假單胞菌β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類體外具有協(xié)同作用。41版熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦2011年發(fā)表在CHEST綜述推薦抗銅綠假單胞菌β內(nèi)酰胺類初始治療?？紤]到與氨基糖苷類體外具有協(xié)同作用，可增加氨基糖苷類3-5天治療。抗銅綠假單胞菌藥物三代頭孢類頭孢哌酮、頭孢他啶四代頭孢類頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南單酰胺菌素類氨曲南廣譜青霉素類替卡西林/克拉維酸鉀、哌拉西林/他巴唑喹諾酮類左氧氟沙星、環(huán)丙沙星多粘菌素B

現(xiàn)在是30頁\一共有57頁\編輯于星期三耐藥性的上升，給臨床治療帶來極大困難亞胺培南耐藥PA20%-40%，耐藥Ab50%Ab很難從醫(yī)院清除，耐碳青酶烯PA和Ab，感染嚴重，死亡率很高耐碳青酶烯PA和Ab，可選抗生素有限，一般碳青霉烯類、阿米卡星、復(fù)合三代頭孢菌素（舒普深等）聯(lián)合治療。Ab國外經(jīng)驗選用多粘菌素B和替加環(huán)素現(xiàn)在是31頁\一共有57頁\編輯于星期三如何應(yīng)對銅綠假單胞菌的挑戰(zhàn)很多PA耐藥問題是治療階段耐藥，并非藥物的問題，醫(yī)生應(yīng)考慮：足量聯(lián)合用藥是否克隆株的傳播？是否需加強科室感染管理措施，如洗手，隔離措施等治療PA的較好方法是聯(lián)合治療，碳青霉烯＋氨基糖甙類是比較好的配伍，包括敏感藥物的開發(fā)

現(xiàn)在是32頁\一共有57頁\編輯于星期三對革蘭陰性和陽性菌的需氧菌和厭氧菌等均具有超廣譜強敏抗菌作用藥代動力學特性優(yōu)良,極佳的組織滲透性耐受性和安全性好,中樞神經(jīng)毒性低對腎脫氫氫膚酶(DHP-I)極穩(wěn)定對假單胞菌屬和不動桿菌的抗菌活性強于亞胺培南

比阿培南新一代碳青霉烯現(xiàn)在是33頁\一共有57頁\編輯于星期三1.比阿培南說明書2.Drugs2002;62(15):2221-2234.1β位甲基[1]：

增加了對腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而單方使用C2位三唑陽離子[1]：（1）增加對細菌的膜穿透性（2）對革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強（3）降低腎毒性（4）由于更難與γ-氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，神經(jīng)毒性更低［2］三水化合物：增加對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性現(xiàn)在是34頁\一共有57頁\編輯于星期三

現(xiàn)在是35頁\一共有57頁\編輯于星期三

現(xiàn)在是36頁\一共有57頁\編輯于星期三抗生素分子量滲透系數(shù)實驗編號比阿培南350

2.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美羅培南3840.85+0.213亞胺培南2992.33+0.334頭孢他啶5470.40+0.103JInfectChemother(1999)5:168-170比阿培南=亞胺培南>美羅培南=帕尼培南>頭孢他啶現(xiàn)在是37頁\一共有57頁\編輯于星期三比阿培南在人體組織和體液中廣泛分布，30或60分鐘靜滴單劑量300mg比阿培南，骨髓中最高濃度為9.6μg/ml，給藥后6小時痰液中的濃度為0.1-2.5μg/g，腦脊液中濃度能達到血液中的濃度的8-15%?，F(xiàn)在是38頁\一共有57頁\編輯于星期三腦膜穿透性好腦脊液濃度高為保證療效，延長輸注的時間,提出600mg，g8h腦脊液最高濃度晚于血漿高峰1.9hInternationalJournalofAntimicrobialAgents34(2009)181–195現(xiàn)在是39頁\一共有57頁\編輯于星期三藥物病例數(shù)臨床有效率不良反應(yīng)比阿培南51189.2%2.2%亞胺培南52973%4.7%美羅培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%四種碳青霉烯類日本二、三期各種院內(nèi)感染臨床試驗回顧ActaMedNagasakiEnsia，1998，43：12-18臨床療效顯著現(xiàn)在是40頁\一共有57頁\編輯于星期三現(xiàn)在是41頁\一共有57頁\編輯于星期三天冊（比阿培南）在血液領(lǐng)域多中心回顧性研究總結(jié)血液領(lǐng)域比阿培南協(xié)作組現(xiàn)在是42頁\一共有57頁\編輯于星期三研究方法與統(tǒng)計分析方法：采用多中心回顧性研究時間：2011年4月至2012年4月協(xié)作單位：國內(nèi)21家三甲醫(yī)院血液疾病相關(guān)科室收集范圍：天冊（比阿培南）應(yīng)用病例統(tǒng)計分析：王均琴（南京中醫(yī)藥大學醫(yī)學統(tǒng)計與預(yù)防醫(yī)學教研室）現(xiàn)在是43頁\一共有57頁\編輯于星期三協(xié)作組單位醫(yī)院名稱病例數(shù)醫(yī)院名稱病例數(shù)北京解放軍307醫(yī)院205南京鼓樓醫(yī)院27常州市第一人民醫(yī)院30東南大學附屬中大醫(yī)院30北京軍區(qū)總醫(yī)院81廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院28蘇北人民醫(yī)院191華中科技大學附屬同濟醫(yī)院40第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院74哈爾濱市醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院31河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院69南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院30河南省人民醫(yī)院40重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院29解放軍北京304醫(yī)院27廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院30北京301醫(yī)院30瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院30湖南省人民醫(yī)院24蘇州市第二人民醫(yī)院40上海瑞金醫(yī)院17總計1090現(xiàn)在是44頁\一共有57頁\編輯于星期三首選天冊使用率醫(yī)院名稱首選天冊使用率（%）合計41037.61北京解放軍307醫(yī)院4719.58常州市第一人民醫(yī)院930.00北京軍區(qū)總醫(yī)院8990.82蘇北人民醫(yī)院4220.19第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院2932.58河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院68.82河南省人民醫(yī)院48.51北京解放軍304醫(yī)院1133.33北京301醫(yī)院1756.67湖南省人民醫(yī)院1669.57上海瑞金醫(yī)院1694.12南京鼓樓醫(yī)院620.00東南大學附屬中大醫(yī)院2480.00廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院517.24華中科技大學附屬同濟醫(yī)院1230.00哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2170.00南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院724.14重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院1034.48廣州軍區(qū)廣州總院413.79瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院29100蘇州市第二人民醫(yī)院615.00現(xiàn)在是45頁\一共有57頁\編輯于星期三天冊單藥治療醫(yī)院名稱單藥治療使用率（%）合計44841.10北京解放軍307醫(yī)院6526.53常州市第一人民醫(yī)院1653.33北京軍區(qū)總醫(yī)院3333.00蘇北人民醫(yī)院8842.31第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院5258.43河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院1116.18河南省人民醫(yī)院2346.94北京解放軍304醫(yī)院1030.30北京301醫(yī)院1546.88湖南省人民醫(yī)院1979.17上海瑞金醫(yī)院00.00南京鼓樓醫(yī)院723.33東南大學附屬中大醫(yī)院1136.67廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院620.69華中科技大學附屬同濟醫(yī)院922.50哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2270.97南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院1343.33重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院1343.33廣州軍區(qū)廣州總院13.33瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院2893.33蘇州市第二人民醫(yī)院615.00現(xiàn)在是46頁\一共有57頁\編輯于星期三合并用藥合并藥物使用頻次所占比重合并藥物使用頻次所占比重萬古霉素37036.38夫西地酸鈉151.47伏立康唑片12812.59卡泊芬凈151.47替考拉寧12312.09左氧氟沙星151.47氟康唑片525.11加立信141.38伊曲康唑504.92阿米卡星131.28利泰唑胺292.85奧硝唑100.98莫西沙星181.77丁胺卡那100.98依替米星161.57現(xiàn)在是47頁\一共有57頁\編輯于星期三臨床療效評價醫(yī)院名稱痊愈顯效進步無效有效率（%）合計39439716911773.44北京解放軍307醫(yī)院89101272578.51常州市第一人民醫(yī)院1871483.33北京軍區(qū)總醫(yī)院7381791.01蘇北人民醫(yī)院8547304364.39第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院243818771.26河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院144212082.35河南省人民醫(yī)院18217379.59北京解放軍304醫(yī)院18105084.85北京301醫(yī)院11165084.38湖南省人民醫(yī)院1191286.96上海瑞金醫(yī)院1400382.35南京鼓樓醫(yī)院3189070.00東南大學附屬中大醫(yī)院21013540.00廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院12113379.31華中科技大學附屬同濟醫(yī)院141410270.00哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院1189361.29南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院3206176.67重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院0196563.33廣州軍區(qū)廣州總院0226175.86瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院1671676.67蘇州市第二人民醫(yī)院6199564.10現(xiàn)在是48頁\一共有57頁\編輯于星期三退熱時間感染程度人數(shù)M±Q輕1052±3中3453±3重2854±3合計7354±4用藥時間3天4天5天退熱率（%）5060.5474.04

現(xiàn)在是49頁\一共有57頁\編輯于星期三研究結(jié)果即將發(fā)表在《中華血液學雜志》1090例比阿培南臨床應(yīng)用療效的多中心回顧性研究夏震張偉京郭梅顧健陳惠仁沈志祥作者單位:200025上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院（夏震、沈志祥）；北京解放軍307醫(yī)院（張偉京、郭梅）；蘇北人民醫(yī)院（顧?。?；北京軍區(qū)總醫(yī)院（陳惠仁）；比阿培南協(xié)作組?，F(xiàn)在是50頁\一共有57頁\編輯于星期三比阿培南抗感染經(jīng)驗性治療在異基因造血干細胞移植應(yīng)用的臨床結(jié)果本組病例共100例于2010年10月至2012年12月期間所有病人發(fā)熱應(yīng)用比阿培南經(jīng)驗性抗感染治療男53例，女47例，患者中位年齡31歲(12～55歲)微生物培養(yǎng)現(xiàn)在是51頁\一共有57頁\編輯于星期三治療方法預(yù)處理和移植后出現(xiàn)中度38.5度以上發(fā)熱，考慮為感染比阿培南,0.3-0.6g(兒童用0.3，成人用0.6)，靜脈滴注，2次/d療程在體溫恢復(fù)正常用5-10天，或者中性粒