抗菌藥物PKPD給藥優(yōu)化

抗菌藥物PKPD給藥優(yōu)化第1頁/共34頁抗菌藥物PK/PD給藥優(yōu)化第2頁/共34頁根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止或降低在治療過程中出現(xiàn)細菌產(chǎn)生耐藥性PK/PD理論的應(yīng)用第3頁/共34頁抗菌藥物的藥代動力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。藥效學(xué)（PD）是藥物對機體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達有效濃度的重要因素。什么是PK?什么是PD？第4頁/共34頁評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達到最高血藥濃度的時間，簡稱達峰時間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）第5頁/共34頁評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90MBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）

MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍第6頁/共34頁評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）第7頁/共34頁PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC第8頁/共34頁根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents第9頁/共34頁抗菌藥物按PK/PD分類抗菌藥類別PK/PD參數(shù)藥物時間依賴性（短PKE）青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、克林霉素、紅霉素濃度依賴性（長PAE）AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、達托霉素濃度-時間依賴性（長PKA）AUC24h/MIC四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺T>MIC％第10頁/共34頁時間依賴性抗生素定義：當4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應(yīng)便達到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會再增加，即抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標來增加臨床療效。特點：無首次接觸效應(yīng)，當濃度低于MIC時，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC時，可有效地殺滅細菌第11頁/共34頁時間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，

%time>MIC若40%-50%可達滿意殺菌效果

%time>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意第12頁/共34頁%T>MIC的臨界值不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%第13頁/共34頁（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短第14頁/共34頁%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物第15頁/共34頁A.增加給藥劑量增加劑量可增加%T＞MIC效果費用比---不是首先推薦的方法

β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加第16頁/共34頁B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。hour048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56第17頁/共34頁美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時的臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正?；钑r間的中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000第18頁/共34頁美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時兩種給藥方法的%T＞MIC同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染，0.5g,q6h在整個治療期美羅培南的總給藥量較少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率與1g,q8h相同

第19頁/共34頁C,延長點滴時間或持續(xù)給藥InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7Meropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)第20頁/共34頁美羅培南500mg點滴30分鐘或3小時時的血藥濃度

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點滴3小時點滴％T>MIC增加30％第21頁/共34頁美羅培南1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達到概率

%（TA%）達到T>MIC的概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4第22頁/共34頁獲得美羅培南%T＞MIC達到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時點滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢

對銅綠假單胞菌美羅培南1g，點滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實際中臨床有效率的差異。第23頁/共34頁延長點滴時間對美羅培南的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐藥株也能夠治療增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果費用比第24頁/共34頁小結(jié)時間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間或持續(xù)給藥改變給藥方法,有助于克服細菌耐藥的限制第25頁/共34頁濃度依賴性抗生素定義：當血藥濃度超過MIC甚至達到8～10×MIC時，可以達到最大的殺菌效應(yīng)對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。特點：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)是抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。

⑵有較長的抗生素后效應(yīng)，

(Postantibiotic

Effects，PAE)

是指細菌與抗生素短暫接觸,當藥物消除后，細菌生長仍能受到一段時間持續(xù)抑制的現(xiàn)象。因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性

第26頁/共34頁0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC濃度依賴性時間依賴性（T%）T>MIC給藥間隔濃度依賴性抗生素第27頁/共34頁濃度依賴性抗菌藥物喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評價本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：

AUC/MIC（AUIC）125或

Peak/MIC10-12.5 Cmax/MIC第28頁/共34頁AUC/MIC

環(huán)丙750mg

左氧500mg

加替400mg

莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400肺炎鏈球菌AUC/MIC第29頁/共34頁氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案

氨基糖苷類1日1次給藥和1日量3次給藥比較減少腎、耳毒性（谷濃度）Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h有效率>90%耐藥突株↓第30頁/共34頁濃度依賴Cmax/MIC