藥物動力學概述-4版

第七章藥物動力學概述哈爾濱醫(yī)科大學藥學院藥劑學教研室

第一頁，共43頁。※藥物動力學概念藥物動力學發(fā)展簡況藥物動力學的研究內容藥物動力學與相關學科的關系

?藥物動力學模型

藥物體內轉運的速率過程※藥物動力學參數(shù)本章主要內容第二頁，共43頁。藥物動力學(pharmacokinetics)是應用動力學（kinetics）原理與數(shù)學處理方法,研究藥物通過各種途徑給藥后在體內的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）、排泄（excretion）過程（即ADME過程）的量變規(guī)律的學科，致力于用數(shù)學表達式闡明不同部位藥物濃度（數(shù)量）與時間之間的關系。第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)展概況※一、藥物動力學概念第三頁，共43頁。血藥濃度-時間曲線MECt(h)C(μg/ml)MTCAUC達峰濃度(Cmax)達峰時間(tmax)第四頁，共43頁。二、藥物動力學發(fā)展簡況1913年，Michaelis和Menten提出了有關動力學方程；1919年，瑞士的Widmark利用數(shù)學公式對體內藥物的動態(tài)規(guī)律進行了科學分析；1924年，WidmarkandTandbery提出了開放式單室模型動力學；第五頁，共43頁。二、藥物動力學發(fā)展簡況1937年，Teorell使用詳細的數(shù)學公式描述了二室模型動力學規(guī)律，并在國際藥效學雜志上發(fā)表了兩篇題為“物質在體內的分布動力學”的文章，由于數(shù)學公式十分繁雜，這一開創(chuàng)性工作在當時并未得到重視和公認；第六頁，共43頁。1972年，在美國馬里蘭州波茲大國立衛(wèi)生科學研究所召開的藥理學與藥物動力學國際會議上，第一次正式確認藥物動力學為獨立學科。1978年，Yamaoka和Cutler分別發(fā)表了將統(tǒng)計矩方法應用于藥物動力學的研究論文；1980年，Riegelman等人將統(tǒng)計矩原理應用于藥物的吸收研究。二、藥物動力學發(fā)展簡況第七頁，共43頁。1979年KJHimmelstein等人首先對生理藥動學模型（physiologicalpharmacokineticmodels）的發(fā)展歷史與應用進行了綜述。1979年，Sheiner等人首次提出了藥動學和藥效學結合模型(pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodel，PK-PDmodel)；1980年，MRowland和TTozer首先合著了《臨床藥物動力學（clinicalpharmacokinetics）》。二、藥物動力學發(fā)展簡況第八頁，共43頁。群體藥物動力學（populationpharmacokinetics，PopPK）時辰藥物動力學(chronopharmacokinetics)；生物技術藥物動力學手性藥物動力學二、藥物動力學發(fā)展簡況第九頁，共43頁。第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與相關學科的關系一、藥物動力學的研究內容創(chuàng)建理論模型；模型的實驗驗證與參數(shù)求算；指導新藥篩選：藥物結構-藥動學-藥效學；指導制劑研究與質量評價；指導臨床用藥。第十頁，共43頁。二、藥物動力學與相關學科的關系藥物動力學與藥物化學藥物動力學與藥理學藥物動力學與臨床藥學藥物動力學與藥劑學藥物動力學與生物藥劑學藥物動力學與分析化學和數(shù)學第十一頁，共43頁。關于藥物動力學的敘述，錯誤的是A.藥物動力學在探討人體生理及病理狀態(tài)對藥物體內過程的影響中具有重要的作用B.藥物動力學對指導新藥設計、優(yōu)化給藥方案、改進劑型等都發(fā)揮了重大作用C.藥物動力學是采用動力學的原理和數(shù)學的處理方法，推測體內藥物濃度隨時間的變化D.藥物動力學是研究體內藥量隨時間變化規(guī)律的科學E.藥物動力學只能定性地描述藥物的體內過程，要達到定量的目標還需很長的路要走

課堂自檢：第十二頁，共43頁。

隔室模型生理藥動學模型藥動學和藥效學結合模型第三節(jié)藥物動力學的基本模型與基本參數(shù)一、藥物動力學模型第十三頁，共43頁。隔室模型又稱房室模型，是將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內部按動力學特點分為若干室。所謂“隔室”，不是解剖學上分隔體液的隔室，而是按藥物分布速度以數(shù)學方法劃分的藥動學概念。機體隔室的組合體內過程各隔室間藥物量的變化過程（一）隔室模型

（compartmentmodel）第十四頁，共43頁。單室模型二室模型多室模型隔室模型√√第十五頁，共43頁。1.單室模型

(singlecompartmentmodel)某些藥物進入體內后，能迅速向各個組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達到動態(tài)平衡，即動力學上的“均一狀態(tài)”，此時，可將整個機體視為一個隔室，依此建立的藥動學模型稱為單室模型，這類藥物為單室模型藥物。第十六頁，共43頁。迅速分布一個“隔室”是否意味著身體各組織在任何時刻的藥物濃度都一樣第十七頁，共43頁。機體為單隔室給藥消除（一級速度過程）

X0：靜脈注射的給藥劑量

X：t

時刻體內藥物量

k：一級消除速率常數(shù)X0

k

X

單室模型靜脈注射示意圖第十八頁，共43頁。2.雙室模型

(twocompartmentmodel)藥物進入體內后，能很快進入機體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時間才能完成分布，從速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立系統(tǒng),即二室模型。第十九頁，共43頁。血流比較豐富、膜通透性較好、藥物易于灌注、藥物分布迅速達到與血液平衡的組織，如心、肝、肺、腎等。血流不太豐富、藥物轉運速度較慢、藥物分布達到與血液平衡時間較長的部分，如脂肪、肌肉等。中央室周邊室（外室）第二十頁，共43頁。雙室模型靜脈注射給藥中央室給藥消除周邊室可逆、一級第二十一頁，共43頁。Xc：中央室藥量，Vc：中央室表觀分布容積；Xp：周邊室藥量，Vp：周邊室表觀分布容積；k12：藥物從中央室向周邊室轉運的一級速率常數(shù)；k21：藥物從周邊室向中央室轉運的一級速率常數(shù)；k10：藥物從中央室消除的一級速率常數(shù)k12中央室Xc周邊室Xp

X0k10k21雙室模型靜脈注射給藥示意圖第二十二頁，共43頁。（1）相對性（與實驗條件，數(shù)據(jù)處理能力有關）（2）抽象性（不具生理解剖學意義）（3）客觀性（以科學的實驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，具有客觀的物質基礎)3.隔室模型的劃分第二十三頁，共43頁。（1）開放室與封閉室4.隔室模型的相關概念開放室（傳動室）：既有藥物“來”（可來自體外或體內其他隔室）又有藥物“去”（可從本隔室消除，也可轉運入其他隔室）的隔室。封閉室（收集室）：只有藥物“來”，沒有藥物“去”的隔室。如尿室、糞室等。第二十四頁，共43頁。（2）開放型模型與封閉型模型開放型模型：既有藥物進入，又有藥物出去的模型。封閉型模型：沒有藥物出去的模型。若無特殊說明，一般所指的N室模型，其中N個隔室都是開放室，而不將封閉室計算在內。第二十五頁，共43頁。（3）N室線性乳突模型定義：模型中包括N個體內隔室（指開放室）；體內的各種速度過程（室與室之間的轉運和各種消除）都是線性的；體內有且僅有一個室處于特殊地位，它與體內其他各室都有直接的藥物交換聯(lián)系，此為中央室，其他諸室之間一般無直接聯(lián)系，均為外周室；最常見的情況是，藥物僅從中央室消除。凡符合條件①-④者，稱為N室線性乳突模型；僅符合條件①-③者，稱為廣義N室線性乳突模型。第二十六頁，共43頁。（二）生理藥動學模型

（physiologicalpharmacokineticmodels）（三）藥動學和藥效學結合模型

（pharmacokinetic-pharmacodynamicmodels，PK-PDmodel）第二十七頁，共43頁。

一級速度過程零級速度過程非線性速度過程二、藥物體內轉運的速率過程dX/dt：藥物轉運速率

X：藥物量

k：轉運速率常數(shù)負號：藥物量隨時間推移而減小

n：級數(shù)第二十八頁，共43頁。dX/dt：藥物轉運速度

X：t

時刻藥物量

k：一級速度常數(shù)負號：藥物量隨時間推移而減小1.概念藥物在體內某部位的轉運速度與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。線性速度過程（一）一級速度過程(firstorder

processes)第二十九頁，共43頁。2.特點半衰期與劑量無關；一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比；一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。第三十頁，共43頁。1.概念藥物的轉運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關。dX/dt：藥物的轉運速度

k：零級速度常數(shù)負號：藥物量隨時間推移而減小（二）零級速度過程(zeroorder

processes)第三十一頁，共43頁。2.特點生物半衰期隨劑量的增加而延長；消除時間取決于劑量的大小。第三十二頁，共43頁。藥物的半衰期與劑量有關、血藥濃度-時間曲線下面積與劑量不成正比時，其速度過程被稱為非線性速度過程。此時，藥物體內動態(tài)變化過程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也稱Michaelis-Menten型速度過程或米氏動力學過程。（三）非線性速度過程(nonlinearprocesses)第三十三頁，共43頁。

速率常數(shù)生物半衰期表觀分布容積清除率※

三、藥物動力學參數(shù)第三十四頁，共43頁。（一）速率常數(shù)(rateconstant，k)速率常數(shù)是描述速度過程重要的動力學參數(shù)，其大小可以定量地比較藥物轉運速度的快慢。一定量的藥物，從一個部位轉運到另一個部位，轉運速率與轉運的藥物量的關系：dX/dt：藥物轉運速率

X：藥物量

k：轉運速率常數(shù)負號：藥物量隨時間推移而減小

n：級數(shù)第三十五頁，共43頁。n=1k：一級速率常數(shù)，單位：“時間”的倒數(shù)，如min-1，h-1n=0k：零級速率常數(shù)，單位：“濃度/時間”第三十六頁，共43頁。常見的速率常數(shù)：ka：一級吸收速率常數(shù)；

k：一級總消除速率常數(shù)；ku：尿藥排泄速率常數(shù)；k12：二室模型中，藥物從中央室向周邊室轉運的一級速率常數(shù)；k21：二室模型中，藥物從周邊室向中央室轉運的一級速率常數(shù)；k10：二室模型中，藥物從中央室消除的一級消除速率常數(shù)；

k0：零級滴注（或輸入）速率常數(shù)；

kr：緩控釋制劑中釋放速率常數(shù)；

kb：生物轉化速率常數(shù)。α、β分別表示分布相和消除相的混雜參數(shù)。第三十七頁，共43頁。速率常數(shù)具有加和性。總消除情況包括經腎排泄、膽汁排泄、生物轉化以及從體內消除的一切其他可能的途徑。

k=ke

+kb+kbi+klu

+…....腎排泄速率常數(shù)生物轉化速率常數(shù)膽汁排泄速率常數(shù)肺消除速率常數(shù)第三十八頁，共43頁。生物半衰期是指藥物在體內的量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時間。生物半衰期是衡量一種藥物從體內消除快慢的指標。對線性動力學特征的藥物而言，t1/2是特征參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法而改變。同一藥物用于不同個體時，由于生理與病理情況不同，t1/2可能發(fā)生變化。（二）生物半衰期

(biologicalhalflife，t1/2)第三十九頁，共43頁。表觀分布容積是體內藥量與血藥濃度相互關系的一個比例常數(shù)，可以設想為體內的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積。（三）表觀分布容積

(apparentvolumeofdistribution，V)體內藥物量血藥濃度V的單