慢乙肝患者長(zhǎng)期管理的重要性

慢乙肝患者長(zhǎng)期管理的重要性第1頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢乙肝防治現(xiàn)狀及長(zhǎng)期管理的必要性乙肝疫苗及長(zhǎng)期抗病毒治療的獲益初始聯(lián)合治療的認(rèn)識(shí)第2頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五≥8%HBsAg分布區(qū)域2–7%HBsAg分布區(qū)域<2%HBsAg分布區(qū)域慢乙肝患者的復(fù)雜性AdaptedfromLiawY-F,etal.AntiviralTherapy2010;15(suppl3):25–33.基因型分布A,C,B,D,GFF,HA,DFEAGDA,DA,DDDDDDDC,DB,cCBCCCB,CB,CB,cA,c較大的字體代表占優(yōu)勢(shì)的基因型第3頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五全球肝癌發(fā)病率第4頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五BureauofHealthPromotionAnnualReport,20092007年導(dǎo)致死亡的十大病因第5頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五HCC的發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加第6頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五亞太地區(qū)是HCC的高發(fā)區(qū)JournalofGastroenterologyandHepatologyVol.24,No.3,March2009第7頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五臺(tái)灣HCC發(fā)生率的長(zhǎng)期趨勢(shì):

男性

vs.女性

(1979-2006)男性女性HBV第8頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢性乙肝初治患者用藥情況調(diào)查拉米夫定50萬例恩替卡韋30萬例干擾素(Peg-IFN,IFN)30萬例替比夫定10萬例其他5萬例中藥50萬例阿德福韋酯35萬例慢性乙肝患者：抗病毒治療：中藥及其他：2000～3000萬例185萬例55萬例2008年對(duì)12個(gè)1-2級(jí)城市2500例初治慢性乙肝患者用藥情況調(diào)查慢性乙肝抗病毒治療任重而道遠(yuǎn)！國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯（兩種）各15萬例第9頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五350,000,000慢性乙肝感染者1每年748,000例新發(fā)病例2每年21,000例移植手術(shù)31.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.2009;50:227–42.2.Yang,JD.andRoberts,LR,NatureReviews:Gastroenterology&Hepatology.2010;7:448–58.3.Shimazono,Y.BullWorldHealthOrgan.2007;85:955–62.HBV炎癥疾病進(jìn)展肝衰竭肝癌肝移植死亡肝移植死亡HBVDNA仍是導(dǎo)致慢乙肝疾病進(jìn)展

的主要原因第10頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五治療目標(biāo)是什么？慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

EASL.JHepatol2009;50:227–242.LokASF,etal.HEPATOLOGY,2009第11頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢性乙型肝炎治療的長(zhǎng)期目標(biāo)：

持續(xù)改善患者的生活質(zhì)量、預(yù)防疾病進(jìn)展以延長(zhǎng)生存時(shí)間1.KeeffeE.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.3.LokASF&McMahonBJ.Hepatology2009;50:1–36.第12頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢乙肝抗病毒需要長(zhǎng)期治療，并從治療

初始即有詳盡的考慮年齡5070+403060長(zhǎng)期抗HBV治療=伴隨治療進(jìn)入老年階段1.RiskFactorsforCardiovascularDisease.InternationalDiabetesFederation.Availableat:/Risk_Factors.[AccessedMar.2011].2.Li-NgM,etal.DigLiverDis2007;39:549–56.3.CooneyD,etal.ClinGeriatricMed2009;25:221–33.

4.MotaA,etal.Alcohol2010;44:149–56.5.EigenbrodtML,etal.AmJEpidemiol2001;153:1102–11.

6.MohammadiM,etal.VirologyJournal2009;6:202.7.OfficeforNationalStatistics.GeneralLifestyleStudy2008.Availableat:.uk/downloads/theme_compendia/GLF08/GLFSmoking&DrinkingAmongAdults2008.pdf.[AccessedMar.2011].8.EvansJL,etal.DrugAlcoholDependence2009;101:152–57.9.GalaiN,etal.AmJEpidemiol2003;158:695–704.酒精5妊娠合并其他感染6吸煙7靜脈注射吸毒8,9心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)1合并癥2合并用藥3酒精4其他嚴(yán)重疾病第13頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢乙肝防治現(xiàn)狀及長(zhǎng)期管理的必要性乙肝疫苗及長(zhǎng)期抗病毒治療的獲益初始聯(lián)合治療的認(rèn)識(shí)第14頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五臺(tái)灣慢性病毒性肝病之防治HBV疫苗接種（自1986始）。乙肝及丙肝治療納入醫(yī)保（自2003始）。其他（血液篩查,宣傳安全性行為,降低危害,等等).第15頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五臺(tái)灣HBsAg攜帶率（年齡分布）：

三組隊(duì)列第16頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五

中國(guó)HBsAg攜帶率明顯降低第17頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五00.200.400.606-910-14年齡HCC(10-5/年)1984年前出生Changetal,JNCI疫苗接種計(jì)劃前后不同年齡HCC發(fā)生率*15-191984年后出生*自1984年始，對(duì)嬰兒進(jìn)行HBV免疫接種.0.490.160.560.600.200.21第18頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五Ageinyears020406080100120140<=2021-2526-3031-3536-4041-4546-5051-5556-6061-6566-7071-7576-80>80HCC患者數(shù)目（例）HBsAg(+)Anti-HCV(+)NTUHHCC患者年齡及HBsAg/核心抗體

感染狀況分布(1996~2000)第19頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五臺(tái)灣男性HCC患病率及死亡率略微下降YouSL,CLChen,PJChen(unpublished)第20頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五年齡校正后臺(tái)灣女性HCC發(fā)病率及死亡率第21頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五臺(tái)灣慢性肝病及HCC發(fā)病率降低計(jì)劃CHB/CHCtreatmentin2003第22頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五十年之后達(dá)到每年死于慢性肝炎/肝硬化人數(shù)自5600人降到2700人。而肝細(xì)胞癌自7500人降為6000人慢性肝炎和肝硬化自十大死因之第七/八位,下降到十大死因之外肝細(xì)胞癌自癌癥死因中之首位或次位,降到第三或第四位目標(biāo)：臺(tái)灣慢性肝病之年死亡率十年減半第23頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五致謝疾病管制局國(guó)民健康局健保局臺(tái)灣大學(xué)陳定信教授高嘉宏教授劉俊人教授陳祈玲副教授賴美淑教授臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)蒲若芳博士中研院游山林博士第24頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五HBV感染Na?ve或再生肝細(xì)胞(●)+30%

依靠機(jī)體免疫或細(xì)胞更新清除感染肝細(xì)胞-30%感染肝細(xì)胞(●)75%肝臟中慢性乙型肝炎病毒(●+●)=75%肝臟中慢性乙型肝炎病毒第25頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五HBV聚合酶抑制劑—核苷（酸）類似物NA調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答(-)直接抗病毒效應(yīng)(+++)第26頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五IFN/Peg-IFN,具備雙重作用的免疫

調(diào)節(jié)藥物IFN調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答(++)直接抗病毒效應(yīng)(+)第27頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五CHB治療藥物一覽原研藥化學(xué)名商品名廠家乙肝獲批年份InterferonalfaINTRON?AROFERON?ScheringHoffmanLa-Roche1991LamivudineZEFFIX?GlaxoSmithKline1998AdefovirdipivoxilHEPSERA?GlaxoSmithKline2002EntecavirBARACLUDE?Bristol-MyersSquibb2005Peginterferonalfa-2aPEGASYS?HoffmanLa-Roche2005TelbivudineSEBIVO?Novartis2006TenofovirVIREAD?GileadSciences2008第28頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五NUCs(n=436)安慰劑

(n=215)ITTpopulation肝疾病惡化比例月NUCs安慰劑21%9%p=0.001廖等，NEJM2004長(zhǎng)期使用NUCs可延緩肝病進(jìn)展第29頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五IFN治療慢乙肝患者

發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)總體降低Relativeriskreduction34%amongIFN-treatedpatients.SungJ,etal.AlimPharmTherap.2008;1067-1077.Favorstreatment

Favorsnotreatment0.010.11101001000OverallN=2742Lin,2007,N=466Truong,2005,N=62Yuen,2001,N=411Tankijvanich,2001,N=139Papatheodoridis,2001,N=404Mazzella,1999,N=64DiMarco,1999,N=302Krosgaard,1998,N=308Ikeda,1998,N=313Brunetto,1998,N=146Benvegnu,1998,N=37Fattovich,1997N=99AdjustedOddsRatio(95%CI)第30頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五核苷類藥物治療慢乙肝患者

發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)總體降低Favorstreatment

Favorsnotreatment0.010.1110100Total,N=2023Eun,2007,N=222Papatheodoridis,2005,N=396Matsumoto,2005,N=754Liaw,2004,N=651AdjustedOddsRatio(95%CI)SungJ,etal.AlimPharmTherap.2008;1067-1077.Relativeriskreduction78%amongnuc-treatedpatients.第31頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五WangVW.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2009;1113-1120組織學(xué)應(yīng)答與乙肝患者長(zhǎng)期預(yù)后

最為相關(guān)組織學(xué)應(yīng)答+顯著影響慢性乙肝患者長(zhǎng)期生存率無肝臟相關(guān)事件生存率P=0.005有組織學(xué)應(yīng)答無組織學(xué)應(yīng)答長(zhǎng)期隨訪患者數(shù)無應(yīng)答者有應(yīng)答者生化和組織學(xué)應(yīng)答，尤其是纖維化逆轉(zhuǎn)與慢性乙肝患者肝臟相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)+組織學(xué)應(yīng)答定義為炎癥壞死評(píng)分下降≥2分且纖維化分級(jí)未上升第32頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療與肝組織學(xué)改善ChangTT,etal.Hepatology2010;52:886-893Knodell壞死性炎癥評(píng)分*長(zhǎng)期治療年限平均6年（3-7年）Ishak纖維化評(píng)分ETV全球臨床數(shù)據(jù)—壞死性炎癥及纖維化評(píng)分改善顯著第33頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療與肝組織學(xué)改善組織學(xué)改善定義為：Knodell壞死性炎癥評(píng)分下降≥2分且肝纖維化無惡化（惡化定義為Knodell纖維化評(píng)分升高≥1分）纖維化改善的定義為：Knodell纖維化評(píng)分下降≥1分。OsamuYokosuka,etal.JofHepatol2010；52:791-799Knodell壞死性炎癥評(píng)分Knodell纖維化評(píng)分ETV治療ETV治療ETV日本臨床數(shù)據(jù)—壞死性炎癥及纖維化評(píng)分改善顯著第34頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五慢乙肝防治現(xiàn)狀及長(zhǎng)期管理的必要性乙肝疫苗及長(zhǎng)期抗病毒治療的獲益初始聯(lián)合治療的認(rèn)識(shí)第35頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五長(zhǎng)期治療獲益最大化

影響藥物選擇的三個(gè)主要因素1.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009;50:227–42;

2.LokASF&McMahonBJ.AASLDpracticeguidelines.ChronichepatitisB:Update2009.Availableat/practiceguidelines/Pages/NewUpdatedGuidelines.aspx.[AccessedMar.2011].強(qiáng)效“恩替卡韋和替諾福韋強(qiáng)效抑制HBV，并具有高耐藥基因屏障?？勺鳛橐痪€單藥治療的信心之選。(A1).”1低耐藥“恩替卡韋和替諾福韋強(qiáng)效抑制HBV，并具有高耐藥基因屏障。可作為一線單藥治療的信心之選。(A1).”1安全性“在選擇抗病毒藥物的一線用藥時(shí)，應(yīng)考慮藥物的療效和安全性，以及耐藥風(fēng)險(xiǎn).”2第36頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五Sungetal.

JHepatol2008;Abstract.LAM+ADV初始聯(lián)合與LAM單藥治療

CHBHBeAg陽性第37頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五LVD+ADV聯(lián)合治療HBeAg陽性初治患者，抗病毒療效不強(qiáng)于LVD單藥治療Sungetal.

JHepatol2008;Abstract.核苷(酸)類似物聯(lián)合沒有累加或協(xié)同作用-6-5-4-3-2-100481216202428323640444852療程(周)*llod<200拷貝/ml(PCR–RocheCOBASAMPLICOR)-4.8-5.4HBVDNA變化中位數(shù)（log10拷貝/ml）拉米夫定+阿德福韋拉米夫定+安慰劑拉米夫定+阿德福韋(排除YMDD變異)拉米夫定+安慰劑

(排除YMDD變異)第38頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五核苷(酸)類似物聯(lián)合不能減少或防止

耐藥的發(fā)生LAM+安慰劑,%(n=57)LAM+ADV,%(n=54)HBeAg血清轉(zhuǎn)換2013HBeAg消失2419持續(xù)病毒突破*4017PCR法測(cè)得HBVDNA陰性?1426ALT復(fù)常4147發(fā)生YMDD突變的患者比例4315*定義為2次或2次以上連續(xù)測(cè)得HBVDNA自最低點(diǎn)增加1log(至少有一次檢測(cè)結(jié)果>104)，最后一次檢測(cè)結(jié)果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致。

?Roche,Cobas,LLOD200拷貝JournalofHepatology48(2008)728–735.

LVD聯(lián)合ADV治療104周的療效和耐藥情況第39頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五HuangJF,YuML,etal.,AlimentPharmacolTher.2007;25:1029-37.Hepatology48(2008)1062–1069.HIV/HBV重疊感染患者的聯(lián)合治療第40頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五HBV-DNA下降情況Hepatology48(2008)1062–1069.第41頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五Hepatology48(2008)1062