治療藥物監(jiān)測(cè)TDM與給藥方案課件

治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥個(gè)體化第一節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)一、概述

therapeuticdrugmornitoring，TDM：又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè):

在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏可靠的分析技術(shù)，測(cè)定病人血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。

傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個(gè)體差異（年齡、性別、遺傳學(xué)、身體狀況及病史等）。②藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。③合并用藥引起的藥物相互作用等等。

TDM的臨床意義2.診斷和處理藥物過(guò)量中毒：需大劑量用藥的患者，監(jiān)測(cè)血藥濃度對(duì)于防止過(guò)量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％TDM的臨床意義3.節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率：癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。4.進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案5.降低治療費(fèi)用6.避免法律糾紛工作舉例：甲氨喋呤血藥濃度監(jiān)測(cè)在兒童ALL治療中的應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和髓外白血病預(yù)防的主要措施MTX：細(xì)胞毒作用甲酰四氫葉酸鈣(CF)：減少M(fèi)TX對(duì)正常細(xì)胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病細(xì)胞的作用。適時(shí)、適量地給予CF，其依據(jù)就是MTX血藥濃度二、血藥濃度與藥理效應(yīng)對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥物體內(nèi)過(guò)程與血液中的藥物的關(guān)系名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍三、TDM的臨床指征⑸長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的：抗心律失常藥、苯妥英鈉⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；需進(jìn)行TDM的藥物

分類

藥品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬(wàn)古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等決定是否進(jìn)行TDM的原則病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？藥效是否不易判斷？血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄？藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)？療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？90%以上藥物不需TDM(二)取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑用藥劑量偏高，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)峰值濃度時(shí)采血；懷疑用藥劑量不足，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)谷值濃度或偏谷濃度采血懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。緩釋制劑或半衰期長(zhǎng)的藥物，可在兩次給藥之間的任意時(shí)間點(diǎn)采血（三）測(cè)定對(duì)象1.原形藥物濃度，多為血清或血漿，少數(shù)需測(cè)全血（環(huán)孢素）2.游離藥物濃度：平衡透析法、超速離心法、凝膠過(guò)濾法、超濾離心法。靈敏度較低3.活性代謝物：撲米酮（苯巴比妥）、普魯卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羥基奎尼?。?。標(biāo)準(zhǔn)品較少4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)：5.作用部位藥物濃度的測(cè)定：硝苯地平、維拉帕米(四)血藥濃度的測(cè)定方法1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差3.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：1：無(wú)環(huán)境污染和輻射傷害2：自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測(cè)速度快缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測(cè)樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測(cè)。2：不能同時(shí)對(duì)多種藥物檢測(cè)第二節(jié)給藥個(gè)體化

通過(guò)測(cè)定體液中的藥物濃度,計(jì)算出各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù),然后設(shè)計(jì)出針對(duì)患者個(gè)人的給藥方式,這種方式稱為給藥個(gè)體化(individualizationofdrugtherapy)給藥個(gè)體化的內(nèi)容：給藥劑量和劑型給藥間隔預(yù)期達(dá)到的血藥濃度藥物過(guò)量中毒的救治方法給藥個(gè)體化的要求2.掌握患者的個(gè)體化資料年齡、體重與身高：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在差異合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結(jié)合率變化劑量、劑型、給藥途徑、服藥時(shí)間、采血時(shí)間、生產(chǎn)廠家、批號(hào)病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性給藥個(gè)體化的步驟根據(jù)診斷結(jié)果及病人的身體狀況等具體因素，選擇認(rèn)為適合的藥物及給藥途徑擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等）給藥隨時(shí)觀察病人按初始方案用藥的臨床效果，必要時(shí)測(cè)定血藥濃度根據(jù)藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)，計(jì)算患者個(gè)體化的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。對(duì)初始給藥方案進(jìn)行修訂、調(diào)整按調(diào)整后的方案給藥，并按上述方法不斷調(diào)整給藥方案，直至滿意效果。根據(jù)血藥濃度指定與調(diào)整給藥方案（二）給藥方案1.半衰期短（<6h）的藥物：治療指數(shù)低：最好靜滴，肝素治療指數(shù)大：大劑量長(zhǎng)間隔方法，青霉素2.半衰期中等（6-24h）的藥物：治療指數(shù)高：給藥間隔與半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量為維持劑量2倍治療指數(shù)低：加大給藥頻率，減少維持劑量，以減少血藥濃度波動(dòng)。3.半衰期長(zhǎng)的藥物：每天給藥一次，間隔小于半衰期，初始劑量為維持劑量的2倍二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案(一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采一次血樣測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。

D’=D×(C’/C)

D原劑量C’目標(biāo)濃度D’校正劑量C測(cè)得濃度優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，抽血少，病人易接受。前提條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。

例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測(cè)得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時(shí)，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測(cè)得血藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式得：8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。(二)重復(fù)一點(diǎn)法適用于一些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人具體方法：給予病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測(cè)定兩次血樣的濃度，按公式求算消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)K=[ln(C1/(C2-C1))]/τV=De-Kτ/C1其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測(cè)血藥濃度值，D為試驗(yàn)劑量，T為給藥間隔時(shí)間。重復(fù)一點(diǎn)法例：一病人靜注某藥物試驗(yàn)劑量100mg，6h后采血，然后立即給第二次劑量100mg。同樣，在第二次給藥后6h采第二個(gè)血樣。測(cè)得C1和C2分別為1.65mg/ml和2.5mg/ml，求K和VdK=[ln(C1/(C2-C1))]/τ=[ln(1.62/(2.50-1.65))]/6=0.111/hV=D*e-Kτ/C1=100*e-0.111*6/1.65=31.14L其他方法多點(diǎn)法群體藥代動(dòng)力學(xué)NONMEM（非線性混合效應(yīng)模型）計(jì)算群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Bayesian分析法三、腎衰時(shí)的用藥方案對(duì)于某些以腎排泄