慢性乙型肝炎防治指南解讀

慢性乙型肝炎防治指南解讀第1頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五2慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世21992IFN被批準(zhǔn)CHB治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2第2頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五3慢乙肝防治指南不斷更新32001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國消化協(xié)會治療規(guī)范11APASL12美國消化協(xié)會治療規(guī)范9美國消化協(xié)會治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中國指南8中國指南151.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3579.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.10.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

11.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.12.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.13.EASL.JHepatol2009;50:227–242.

14.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-215.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志

2011,27(1)：1-163第3頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五最大限度地長期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間首要目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV。慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)第4頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五5治療的總體目標(biāo)2005年中國慢乙肝防治指南1

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。2010年中國慢乙肝防治指南2

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。51.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16“消除HBV”提法的刪除，說明HBV感染是持續(xù)的，目前抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治療需要一個(gè)長期的過程。5第5頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五10版指南較05版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加“ALT<2ULN，纖維化≥S2需要抗病毒治療”持續(xù)HBVDNA陽性，但達(dá)不到一般適應(yīng)證的患者，需要更加關(guān)注年齡（>40歲）和組織學(xué)進(jìn)展情況乙肝肝硬化治療指證放寬66第6頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1)HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，

血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第7頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進(jìn)展證據(jù)有

抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療第8頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五9抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加“纖維化≥S2”92005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105copy/mLHBVDNA≥105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104copy/mLHBVDNA≥104copy/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死ALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死或纖維化≥S21.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16.第9頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五10持續(xù)HBVDNA陽性，但達(dá)不到適應(yīng)證的患者，需要更加關(guān)注年齡和組織學(xué)進(jìn)展情況101.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16102010中國指南2有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：ALT大于正常上限且年齡>40歲ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲）密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢如KnodellHAI≥4,或炎癥壞死≥G2,或纖維化≥S2積極給予抗病毒治療動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療2005中國指南1監(jiān)測病情變化如持續(xù)HBVDNA陽性+ALT異常考慮抗病毒治療第10頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五11年齡>40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病毒治療112005中國指南12010中國指南2慢性HBV攜帶者動員肝組織學(xué)檢查，KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死者需進(jìn)行抗病毒治療應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查一旦出現(xiàn)ALT≥

2ULN同時(shí)陽性,可用干擾素或核苷酸類似物治療慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查年齡>40歲，男性/有HCC家族史者即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療1.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-1611第11頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五HBeAg持續(xù)陽性>40歲者預(yù)后差ChenY.Hepatology2010;51:435第12頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五13口服抗病毒藥物的療程延長2005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者基礎(chǔ)療程１年HBVDNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常且發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換后經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個(gè)月），仍保持不變者可以停藥HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(-)CHB患者基礎(chǔ)療程１年HBVDNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常后當(dāng)監(jiān)測3次（每次至少間隔6個(gè)月）HBVDNA檢測不到或低于檢測下限和ALT正常時(shí)可以停藥HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥。1.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-163.ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;51:1-9.4。ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-89313長期治療可以獲得更多生化學(xué)、病毒學(xué)及組織學(xué)益處3,4第13頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五14HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證放寬142005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化HBeAg+:HBVDNA≥105copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥104copy/mLALT正?；蛏逪BeAg+:HBVDNA≥104copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥103copy/mLALT正?；蛏呤Т鷥斊诟斡不疕BVDNA陽性，ALT正常或升高只要能檢出HBVDNA不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療對于代償期肝硬化患者，持續(xù)抗病毒治療可以延緩或降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率;對于失代償期肝硬化患者可以改善或穩(wěn)定肝功能，延緩或減少肝移植的需求，延長生存期31.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-163.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-214第14頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五15乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療152005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化無固定療程，需長期應(yīng)用。長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。失代償期肝硬化對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，不可隨意停藥。需要長期治療，選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥。1.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-163.Liaw,Y.F.,LiverInt,2011.31Suppl1:p.117-21.持續(xù)抗病毒治療可以改善乙肝肝硬化患者的預(yù)后315第15頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。第16頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。第17頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類似物雙重機(jī)制免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機(jī)制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略第18頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替諾福韋酯第19頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。第20頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五抗病毒治療推薦意見

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第21頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五抗病毒治療推薦意見

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年

(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第22頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五84NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN治療后取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換

對臨床結(jié)局的影響第23頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五歐洲研究02040608037%100EOT

60%治療結(jié)束后

(5年)HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)亞洲研究01040304050HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)

(6個(gè)月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治療結(jié)束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2008Wongetal.Hepatology2010PEG干擾素治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久第24頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五IFN抗病毒療效的預(yù)測因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出。

(11)在PegIFN2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價(jià)值。第25頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0109/L血小板計(jì)數(shù)<50109/L第26頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定基于核苷（酸）類似物的長期治療第27頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五抗病毒治療可延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡第28頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五延長ETV治療可改善組織學(xué)結(jié)果基線第48周長期*01020304050600102030405060基線第48周長期*Knodell炎癥壞死評分

Ishak纖維化評分12345脫落00–34–67–910–14脫落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893296患者數(shù)（例）患者數(shù)（例）第29頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五鞏固治療時(shí)間長，停藥后復(fù)發(fā)率低P=0.0337鞏固治療≤8月鞏固治療>8月020406080100024681012隨訪月累計(jì)復(fù)發(fā)率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.對82例接受LAM治療的患者進(jìn)行分析,所有患者接受平均16個(gè)月的LAM治療獲得完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBVDNA檢測不到,ALT正常)平均隨訪44月．第30頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五延長LAM鞏固治療時(shí)間可減少復(fù)發(fā)31706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療<12個(gè)月HBeAg消失后鞏固治療=>12個(gè)月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）暴露于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)≥12個(gè)月<12個(gè)月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸表明，HBeAg轉(zhuǎn)換或消失后鞏固治療時(shí)間大于12月者SVR明顯高小于12月者第31頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第32頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第33頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第34頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五治療中密切監(jiān)測、及時(shí)聯(lián)合治療3定期檢測HBVDNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第35頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第36頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第37頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五耐藥藥物AASLD1EASL2

中國指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加TDF或換Truvada加TDF(如無TDF則加ADV)加用ADV干擾素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加TDF(如無TDF則加ADV).加用ADV干擾素恩替卡韋(ETV)加/換用ADV或TDF換用Truvada加TDF(長期安全性未明確).換用或加用ADV干擾素阿德福韋酯(ADV)加LVD(優(yōu)先推薦)換用/加用ETV(如未對LVD耐藥)換用Truvada換用TDF,同時(shí)加一種無交叉耐藥的藥物.加用LVD或Ldt換用或加用ETV(如未對LVD耐藥)干擾素AASLDGuideline.Hepatology2009

EASLGuideline.JHepatol2009指南關(guān)于耐藥挽救治療的建議第38頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十五、抗病毒治療推薦意見(一)慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療，建議：（1）定期復(fù)查；（2）對年齡>40歲、男性、有HCC家族史者，即使ALT正常或輕度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。非活動性HBsAg攜帶者：定期復(fù)查第39頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十五、抗病毒治療推薦意見

(二)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN-3-5MUqod或每周3次，療程1年2．聚乙二醇IFN-2a180g，qw

療程1年3．聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg，qw療程1年4拉米夫定100mgqd，療程至少2年5．阿德福韋酯10mgqd，療程至少2年6．恩替卡韋0.5mgqd，療程至少2年7.替比夫定600mgqd，療程至少2年第40頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十五、抗病毒治療推薦意見(三)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療。1．普通IFN-

3-5MU，qod或每周3次，療程1年2．聚乙二醇IFN-2a180g，

qw

療程1年3．拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定劑量用法同前療程至少2年半第41頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十五、抗病毒治療推薦意見(四)代償期乙型肝炎肝硬化患者治療適應(yīng)癥：1、HBeAg陽性：HBVDNA≥104拷貝/mL；ALT正常或升高。2、HBeAg陰性：HBVDNA≥103拷貝/mL；ALT正?；蛏摺＿x用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物，療程不確切；

慎用干擾素。

第42頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十五、抗病毒治療推薦意見(五)失代償期乙型肝炎肝硬化患者適應(yīng)癥：只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高選用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療，不能隨意停藥；

禁忌干擾素。

第43頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十五、抗病毒治療推薦意見（六）核苷類似物耐藥的預(yù)防和治療1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證;2.謹(jǐn)慎選擇核苷類藥物;3.治療中密切監(jiān)測、及時(shí)聯(lián)合治療;4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療;避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。5.盡量避免單藥序貫治療：第44頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十六、特殊情況的處理(一)干擾素治療無效，可選用核苷類似物再治療；（二）經(jīng)核苷類似物治療至少6個(gè)月時(shí)：血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療；(三)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷類似物。第45頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十六、特殊情況的處理（四）HBV/HCV合并感染患者的治療對HBVDNA≥104拷貝/mL，而HCVRNA測不到：應(yīng)先治療HBV感染。對HBVDNA水平高且可檢測到HCVRNA者：應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBVDNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

第46頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十六、特殊情況的處理（五）HBV和HIV合并感染患者的治療對于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD4＞500／mm3）：應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。對于正在接受有效HARRT治療的患者：若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療。對于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療。第47頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十六、特殊情況的處理（六）乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭急性乙型肝炎：有重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療。HBV感染所致的肝衰竭：只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷類似物抗病毒治療；（七）乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）

對HBVDNA陽性的非終末期HCC患者：建議應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療。第48頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十六、特殊情況的處理（八）肝移植患者對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBVDNA可檢測到則：

術(shù)前1~3個(gè)月開始服用拉米夫定，100mgqd；術(shù)中無肝期給予HBIG；術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷類似物。對于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防

第49頁，共59頁，2023年，2月20日，星期五十六、特殊情況的處理（九）妊