抗精神病藥物治療及副反應(yīng)新

抗精神病藥物治療及副反應(yīng)新1第1頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥藥物治療30年代胰島素休克療法 （Sakel,1933）藥物痙攣療法（卡地阿唑） （Meduna,1935）2第2頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥藥物治療50年代氯丙嗪治療（Delay與Deniker,1952）開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀元利血平治療（Kline,1952）3第3頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥藥物治療60年代吩噻嗪類藥物:氯丙嗪奮乃靜三氟拉嗪（二甲胺類、哌嗪類、哌啶類）硫雜蒽類藥物泰爾登丁酰苯類藥物氟哌啶醇苯甲酰胺類藥物舒必利長效制劑哈力多4第4頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五精神病前期 精神病期 恢復(fù)期/殘留期前驅(qū)癥狀 急性精神病 殘留癥狀P.Mogary.1997全病程的概念5第5頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥的癥狀群陽性癥狀焦慮抑郁陰性癥狀敵對攻擊認知癥狀6第6頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五理想的抗精神病藥物無副作用一種劑量防止復(fù)發(fā)迅速而全面的改善精神癥狀第7頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥的分類典型抗精神病藥（typicalantipsychotics）非典型抗精神病藥(atypicalantipsychotics)8第8頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五典型抗精神病藥物－實踐貢獻有效地控制急性癥狀，大約60－70％有效。減少精神分裂癥復(fù)發(fā)／惡化。減少精神分裂癥衰退促進病人重返社會，縮短住院時間院外維持治療，實現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。改變專科醫(yī)院管理，為開放管理提供方便。改變社會對精神分裂癥的態(tài)度。9第9頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五典型抗精神病藥物－理論貢獻精神分裂癥發(fā)病機制的生物胺學(xué)說中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展10第10頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五典型抗精神病藥物－局限性對癥治療有30－40％病人療效不佳對陰性、認知、情感癥狀效果差副反應(yīng)多、少數(shù)嚴重致命應(yīng)用不方便依從性差11第11頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果遲發(fā)性對陰性癥狀運動障礙，EPS

無效依從性差社會心理／職業(yè)干預(yù)收效不大急性精神病性發(fā)作無法在社交及職業(yè)活動中有效發(fā)揮功能再次入院12第12頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五經(jīng)典抗精神病藥受體結(jié)合特征: 主要為D2受體療效: 陽性癥狀為主不良反應(yīng): EPS,TD、心動過速、S-T改變、Q-Tc延長、猝死、體重增加、性功能減退、認知損害、繼發(fā)性陰性癥狀依從性： 差13第13頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥物的副作用抗膽堿能副作用體位性低血壓癲癇鎮(zhèn)靜作用轉(zhuǎn)氨酶升高催乳素相關(guān)不良反應(yīng)血液學(xué):粒缺等血栓栓塞2體重增加TDEPS糖尿病1AfterCaseyD.JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;2H?ggSetal.Lancet2000;355:1155–6;3WirshingDAetal.BiolPsychiatry1998;44(8):778–83Q--T間期延長抗精神病藥物的副作用第14頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

藥物不良反應(yīng)的類型(1)不良反應(yīng)的發(fā)生是藥物藥理作用的延伸；與劑量正相關(guān)；可預(yù)測；可預(yù)防；發(fā)生率高，死亡率低15第15頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物藥理作用無明顯關(guān)系；與劑量大小無關(guān)；難預(yù)測；難預(yù)防（注意詢問家族史、過敏史、用藥史有助于預(yù)防）；發(fā)生率低，死亡率高。

藥物不良反應(yīng)的類型(2)16第16頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五不良反應(yīng)嚴重程度分類可危及生命的不良反應(yīng)粒缺猝死心血管不良反應(yīng)糖尿病酮癥酸中毒可導(dǎo)致其它較嚴重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng)TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：有生育要求的女性患者糖尿病17第17頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五不良反應(yīng)嚴重程度分類一般不良反應(yīng)：影響生活質(zhì)量及依從性鎮(zhèn)靜作用抗膽堿能不良反應(yīng)EPS催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：其他患者18第18頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五粒缺猝死心血管不良反應(yīng)可危及生命的不良反應(yīng)19第19頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五粒缺猝死心血管不良反應(yīng)可危及生命的不良反應(yīng)20第20頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五氯氮平所致白細胞下降金衛(wèi)東等薈萃分析維思通與其它抗精神病藥物比較的17項研究(其中11項對照藥物為氯氮平)發(fā)現(xiàn)＊:

白細胞下降的例:氯氮平: 6.7%維思通: 0.3%處理：常規(guī)要求前6個月每周查血一次＊金衛(wèi)東等，山東精神醫(yī)學(xué)，2001,Vol.14,No.2,78-8321第21頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五猝死華于靜(蘇州廣濟)：8例，25~175mg/d，平均150mg/d，25~69歲董淑杰(黑龍江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，數(shù)小時~1天，突昏迷，心率快，死亡傅金國(萬縣)：男女各1，23/53歲，5天后2月后突倒地死亡葉杰華：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾聲，晨5時突死亡，窒息？張成華：男40/57，125~375mg/d，突呼吸困難，死亡于宏偉(泰安復(fù)退)：男1女1，35/27歲，300~350mg/d，心跳驟停蘭勝作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死孫希昌(吉林六院)：2例，400~450mg/d，嗜睡、共濟失調(diào)、心率快、昏迷、死亡22第22頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五研究例數(shù):維思通組135例;氯氮平152例方法:服藥后1,2,4,8周進行EKG監(jiān)測結(jié)果:維思通對EKG的影響明顯低于氯氮平:竇速:維思通5.88%;氯氮平43.75%T波改變:維思通1.48%;氯氮平11.84%總的異常例次:維思通68/540(12.4%);氯氮平363/628(56.3%)-孟慶珍著對心電圖的影響23第23頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)糖尿病可導(dǎo)致其它較嚴重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng)24第24頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五經(jīng)典抗精神病藥作用機制對中腦-大腦皮層和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：陽性癥狀的療效和繼發(fā)認知和陰性癥狀對黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：運動障礙和EPSsD2受體占有與抗精神病作用的相關(guān)性：65~70%為有效閾值，>80%時，EPSs↑氯氮平改變了抗精神病藥的基本特性—D2受體阻斷機制25第25頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五新一代抗精神病藥的療效陽性癥狀:新型抗精神病藥優(yōu)于或等同經(jīng)典抗精神病藥陰性癥狀:新型抗精神病藥優(yōu)于經(jīng)典抗精神病藥對原發(fā)性陰性癥狀可能有效其它癥狀:焦慮/抑郁和認知癥狀明顯優(yōu)于經(jīng)典抗精神病藥，敵對攻擊與經(jīng)典抗精神病藥相近26第26頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五新一代抗精神病藥的優(yōu)缺點優(yōu)點:EPSs、TD少或無利培酮和奧氮平無嚴重心血管不良反應(yīng)迄今未發(fā)現(xiàn)過量中毒報道較少增加催乳素分泌（利培酮和舒必利除外）較少發(fā)生性功能障礙缺點:體重增加(5-HT2C、H1受體阻斷)體位性低血壓(α1受體阻斷)過度鎮(zhèn)靜(H1受體阻斷)抗膽堿能不良反應(yīng)(M1受體阻斷)27第27頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五根據(jù)藥理作用分類非典型抗精神病藥非典型抗精神病藥的受體結(jié)合特性5－HT2A>>D2主要分三類：主要為5-HT2A/D2：維思通、齊哌西酮和壽廷多多受體結(jié)合：氯氮平、奧氮平、喹硫平和佐替平選擇性作用于D2：阿米舒必利、阿立哌唑28第28頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五氯氮平受體作用很復(fù)雜臨床應(yīng)用：1、可能最有效，但也最危險2、可減輕沖動和激越3、可減少TD發(fā)生4、可降低自殺率5、但非一線用藥6、粒缺發(fā)生率0.5-2%，監(jiān)測WBC，半年內(nèi)每周一次，以后每二周一次7、增加癲癇的危險，超過500mg/d，須加服抗痙攣藥，EEG監(jiān)測8、明顯增加體重，升高血糖、血脂9、明顯的抗膽堿副作用10、鎮(zhèn)靜、口涎11、合并用藥、增加嚴重合并癥發(fā)生以上影響生活質(zhì)量和用藥依從性第29頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多受體時代(第二代、非典型、新型)

Multi-ActingReceptorTargetedAgents(MARTAs)多受體作用：奧氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine奎硫平Quetiapine澤旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齊哌西酮Ziprasidone舍廷多Sertindole選擇性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride30第30頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多受體時代(MARTAs)提高療效，作用譜廣安全性高，副反應(yīng)少有助于病人康復(fù)，回歸社會有助于提高病人生活質(zhì)量適于長期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā)提高病人依從性符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)原則31第31頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多受體時代(MARTAs)用于急性期治療控制陽性與陰性癥狀改善認知功能減少復(fù)發(fā)/住院減少自殺/抑郁癥狀減少錐體外系副反應(yīng)提高生活質(zhì)量/功能發(fā)揮32第32頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)（一）

受體治療作用副作用

D1抑制TD－D2抗陽性癥狀、止吐EPS、泌乳D4抗陽性癥狀－

1鎮(zhèn)靜低血壓、性障礙

2抗抑郁性功能障礙33第33頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)（二）

受體治療作用副作用

5HT1a抗抑郁抗焦慮－

5HT1b鎮(zhèn)靜抗躁狂－

5HT2抗陰性癥狀抗ＥＰＳ體重增加（５ＨＴ２ｃ）

5HT3改善認知抑制嘔吐－

H1鎮(zhèn)靜抗焦慮過度鎮(zhèn)靜體重增加

M1抗ＥＰＳ植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀34第34頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五EPS劑量依賴性EPSTD催乳素升高抗膽堿能作用氯丙嗪+~+++++++++++甲硫達嗪+++++++++++氟哌啶醇+++++++++±+++氯氮平000+++0利培酮++++低0~±±奧氮平++低±0~±思瑞康±低+00=缺乏;±=最小;+=輕度;++=中度;+++=重度

低血壓鎮(zhèn)靜體重增加+++++++++++++++++++++++++++~++++++~++++++~+++~+++±典型與非典型抗精神病藥不良反應(yīng)的比較第35頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺假說原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進——引起陽性癥狀阻斷DA的藥物對精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷DA典型抗精神病藥對陰性癥狀不如陽性癥狀有效36第36頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五37第37頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺通路38第38頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺通路與典型抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路——EPS中腦邊緣通路——抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路——復(fù)雜的作用（陰性癥狀）結(jié)節(jié)漏斗通路——催乳素分泌39第39頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺通路40第40頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五藥理作用41第41頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五5-HT2A受體5-HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點陰性癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮42第42頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五DA和5-HT假說之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點是非典型抗精神病藥的標志SDAs通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放43第43頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五陽性癥狀臨床表現(xiàn)幻覺、妄想、言語紊亂、緊張癥神經(jīng)生化機制中腦－邊緣通路D2受體功能亢進44第44頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五陽性癥狀典型與非典型藥物有效率50％～70％無確切的證據(jù)說明：非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物氯氮平：對陽性癥狀作用強大，可能與D4阻帶有關(guān)

劉鐵榜，200045第45頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五陰性癥狀臨床表現(xiàn)情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏、社交退縮神經(jīng)生化機制中腦－皮質(zhì)通路D1受體功能低下中樞5－HT功能不足中樞興奮性氨基酸功能不足神經(jīng)肽功能低下前額葉活性相對低下46第46頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五陰性癥狀－－典型藥物藥理作用對中樞5－HT影甚微主要作用－抑制中腦－皮質(zhì)通路DA活動臨床效應(yīng)對陰性癥狀缺乏療效可致繼發(fā)性陰性證狀47第47頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五陰性癥狀－－非典型藥物藥理作用增加突觸間隙5－HT濃度，改善5－HT功能減輕對DA系統(tǒng)的抑制，改善中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能臨床效應(yīng)改善陰性癥狀不引起繼發(fā)性陰性癥狀48第48頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五認知功能障礙輕度損害 感知功能、延遲性記憶、比較命名。中度損害 延遲性記憶、瞬時記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺運動技巧。嚴重損害 連續(xù)學(xué)習(xí)、運動速度、言語流利、覺醒度、執(zhí)行功能。影響生活質(zhì)量的認知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。

Harvey,199749第49頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五認知功能障礙－－藥物作用典型抗精神病藥物拮抗中腦－邊緣通路D2受體，使注意正?；纳普J知。阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路D2受體，抑制運動功能，損害認知。Keefe,199950第50頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五認知功能障礙－－藥物作用非典型抗精神病藥物阻斷中腦－邊緣通路D2受體，改善注意力。阻斷中腦－皮質(zhì)通路5－HT2A受體，增進前額皮質(zhì)D1受體功能。阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路5－HT2A受體，增進紋狀體的D2受體功能?？筛纳七x擇性注意、操作性記憶和運動功能。Lieberman,199951第51頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五情感癥狀典型藥物抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限某些藥物甚至誘發(fā)抑郁自殺率9％～13％非典型藥物有證據(jù)表明：氯氮平、奧氮平、利培酮具有心境穩(wěn)定作用，可能降低精神分裂癥病人抑郁或自殺的發(fā)生率。

Meltzer,200052第52頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－錐體外系反應(yīng)EPS

典型藥物EPS常見較重30％非典型藥物EPS與安慰相似10％嚴重程度

重度－氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度－氯丙嗪、奮乃靜輕度－利培酮、舒必利、甲硫達嗪幾無－氯氮平、再普樂53第53頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－錐體外系反應(yīng)TD典型藥行TD 發(fā)生率>5%非典型藥物TD發(fā)生紡<1%再普樂n=89420mg/日247天TD1％氟哌啶醇n=26120mg/日203天TD5％兩組差異具有顯著性Casey,199754第54頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－－過度鎮(zhèn)靜重度－氯氮平中度－氯丙嗪、甲硫達嗪輕度－再普樂幾無－利培酮、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇過度鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致社交退縮劉鐵榜，200055第55頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－抗膽堿能作用典型與非典型藥物 重度氯氮平 中度氯丙嗪、甲硫達嗪 輕度再普樂、奎硫平幾無利培酮、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇劉鐵榜，200056第56頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－－癲病發(fā)作典型與非典型藥物氯氮平<300mg/日1％300～600mg/日2.7%>600mg/日4.4%再普樂、利培酮、舍廷多與安慰劑相似Casey,199757第57頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－－低血壓典型與非典型藥物氯氮平、氯丙嗪、甲硫達嗪、泰爾登最易發(fā)生系α1受體阻滯作用Casey,199758第58頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－－高催乳素血癥重度 舒必利中度 利培酮、氯丙嗪輕度 氟哌啶醇、奮乃靜幾無 氯氮平、再普樂漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體阻滯59第59頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性－－高催乳素癥－性功能障礙性欲減退、勃起障礙、性高潮障礙、陽痿。－生殖功能障礙不排卵、月經(jīng)紊亂、生育能力低下、雌激素減少、睪酮減少。－性腺功能減退骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)皮損害、行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、精神癥狀。－乳腺改變泌乳、乳腺腫大、催乳素敏感的發(fā)育不良。60第60頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺受體部分激動劑的藥理學(xué)特征61第61頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺受體部分激動劑的代表藥物阿立哌唑（aripiprazole）對D2和5-HT1A受體部分激動效應(yīng)的證據(jù)，來自于離體受體研究和動物模型研究。Semab[1]等動物模型研究顯示了阿立哌唑在利血平誘導(dǎo)的多巴胺功能低下和安非他明導(dǎo)致的多巴胺功能亢進，兩種動物模型中分別能起激動和拮抗作用，可使紋狀體多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑顯示出對D2自受體的激動作用。62第62頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五阿立哌唑顯著的抗精神病作用是出自它的藥物學(xué)特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用機制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥，它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動作用，其作用特點，存在完全激動劑時，與受體結(jié)合削弱完全激動劑引起的效應(yīng)，產(chǎn)生功能性拮抗作用；在缺乏完全激動劑時，部分激動劑與受體結(jié)合，產(chǎn)生功能性激動劑的作用。63第63頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五在D2受體，D2受體部分激動劑對中腦邊緣通路，可產(chǎn)生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2過度活動引起的陽性癥狀；對中腦皮層通路，可產(chǎn)生功能性激動作用，可改善因D2功能低下所引起的陰性癥狀、認知缺陷；對黑質(zhì)紋狀體通路，部分激動劑不像拮抗劑一樣，完全阻斷黑質(zhì)紋狀體通路，很少引起EPS；對結(jié)節(jié)漏斗通路，因其不是完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動，很少引起催乳素水平升高。64第64頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五在5-HT受體，對5-HT1A受體的激動和拮抗研究提示，部分激動劑可以同時激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。激活突觸后受體可以引起遺忘、焦慮和睡眠障礙。而對這些受體的完全拮抗作用，可以減弱由于突觸前受體激活產(chǎn)生的認知和情緒改善，即產(chǎn)生抗焦慮、抗激越和抗抑郁效果[2]。65第65頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五藥物對錐體外系的影響，Nordstrom[4]研究證實，經(jīng)典抗精神病藥在紋狀體D2受體占有率在60%～80%之間時治療有效，EPS發(fā)生時的占有率在80%左右。Yokoi[5]等應(yīng)用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（PET）對15名健康男性進行研究，阿立哌唑的劑量為2mg·d-1，紋狀體D2受體占有率在70%～80%之間，當劑量增加到30mg·d-1時，殼核的受體占有率達到95%。即使高結(jié)合率時，也未見受試者有EPS發(fā)生，提示阿立哌唑具有獨特的藥理學(xué)特征。對催乳素水平的影響，Hirose[6]等在動物實驗結(jié)果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激動劑引起的垂體前葉催乳素水平升高。因此，巴胺部分激動劑很少引起高催乳素血癥。66第66頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺受體部分激動劑臨床應(yīng)用研究67第67頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五阿立哌唑作為第一個D2部分激動劑已在全球進行Ⅲ期臨床試驗，提示對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷均有效[8]。Potkin[9]等對404例急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙，采用多中心、雙盲對照研究，隨機分為阿立哌唑20mg·d-1組101例，30mg·d-1組101例，利培酮6mg·d-1組99例，安慰劑103例。以PANSS、CGI評價療效。結(jié)果顯示，阿立哌唑20mg組、30mg組、利培酮6mg組治療1周，PANSS總分和陽性癥狀評分療效均優(yōu)于安慰劑。阿立哌唑組治療第2周，陰性癥狀評分優(yōu)于安慰劑。治療結(jié)束時，藥物治療組PANSS總分和CGI均明顯優(yōu)于安慰劑。68第68頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

Pigott[11]等觀察阿立哌唑?qū)β跃穹至寻Y預(yù)防復(fù)發(fā)作用。采用多中心、隨機、雙盲對照研究，共收集310例慢性精神分裂癥穩(wěn)定期病人，分為阿立哌唑維持劑量15mg·d-1組和安慰劑對照組，隨訪26周結(jié)果阿立哌唑組復(fù)發(fā)率為36%，而安慰劑組為56%，兩組間具有顯著性差異。69第69頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五安全性和耐受性是多巴胺受體部分激動劑的突出優(yōu)勢。Potkin[9]報告404例應(yīng)用阿立哌唑、利培酮和安慰劑對照研究，評定EPS應(yīng)用Simpson-Angus評定量表和Bernes靜坐不能量表，結(jié)果阿立哌唑20mg·d-1組，30mg·d-1組、利培酮6mg·d-1與安慰劑之間無顯著性差異。異常不自主運動量表評定利培酮發(fā)生率高于阿立哌唑和安慰劑組，兩組間有顯著性差異。三組藥物組對體重增加的影響較小，平均在0.8kg～1.5kg之間。測定血清催乳素各種劑量的阿立哌唑與安慰劑相比無顯著性差異。而利培酮6mg·d-1組47.9ng/ml與安慰劑組0.1ng/ml有顯著性差異。心電圖QTc各組均未發(fā)生有臨床意義的改變。阿立哌唑治療不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐、失眠或困倦，發(fā)生在治療的第1周，一般不超過一周。70第70頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥的副反應(yīng)＊項目 典型的抗精神病藥氯氮平利培酮奧氮平奎硫平中樞神經(jīng)系統(tǒng)EPS +~+++ 0~++~+++n0 0~+遲發(fā)性運動障礙 +~+++ 0~+(?)+~+++0~+(?) ?抽搐／震顫 0 +~+++0 0 0鎮(zhèn)靜 +~+++ +++ 0+ +~++其他神經(jīng)安定劑惡性綜合征 + + +? ?心血管反應(yīng)C +~++ ++++ 0~+ +肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高 + + + 0~+ 0~+抗膽堿能／抗組胺反應(yīng) +~+++ +++ 0 0~+ 0~++粒細胞減少癥 0 +++ 00 0催乳素增高 +++ 0 0~+++0 0性欲減退 + 0 0 0 0體重增加 + +++ ++++ ++＊EPS：維體外系癥狀；0＝?jīng)]有或與發(fā)慰劑比較無顯著差異，＋＝輕度，＋＋＝中度＋＋＋＝重度，？＝資料不足a：與劑量有關(guān)，>6毫克/日b：與安慰劑比較無顯著差異c：體位性低血壓和QT間歇期延長d：正常范圍內(nèi)與劑量有關(guān)的增加71第71頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸Hegarty等（1994）對1895～1992年的320篇有關(guān)精神分裂癥結(jié)局文獻的會萃分析顯示，在5.18萬例患者中，只有40.2%結(jié)局較好。結(jié)局較好者的年代分布1895~1925：27.6%1926~1958：34.9%1958~1985：48.5%Hegartyetal(1994):AmJPsychiatry151:1409

72第72頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險D.Robinsonetal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247首發(fā)精神分裂癥(104例)的5年累積復(fù)發(fā)率為81.9%中斷抗精神病藥物治療使復(fù)發(fā)風(fēng)險增加近5倍(風(fēng)險比為4.89)累積復(fù)發(fā)率()16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治療的選擇給患者中斷%73第73頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥的療程急性期：急性治療，2周內(nèi)達有效劑量,直到癥狀控制,一般至少6-8周恢復(fù)期：鞏固治療，仍繼續(xù)應(yīng)用有效劑量4-6月穩(wěn)定期：維持治療，維持劑量通常比有效劑量低停藥：緩慢逐漸減量，直至停用74第74頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥物療程示意圖4-6周4-6月

第二代抗精神病藥（奎硫平，氯氮平除外）傳統(tǒng)抗精神病藥藥量急性期恢復(fù)期穩(wěn)定期75第75頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥：鞏固治療鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復(fù)期采用原有效劑量繼續(xù)治療復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個月左右,鞏固治療時間應(yīng)盡量跨過這一階段以往資料多提出6-8周或1-2月APA(1997)至少6個月建議至少4-6個月76第76頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五藥物維持治療時間Ben等（1981）提出，維持治療的時間因人而異急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時間短暫(不足三個月)、經(jīng)及時系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無波動者，6~12個月左右首次發(fā)病后應(yīng)維持2~3年第二次發(fā)病者應(yīng)維持5年3次或3次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應(yīng)考慮終身維持治療77第77頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五藥物維持治療時間美國《綜合精神病學(xué)教科書第7版》的提法首次發(fā)作者藥物維持1-2年多次發(fā)作者藥物維持至少5年具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長急性期后的頭3-6月更易于復(fù)發(fā)，應(yīng)充分鞏固治療鞏固治療完成后的減量，應(yīng)采用每6個月減低大約20%劑量的方式，直到達到最低有效維持劑量78第78頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五藥物維持治療需要關(guān)注的問題

預(yù)防復(fù)發(fā)的療效長期癥狀的控制對認知損害的療效生活質(zhì)量的改善藥物治療的依從性長期的耐受性79第79頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五新一代藥物與復(fù)發(fā)比傳統(tǒng)藥物及其長效制劑有更好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用副作用少、服藥方便、依從性好氯氮平、奧氮平有過度鎮(zhèn)靜、體重增加、糖尿病利培酮有EPS和催乳素升高新一代藥物目前無長效制劑利培酮長效制劑將在2004年上市80第80頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五維持治療展望新一代抗精神病藥是維持治療的較好選擇副作用少，尤其EPS少對陰性癥狀更有效，生活質(zhì)量提高復(fù)發(fā)率低鞏固和維持治療應(yīng)做到時間延長、劑量充分需探索預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物最佳劑量需建立藥物和心理社會干預(yù)的最佳結(jié)合方式81第81頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

抑郁癥藥物治療的現(xiàn)狀

82第82頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五一、概述自20世紀50年代，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）用于治療抑郁癥取得療效，開辟了抑郁癥藥物治療新時代。此后，因MAOI類藥物嚴重毒副反應(yīng)，逐漸被TCA取代。從50年代到80年代，TCA在世界范圍內(nèi)已成為治療抑郁癥的首選藥物，被稱為第一代抗抑郁藥物，（又稱為經(jīng)典、典型、傳統(tǒng)藥物）。83第83頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

80年代以來，5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）及其它新型藥物用于臨床，其療效與TCA相似，副反應(yīng)明顯減少，安全性高，應(yīng)用方便，形成第二代抗抑郁藥物（又稱為非典型、新型藥物）。目前TCA、SSRI及其它新型藥物已成為當今治療抑郁癥的主要藥物。84第84頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五二、抑郁癥藥物治療（一）急性期治療：抑郁癥急性期治療的目的是通過治療緩解癥狀，促進心理社會功能恢復(fù)。1、初治：（1）治療方法選擇：抑郁癥治療包括藥物治療、心理治療、藥物治療合并心理治療、電休克治療、光療等。通常藥物作為首選治療方法，初治病人應(yīng)用抗抑郁藥物治療大約45%～60%有效。85第85頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五（2）藥物選擇：以下幾項內(nèi)容，可供選擇藥物時考慮。A、抗抑郁藥物分類：按藥物作用機制可分為：①混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麥普替林等。②SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。③選擇性可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）：嗎氯貝胺、溴法羅胺。④5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRI）：萬拉法新、普羅替林。⑤NE再攝取抑制劑（NRI）：瑞伯西汀。⑥NE/5-HT選擇性拮抗劑（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。⑦5-HT拮抗再攝取抑制劑（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。⑧NE/DA再攝取抑制劑（NDRI）：丁氨苯丙酮。86第86頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五87第87頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五88第88頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五②抗抑郁藥物受體作用的臨床效應(yīng)：

攝取抑制作用NE：緩解抑郁癥狀、震顫、心動過速、失眠、焦慮、體低性低血、勃起和射精障礙，記憶障礙。5-HT：緩解抑郁癥狀、胃腸道功能紊亂(厭食、惡心、嘔吐、腹瀉)、焦慮、緊張不安、失眠、驚恐發(fā)作、易激動、靜坐不能、偏頭痛、性功能障礙(性欲減低、射精延遲)、錐體外系副作用。DA：加劇精神病、精神運動性激越、緩解帕金森病。89第89頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五受體阻滯作用5-HT1：射精障礙5-TH2：低血壓、緩解偏頭痛。Ach：口干、便秘、視力模糊、心動過速、尿潴留、瞌睡、認知損害、記憶障礙、惡化TD、青光眼、嚴重者譫妄。H1：鎮(zhèn)靜、瞌睡、體重增加、體位性低血壓、認知損害、精神活動協(xié)調(diào)損害、有墜落危險。α1：瞌睡、體位性低血壓、心動過速。α2：陰莖異常勃起。D2：錐體外系運動障礙、內(nèi)分泌改變、性功能障礙。90第90頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五C、藥代動力學(xué)特點：藥代動力學(xué)主要研究藥物進入機體后的吸收、分布、代謝與排泄。各種抗抑郁藥物的藥代動力學(xué)有顯著差異，這種差異具有重要臨床意義。尤其藥酶在藥物代謝與藥物相互作用有重要影響，可直接影響藥物的療效和副作用，選擇藥物時需要了解藥物的藥代動力學(xué)特點和藥酶的影響。91第91頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

Preskorn等（1994）報告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后達到穩(wěn)態(tài)血濃度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并用氟西汀的受試者去甲丙咪嗪血濃度明顯增高，而并用舍曲林則無明顯影響。這是由于藥酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林對2D6無明顯抑制作用。這一作用也明顯影響藥物清除，并用氟西汀時，去甲丙咪嗪清除時間延長300%，而并用舍曲林僅延長23%。92第92頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五藥物與藥酶的相互作用，可分為藥物影響藥酶，引起酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用；藥物被藥酶代謝。由此可確定合并用藥時，一種藥物對另一種藥物生物轉(zhuǎn)化與清除的影響，從而確定藥物在常規(guī)劑量時，有無蓄積，以及通過誘導(dǎo)或抑制對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響，常用抗抑郁藥物對藥酶影響，見表2、表3。93第93頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五94第94頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五95第95頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五D、病人狀態(tài)：選擇藥物時，應(yīng)注意精神癥狀特點，軀體狀況及目前用藥情況。①精神運動性激越或失眠的病人，選擇鎮(zhèn)靜作用較強的藥物，如曲唑酮、米它扎平，在治療初期受益，而長期治療中易引起過度鎮(zhèn)靜。②精神運動遲緩的病人，適宜選用SSRI，萬拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等鎮(zhèn)靜作用較輕的藥物。③患心血管疾病或?qū)鼓憠A能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），選擇藥物最好在心血管系統(tǒng)或抗膽堿能反應(yīng)較少的藥物，如SSRI、萬拉法新、丁氨苯丙酮。96第96頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五④伴有進食障礙（如厭食、貪食）的抑郁癥病人或有癲癇者，不宜應(yīng)用丁胺苯丙酮或麥普替林，因其可增加癲癇發(fā)作。⑤嚴重自殺抑郁癥病人，不宜應(yīng)用安全性低的藥物，如阿米替林10倍于治療劑量可致死。而舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新較安全。E、其它：要注意藥物的安全性和耐受性；使用方法簡單，便于病人依從；初治盡量采用單一用藥；費用與成本效益。97第97頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五（3）療程：各種抗抑郁藥物起效緩慢，一般需要2周左右時間，注意避免過頻更換藥物。急性期治療需6～8周。（4）劑量：TCA首次劑量從低劑量開始，采取遞增劑量，達治療劑量。遞增給藥可依病人耐受情況，確定治療劑量，可避免嚴重不良反應(yīng)。一些新型藥物如SSRI，丁氨苯丙酮較少需要調(diào)整劑量。有些藥物如萬拉法新，尼發(fā)唑酮，分次調(diào)整劑量是有益的。98第98頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五（5）療效評價：癥狀評定：抑郁癥藥物治療Frank提出5項標準。①有效（response）：對抗抑郁藥物有效是急性期治療的最初改善，病人癥狀評分有50%減分率。②緩解（remission）藥物治療有效，繼續(xù)改善達到緩解。HAM-D評分降到7分以下，并維持至少三周，這個階段是急性期治療的終點。維持緩解是延續(xù)治療的目的。③反復(fù)（relapes）：急性期治療后癥狀緩解或在延續(xù)治療中，HAM-D評分明顯增加稱為反復(fù)。④治愈（recovery）：抑郁發(fā)作在癥狀緩解4～6個月后稱為治愈。⑤復(fù)發(fā)（recurrence）：癥狀緩解6個月后，再次發(fā)病稱復(fù)發(fā)。99第99頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五⑤慢性化：導(dǎo)致慢性化常見高危因素是：a.首次發(fā)作治療前癥狀持續(xù)2年以上；b.急性期治療后有殘留癥狀；c.高齡首次發(fā)病；d.本次發(fā)病前有多次發(fā)病；e.有胸腺功能障礙。100第100頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五心理社會功能評定：抑郁癥可致社會功能損害，對抑郁癥治療療效評價應(yīng)包含社會功能的評價。用于抑郁癥社會功能評定量表常用的有三種，即①社會調(diào)節(jié)自我報告量表（SocialAdjustmentSeale-SelfReport,SAR-SR）主要用于評定角色作用（工作、家庭等）。②社會適應(yīng)自我評價量表（SocialAdaptationSelf-EvaluationScale,SASS）主要用于評定自我感覺、動機和行為。③簡式健康檢查（ShortFormHealthSurvey,SF-36）主要用于每天生活活動評價。101第101頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

(6)殘留癥狀：重性抑郁癥經(jīng)抗抑郁藥物治療約有1/3存在殘留癥狀。殘留癥狀存在是治療的一種重要結(jié)果，它強力預(yù)示抑郁癥的反復(fù)與復(fù)發(fā)。Paykel等報告，抑郁癥經(jīng)治療后，存在殘留癥狀其反復(fù)率為76%，比無殘留癥狀的反復(fù)率25%明顯高。殘留癥狀主要是早醒，厭食、焦慮，負性思維內(nèi)容（如自罪、無望）、活動受損，以HAM-D評分≥8分。對殘留癥狀首要是預(yù)防，強調(diào)初治采用充分的劑量和療程，必要時應(yīng)用延續(xù)治療和維持治療。102第102頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五（二）復(fù)治：大約50%病人經(jīng)過初治無效或不能耐受需要復(fù)治。初治失敗，應(yīng)在鑒別診斷后再確定復(fù)治方案。復(fù)治有以下幾種方案供選擇。

1、調(diào)整劑量：經(jīng)充分治療時間和劑量，一線抗抑郁藥物治療無效或部分有效的病人，增加劑量是最常用的方法之一。初治藥物推薦常規(guī)劑量如果①無不良反應(yīng)；②有快速藥物代謝史；③血藥濃度低者，適合增加藥物劑量。如氟西汀常規(guī)用藥每日20mg，可加至每日60～80mg。舍曲林每日50mg,復(fù)治時劑量可增至150～200mg/日。103第103頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五2、更換藥物：目的是為了提高初治部分有效或無效的病人療效，改善因藥物不良反應(yīng)病人的依從性。更換藥物較聯(lián)合用藥更易于接受，①單藥可增加依從性；②單藥比多藥費用較少；③換藥可改變病人不能耐受的副作用。更換藥物可由選擇性作用藥物，換為雙重作用藥物，或是減少特異性副反應(yīng)Fredman等最近調(diào)查402名精神科醫(yī)師，對SSRI治療無效的病人（充分劑量，治療8周或以上），最常選擇的藥物是雙重作用藥物，另一選擇藥物為丁氨苯丙酮，其有效率為44%。

SSRI治療無效，更換另一種SSRI藥物不是首選方案，換藥時常有急性停藥反應(yīng)，出現(xiàn)軀體和心理癥狀，尤其是短效作用的SSRI如帕羅西汀停藥時應(yīng)予注意。104第104頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五

3、增加增效劑：以下幾種藥物供選擇應(yīng)用：①碳酸鋰，血鋰濃度達0.4～0.8mEq/l，治療2～3周后，使50%無效的病人有效；②甲狀腺素，T325～50ug；③曲唑酮，50～150mg/日；④丁螺環(huán)酮，刺激5-HT1A受體，15～45mg/日；⑤中樞興奮藥，利他林10～60mg/日；⑥β受體阻斷藥，吲哚洛爾（Pindolol）2.5～15mg/日；⑦抗癲癇藥物，卡巴噴丁600～3000mg/日；⑧雌激素；⑨抗精神病藥物。105第105頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五（三）規(guī)范性應(yīng)用程序與治療方案1、國際精神藥理學(xué)規(guī)范應(yīng)用程序（IPAP）2、藥物治療方案：一線：首先SSRI或其它新型抗抑郁藥物。二選在上述治療無效者，選用其它種類一種藥物。對無效或部分有效病人增加增效劑。二線：選用雙重作用機制的抗抑郁藥物，如萬拉法新，丁胺苯丙酮；對于難治性抑郁癥采用聯(lián)合藥物治療。三線：ECT、MAOI、TCA治療。106第106頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五三、維持治療：包括延續(xù)期治療和預(yù)防性治療（一）延續(xù)期治療：延續(xù)期治療是抑郁癥狀控制后，其潛在病理過程并未終止，癥狀惡化稱為反復(fù)。延續(xù)期治療目的是預(yù)防癥狀反復(fù)，繼續(xù)改善心理社會功能。抑郁癥是一種復(fù)發(fā)率很高的疾病。Lehman(1988)隨訪抑郁癥11年，復(fù)發(fā)率為78%。Klerman報告，抑郁癥完全緩解后停止用藥，1年內(nèi)有65%出現(xiàn)反復(fù)。繼續(xù)治療半年反復(fù)率為15%，1年后有22%。延續(xù)期治療可使20%～50%的病人減少反復(fù)。107第107頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五延續(xù)期治療通常采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。延續(xù)治療時間，取決于病人發(fā)作的自然病程。自然病程終結(jié)，則延續(xù)期治療終止。一般為6～9個月，WHO最近推薦6個月是延續(xù)治療的最低期限。Koran等報告，抑郁癥病人經(jīng)急性期治療有效，但并沒完全緩解，隨延續(xù)治療有46%最終緩解。與此相反，仍有19%病人癥狀沒有緩解，應(yīng)更換藥物或增加藥物治療。延續(xù)治療時，亦可見到短暫的癥狀惡化。108第108頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五（二）預(yù)防性治療：急性抑郁癥完全恢復(fù)6～8個月后，又出現(xiàn)新的發(fā)作稱為復(fù)發(fā)（recurrence）。維持治療是用于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)為目的的治療，治療時間可持續(xù)數(shù)年。抑郁癥經(jīng)急性期治療8周后有45～60%病人有效，完全緩解約30%，有15%可慢性化。有研究報告，首次抑郁發(fā)作恢復(fù)后，約有50%的病人可能再次出現(xiàn)抑郁發(fā)作。Keller等報告，抑郁癥復(fù)發(fā)概率既往發(fā)作1次，復(fù)率＜60%；發(fā)作2次，69%～90%復(fù)發(fā)。≥3次發(fā)作，則≥95%復(fù)發(fā)。由此可見，抑郁癥是一種易復(fù)發(fā)、慢性疾病，需要長期維持治療。109第109頁，共121頁，2023年，2月20日，星期五適應(yīng)癥：主要用于高復(fù)發(fā)的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑癥家庭史，近二年有二次發(fā)作，應(yīng)進行維持治療。單相抑郁癥有以下高危因素，如高齡首次發(fā)病，伴有慢性軀體疾病，有嚴重自殺企圖，近期發(fā)病有嚴重功能障礙，既往治療效果不佳者亦考慮維持治療。Altamura復(fù)習(xí)文獻指出，50歲以上首次發(fā)病，40歲以上有2次發(fā)作，≥3次抑郁發(fā)作者應(yīng)考慮長期維持治療。Ady認為,維持治療的對象主要是慢性抑郁癥，它包括有反復(fù)頻繁急性發(fā)作；每次