腫瘤科常見(jiàn)分子靶向藥物臨床應(yīng)用

第一頁(yè)，共55頁(yè)。

驅(qū)動(dòng)機(jī)制（細(xì)胞能否增殖）

監(jiān)控機(jī)制(能否“忠實(shí)”增殖）第二頁(yè)，共55頁(yè)。第三頁(yè)，共55頁(yè)?？拱┧幬锏陌l(fā)展歷程古代我國(guó)以砒霜、馬錢子等治療“惡瘡”40年代的芥子氣—烷化類藥物治療腫瘤60年代fluorouuracil類似物的發(fā)現(xiàn)70年代Adramycin的臨床應(yīng)用80年代Cisplatinde的廣泛臨床使用90年代taxel和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ｉ抑制劑的出現(xiàn)基因藥物研究深入和臨床使用

第四頁(yè)，共55頁(yè)。21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的特征：個(gè)體化治療

最具代表性的個(gè)體化治療是分子靶向治療。靶向治療具有高選擇性，能“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”地打擊腫瘤細(xì)胞與分子靶向治療相比，傳統(tǒng)化療可以理解：槍打出頭鳥(niǎo)、陪葬、兩敗俱傷第五頁(yè)，共55頁(yè)。最大缺陷——缺乏選擇

解決方法——靶向作用分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療第六頁(yè)，共55頁(yè)。按分子大小分類小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機(jī)制分類

激酶阻斷靶向治療（TKI）

抗腫瘤新生血管靶向治療

放射免疫靶向治療

凋亡激動(dòng)靶向治療

……腫瘤分子靶向治療的分類第七頁(yè)，共55頁(yè)。按靶點(diǎn)多少分類單靶點(diǎn)靶向藥物多靶點(diǎn)靶向藥物按治療模式分類單用靶向藥物聯(lián)合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療腫瘤分子靶向治療的分類第八頁(yè)，共55頁(yè)。已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點(diǎn)Glivec（格列衛(wèi)）Imatinib（伊馬替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特羅凱）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（馱瑞塞爾）TemsirolimusmTOR抑制劑Celecoxib（西樂(lè)葆）Celebrex（塞來(lái)考昔）COX2抑制劑Velcade（萬(wàn)珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶體抑制劑TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制劑Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制劑第九頁(yè)，共55頁(yè)。商品名藥品名靶點(diǎn)Mabthera（美羅華）Rituximab（利妥昔單抗）

CD20Herceptin（赫賽汀）Trastuzumab（曲妥珠單抗）Her-2Erbitux（愛(ài)必妥）Cetuximab（西妥昔單抗）EGFRAvastin（安維?。〣evacizumab（貝伐單抗）VEGFEndostar（恩度）Afinitor（飛尼妥）Conmana（凱美納）Endostatin依維莫司鹽酸?？颂婺嵫軆?nèi)皮TKI-mTOR-TKIEGFR

已上市的分子靶向藥物第十頁(yè)，共55頁(yè)。小分子與大分子靶向藥物的不同點(diǎn)與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢(shì)在于分子量小，可口服給藥，并且易于化學(xué)合成，生產(chǎn)成本比較低廉；缺點(diǎn)在于其半衰期只有幾小時(shí)，需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢(shì)，例如對(duì)腫瘤的靶向性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)等，大分子靶向藥物的半衰期一般達(dá)數(shù)天至數(shù)周，一般每1～4周給藥1次。

第十一頁(yè)，共55頁(yè)。格列衛(wèi)?Gleeve（伊馬替尼）

伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時(shí)還是PDGFR和干細(xì)胞因子受體c-kit的強(qiáng)抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。第十二頁(yè)，共55頁(yè)。用法及不良反應(yīng)

基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量外顯子9突變時(shí)，800mg更有效，而外顯子11突變的可為每日400mg第十三頁(yè)，共55頁(yè)。用法及不良反應(yīng)

服藥一周后面部、眼眶水腫，間斷給予利尿劑，中藥冬瓜皮煎服來(lái)減輕癥狀。長(zhǎng)期使用格列衛(wèi)對(duì)病人體質(zhì)和免疫能力有一定的影響（常出現(xiàn)支原體和衣原體感染）——配合生物治療第十四頁(yè)，共55頁(yè)。第十五頁(yè)，共55頁(yè)。CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后第十六頁(yè)，共55頁(yè)。靶點(diǎn)：EGFR突變優(yōu)勢(shì)人群：女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BAC藥物：易瑞沙、特羅凱、埃克替尼（中國(guó)）最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件（AE）：皮疹、腹瀉、ALT和（或）AST升高、惡心。

靶向非小細(xì)胞肺癌的治療第十七頁(yè)，共55頁(yè)。第十八頁(yè)，共55頁(yè)。日前，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)克唑替尼（crizotinib）用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑。靶向非小細(xì)胞肺癌的治療警告和注意事項(xiàng)

（1）肺炎：嚴(yán)重，包括致命性，治療-相關(guān)肺炎曾觀察到。有治療-相關(guān)肺炎診斷患者中永遠(yuǎn)終止。（2）肝實(shí)驗(yàn)室異常。（3）QT間隔延長(zhǎng)。（4）妊娠：當(dāng)給予妊娠婦女時(shí)XALKOR可能致胎兒危害。

最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥25%)是視力障礙，惡心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便秘。

第十九頁(yè)，共55頁(yè)。

索拉非尼（Sorafenib）多吉美多吉美在RAF激酶水平通過(guò)作用于RAF/MEK/ERK抑制腫瘤細(xì)胞的增殖多吉美通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞第二十頁(yè)，共55頁(yè)。索拉非尼（Sorafenib）多吉美主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌、肝癌、甲狀腺髓樣癌等。

400mgbid第二十一頁(yè)，共55頁(yè)。腹瀉(40%)EGFR抑制劑可通過(guò)增加氯分泌引起分泌性腹瀉、藥物直接損傷正常腸黏膜、正常腸道菌群的改變手足皮膚反應(yīng)(37%)VEGFR和PDGFR的抑制影響維持正常功能的血管修復(fù)機(jī)制，承重部位，例如手掌和腳跟，易反復(fù)受到亞臨床的損傷。

乏力(27%)高血壓索拉非尼（Sorafenib）多吉美第二十二頁(yè)，共55頁(yè)。第二十三頁(yè)，共55頁(yè)。Sunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一種小分子TKI,能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合舒尼替尼對(duì)格列衛(wèi)耐藥GIST的治療、轉(zhuǎn)移性腎癌第二十四頁(yè)，共55頁(yè)。Sunitinib常見(jiàn)副反應(yīng)

疲乏，其他輕度的毒性反應(yīng)是皮疹、皮膚毛發(fā)色素脫失、口腔潰瘍;高血壓22.5%第二十五頁(yè)，共55頁(yè)?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體第二十六頁(yè)，共55頁(yè)。Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段和有血管的快速增殖階段。大部分實(shí)體瘤可長(zhǎng)期處于無(wú)血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散獲得營(yíng)養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授第二十七頁(yè)，共55頁(yè)。“抗血管生成療法”示意圖第二十八頁(yè)，共55頁(yè)。雞胚血管

生成抑制試驗(yàn)第二十九頁(yè)，共55頁(yè)。貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin）

針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體。用于治療：結(jié)直腸癌，與某些化療方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌【注意事項(xiàng)】（1）一旦出現(xiàn)胃腸道穿孔應(yīng)永久停用。（2）有影響傷口愈合的潛在危險(xiǎn)。（3）治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，出現(xiàn)需要治療的嚴(yán)重高血壓時(shí)應(yīng)暫停治療，如果出現(xiàn)難以控制的高血壓、高血壓危象或高血壓腦病時(shí)，應(yīng)永久停用。（4）治療前及治療中監(jiān)測(cè)尿蛋白，出現(xiàn)4級(jí)蛋白尿（腎病綜合征）時(shí)應(yīng)停用。（5）出現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈血栓事件應(yīng)永久停用。（6）不用于已有中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者應(yīng)永久停用。（8）發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，用藥時(shí)應(yīng)予關(guān)注。（9）妊娠期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用，哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。第三十頁(yè)，共55頁(yè)。阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┌⑼咚雇?yīng)保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的紙箱中直到使用。稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長(zhǎng)可達(dá)8小時(shí)阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合

首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。第三十一頁(yè)，共55頁(yè)。美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤第三十二頁(yè)，共55頁(yè)。作用的機(jī)制ADCC（抗體依賴的細(xì)胞毒作用）CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用）Apoptosis（凋亡）第三十三頁(yè)，共55頁(yè)。美羅華不良反應(yīng)滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時(shí)，通常在2個(gè)小時(shí)內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時(shí)性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見(jiàn)的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。病人在靜脈給予蛋白制品治療時(shí)，可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時(shí)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)給予抗過(guò)敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時(shí)及輸入過(guò)程中停止抗高血壓藥治療，對(duì)有心臟病病史的病人（如心絞痛，心律不齊或心衰）應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。第三十四頁(yè)，共55頁(yè)。美羅華相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合癥：細(xì)胞因子釋放綜合征出現(xiàn)的時(shí)間最常見(jiàn)是在輸注美羅華的1-2小時(shí),這可以和美羅華的急性過(guò)敏反應(yīng)相鑒別.過(guò)敏反應(yīng)常常為速發(fā),多發(fā)生在5分鐘左右。發(fā)熱伴寒戰(zhàn)是應(yīng)用美羅華時(shí)主要的不良反應(yīng)，是細(xì)胞因子釋放綜合征的表現(xiàn)。美羅華不良反應(yīng)第三十五頁(yè)，共55頁(yè)。美羅華用法每平方米體表面積375mg，輸注美羅華時(shí)用美羅華500mg加入生理鹽水500ml中稀釋，配置的濃度為1mg/ml,每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用止痛劑（例如撲熱息痛）、地米和抗組胺藥（例如苯海拉明）（開(kāi)始滴注前30到60分鐘）。推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達(dá)400mg/hr。如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開(kāi)始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達(dá)到400mg/hr。

第三十六頁(yè)，共55頁(yè)。EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化。受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程第三十七頁(yè)，共55頁(yè)。

EGFR在人類癌癥中的表達(dá)

Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤的EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型第三十八頁(yè)，共55頁(yè)。HER-2inbreastcancerHER-2一種原癌基因，其表達(dá)與患者總生存期、無(wú)疾病生存期短有關(guān)，對(duì)激素治療和某些化療制劑反應(yīng)差有關(guān)FISH第三十九頁(yè)，共55頁(yè)。Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀)——針對(duì)HER-2原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗——能特異地作用于HER-2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞——1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市赫賽汀第四十頁(yè)，共55頁(yè)。殺傷細(xì)胞巨噬細(xì)胞腫瘤細(xì)胞赫賽汀作用機(jī)理赫賽汀?

激發(fā)ADCC、CDC作用

第四十一頁(yè)，共55頁(yè)。赫賽汀不良反應(yīng)整體：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。心血管：心臟毒性、血管擴(kuò)張。消化：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。代謝：周圍水腫，水腫。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺(jué)異常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。皮膚：瘙癢，皮疹。第四十二頁(yè)，共55頁(yè)。建議初次負(fù)荷量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。第一次輸注本藥時(shí)，約40%患者會(huì)出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。

每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固），一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無(wú)菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時(shí)。

赫賽汀用法第四十三頁(yè)，共55頁(yè)。HER2與胃癌分子靶向治療810名胃癌病人有HER2基因的擴(kuò)增，約占參與實(shí)驗(yàn)總?cè)藬?shù)的22%；無(wú)HER2基因擴(kuò)增的晚期胃癌患者中位生存期12.6個(gè)月，而有基因擴(kuò)增者中位生存期僅5.5個(gè)月；晚期胃癌接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合Herceptin治療的患者：平均生存期由11.1個(gè)月延長(zhǎng)到13.8個(gè)月；晚期胃癌患者在確診時(shí)都應(yīng)接受HER2檢測(cè)第四十四頁(yè)，共55頁(yè)。第四十五頁(yè)，共55頁(yè)。第四十六頁(yè)，共55頁(yè)。愛(ài)必妥(西妥昔單抗)cetuximab,Erbitux第四十七頁(yè)，共55頁(yè)。愛(ài)必妥(西妥昔單抗)本品單用或與伊立替康(irinotecan)聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體過(guò)度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療CRYSTAL-OPUS：對(duì)于KRAS野生型患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗不僅能夠明顯提高緩解率，提高疾病緩解的幾率，而且患者的總生存期也明顯延長(zhǎng)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為4.1個(gè)月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個(gè)月和6.9個(gè)月第四十八頁(yè)，共55頁(yè)。愛(ài)必妥(西妥昔單抗)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)證明有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者參加的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的安全性，且不會(huì)明顯增加放療相關(guān)副作用。第四十九頁(yè)，共55頁(yè)。愛(ài)必妥不良反應(yīng)及用法

最常見(jiàn)的是痤瘡樣皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱和便秘等。在用藥過(guò)程中及用藥結(jié)束后一小時(shí)內(nèi)，必須密切監(jiān)察患者的狀況，并必須配備復(fù)蘇設(shè)備。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療。本品每周給藥一次。初始計(jì)量為400mg/m2體表面積，其后每周250mg/m2體表面積。初次給藥時(shí)，建議滴