藥理學第3章藥物效應動力學

第一節(jié)

藥物的基本作用

BasicEffectsofDrugs第一頁，共38頁。靶點結(jié)合

藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應藥理作用(action)

作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition一、藥物作用和藥理效應

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)第二頁，共38頁。3

阿托品M

GlandsEye

SmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock

(Atropine)第三頁，共38頁。4

藥物作用副反應毒性反應后遺效應停藥反應變態(tài)反應特異質(zhì)反應對因治療對癥治療補充(替代)治療治療作用不良反應對機體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)

第四頁，共38頁。5

治療劑量出現(xiàn)的與治療無關的作用

1.副反應

(Sidereaction)第五頁，共38頁。6

口干唾液分泌

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥第六頁，共38頁。7

2.毒性反應

(Toxicreaction,Toxicity) 用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)SafetyEvaluation安全性測試第七頁，共38頁。8

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月3.后遺效應（Aftereffect）

停藥后殘留藥物引起的生物效應第八頁，共38頁。9

4.停藥反應

(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重

也稱反跳

(Reboundreaction)

例如：長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高第九頁，共38頁。10

5.變態(tài)反應（Allergy）

機理

D+PDP

（半抗原）

（全抗原）藥物不同，反應相同

僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人，

很小量即可引起。第十頁，共38頁。11

6.特異質(zhì)反應

（idiosyncrasy）

特異質(zhì)病人對某種藥物反應異常增高

遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷

酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺

后可致溶血

第十一頁，共38頁。12

第二節(jié)藥物的量效關系

Dose-effectRelationship第三章

第十二頁，共38頁。Thedose-responsecurve（量效曲線）第十三頁，共38頁。量效曲線分類量反應曲線質(zhì)反應曲線第十四頁，共38頁。15

半數(shù)中毒量（TD50或TC50）

產(chǎn)生毒性反應劑量的50%

半數(shù)致死量（LD50或LC50）

引起死亡劑量的50%質(zhì)反應曲線中的特定位點第十五頁，共38頁。CertainSafetyFactor(CSF)LD1ED99StandardSafetyMargin(SSM)LD1-ED99ED99x10010050199MeasurementsofDrugEffectseffectivedoselethaldose治療指數(shù)TherapeuticIndex(TI):表示藥物安全性LD50ED50Percentofpopulationrespondingdoseorlogdose第十六頁，共38頁。17

第

三

節(jié)

藥物與受體

InteractionofDrugandReceptor

第三章

第十七頁，共38頁。（一）非特異性藥物作用機制改變理化條件（二）特異性藥物作用機制影響核酸代謝影響細胞膜離子通透改變酶的活性作用于受體一、藥物作用機制分類第十八頁，共38頁。19

Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細胞上的大分子

一、受體概念第十九頁，共38頁。20

內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學反應二、受體的特性

功能蛋白,細胞膜或細胞內(nèi)可識別微量化學物質(zhì)介導細胞信號傳導

藥物和特異性受體結(jié)合方式:(1)離子鍵（ionicbonds）(2)氫鍵（hydrogenbonds）(3)范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)共價鍵（covalentbonds）Receptor藥物第二十頁，共38頁。21

高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微(10fmol/1mg組織)高特異性（Specificity）可飽和性(Saturable):與受體數(shù)量有限有關可逆性(Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換多樣性（multiple-variation)mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)第二十一頁，共38頁。22

DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse三、受體與藥物的相互作用第二十二頁，共38頁。23

受體結(jié)合量與效應的關系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，

故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應平衡時：受體相對結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）

第二十三頁，共38頁。24

與受體結(jié)合的能力

作用強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(=-logKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)第二十四頁，共38頁。25

[DR]RT

EEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)

激活受體的能力效能

第二十五頁，共38頁。26

激動藥（Agonist）

=100％ 部分激動藥(Partialagonist) 0%<<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％四、作用于受體的藥物分類

第二十六頁，共38頁。完全激動藥(fullagonist)：較強的親和力和較強的內(nèi)在活性(α=1)，可產(chǎn)生較強的效應，如嗎啡。部分激動藥(partialagonist)：有較強的親和力，但內(nèi)在活性不強(a<1)。如噴他佐辛

1．激動相應受體（較弱）2．對激動藥logD-E曲線的影響：3．強度表示：似激動藥

第二十七頁，共38頁。（一）激動藥agonist1.激動相應受體2.LogL-E曲線S型

不同藥物：效能看曲線高度（效應力）

強度看位置，靠左為強（親和力）3.強度表示：KD，負相關，值繁K’，正比，值繁pD2，正相關，值簡便，常用第二十八頁，共38頁。29

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性增加激動藥劑量后量效曲線平行右移

競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)

與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合第二十九頁，共38頁。30

劑量比(Doseratio)增加后的激動藥劑量（D’）

原激動藥劑量（D）劑量比為2時（D’/D=2）競爭性拮抗藥濃度的負對數(shù)反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強拮抗參數(shù)(antagonistparameter,

pA2,)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist

第三十頁，共38頁。31

非競爭性拮抗藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)

在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的Emax第三十一頁，共38頁。32

機制：

拮抗藥與受體成強鍵結(jié)合，如共價鍵，解離速率=0，相當于滅活了部分受體

拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響第三十二頁，共38頁。33

儲備受體(Sparereceptors)通常全部受體被占領才產(chǎn)生Emax高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲備受體酪氨酸蛋白激酶受體僅需少數(shù)被激活即能維持大量底物蛋白的磷酸化反應意義：提高激動藥的敏感性第三十三頁，共38頁。34

五、受體類型(Receptorclasses)1.ligandgatedionchannels(ionotropic)

2.Intracellularreceptors

3.G-protein-coupledreceptors4.Receptorswithtyrosinekinaseactivity

門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)第三十四頁，共38頁。35

六、第二信使

(SecondMessengers)細胞外信號如何進入細胞內(nèi)？

通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用第三十五頁，共38頁。36

脫敏(desensitization)

長期用激動藥后反應性下降七、受體的調(diào)節(jié)維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非特異性脫敏：對某類激動藥脫敏后，對其它受體激動藥也反應性下降機制受體有共同反饋調(diào)節(jié)機制

信號傳導通路某共同環(huán)節(jié)被調(diào)節(jié)特異性脫敏：僅對某類激動藥脫敏機制受體磷酸化；受體內(nèi)移第三十六頁，共38頁。本章(藥效學)主要內(nèi)容小結(jié)

（一）二種S型曲線差異

量反應S型曲線

質(zhì)反應S型曲線反映對象 LogC-ELogD-陽性率曲線類型

據(jù)Clark學說基本公式

常態(tài)曲線累積

的直方雙曲線參

數(shù)

表強度(KD,ED50,K’，ED50，TD5