第33章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

1現(xiàn)在是1頁\一共有58頁\編輯于星期四腎上腺結構與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯15

鹽皮質(zhì)激素

束狀帯78

糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶7

性激素皮

質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素合成與分類2現(xiàn)在是2頁\一共有58頁\編輯于星期四第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素，具有廣泛的生理作用：①調(diào)節(jié)機體的主要物質(zhì)代謝；②調(diào)控機體器官的發(fā)育和功能；③參與機體的應激反應，維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡體內(nèi)GCs的合成和分泌受HPA軸的調(diào)節(jié)3現(xiàn)在是3頁\一共有58頁\編輯于星期四4現(xiàn)在是4頁\一共有58頁\編輯于星期四5現(xiàn)在是5頁\一共有58頁\編輯于星期四化學結構及構效關系腎上腺皮質(zhì)激素基本結構共同的結構特點為C4-5有雙鍵，C3有酮基，C17上的二碳側(cè)鏈（即C20羰基和C21羥基）為生理活性所必需。6現(xiàn)在是6頁\一共有58頁\編輯于星期四可的松C11位羥化糖皮質(zhì)激素活性內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素7現(xiàn)在是7頁\一共有58頁\編輯于星期四現(xiàn)在是8頁\一共有58頁\編輯于星期四氟氫可的松水鹽代謝作用強！屬短效類藥物9現(xiàn)在是9頁\一共有58頁\編輯于星期四小劑量(生理劑量)

——

調(diào)節(jié)三大物質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝大劑量

(藥理劑量)

——

產(chǎn)生“四抗”等藥理作用

——使三大物質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝紊亂不良反應臨床應用糖皮質(zhì)激素的效應10現(xiàn)在是10頁\一共有58頁\編輯于星期四11現(xiàn)在是11頁\一共有58頁\編輯于星期四12現(xiàn)在是12頁\一共有58頁\編輯于星期四GCs藥理作用13現(xiàn)在是13頁\一共有58頁\編輯于星期四14現(xiàn)在是14頁\一共有58頁\編輯于星期四

降低血管通透性（允許作用、組胺釋放減少）15現(xiàn)在是15頁\一共有58頁\編輯于星期四2.免疫抑制及抗過敏作用抑制病理性免疫疾?、僖种凭奘杉毎麑乖耐淌珊吞幚?；②抑制淋巴細胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴細胞減少；③誘導淋巴細胞凋亡；④干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應所致的炎癥反應。

治療量—抑制細胞免疫；大劑量—抑制體液免疫?？惯^敏機制：免疫反應可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。GCs藥理作用抑制B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞，減少抗體生成，抑制體液免疫，抑制抗原抗體反應后引起的有害物質(zhì)的釋放。16現(xiàn)在是16頁\一共有58頁\編輯于星期四GCs藥理作用

3.抗毒作用（不能中和，但提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，對外毒素無防御作用）17感染原或細菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細胞釋放內(nèi)熱原進入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素①穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放②抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性。現(xiàn)在是17頁\一共有58頁\編輯于星期四糖皮質(zhì)激素的抗毒素作用*組別18小時內(nèi)大鼠死亡率內(nèi)毒素組100％內(nèi)毒素＋甲基潑尼松組0％*內(nèi)毒素劑量20mg/kg；甲基潑尼松在給內(nèi)毒素前1小時給予對抗內(nèi)毒素的致死作用小鼠死亡數(shù)內(nèi)毒素劑量0.521050100對照組15/2017/2020/2010/10—可的松組0/200/193/17 14/2013/20可的松：1mg/鼠/d×818現(xiàn)在是18頁\一共有58頁\編輯于星期四GCs藥理作用4.抗休克

抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關：

①加強心肌收縮力，心輸出量↑；②擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成；④抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應綜合征及組織損傷19現(xiàn)在是19頁\一共有58頁\編輯于星期四糖皮質(zhì)素用量對抗休克療效的影響例數(shù)生存數(shù)（例）生存率%）對照841417氫化可的松300mg/d47815氫化可的松>300mg/d301343糖皮質(zhì)素用藥時機對其抗休克療效的影響例數(shù)生存數(shù)生存率(%)發(fā)生>24h用*11218發(fā)生<24h用*171059*地塞米松50mg/d20現(xiàn)在是20頁\一共有58頁\編輯于星期四6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

減少腦中γ-氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性，偶誘發(fā)精神失常；大劑量可使兒童驚厥或癲癇7.骨骼肌

允許濃度→生理所需不足→軟弱、無力過量→類固醇肌病GCs藥理作用使用皮質(zhì)固醇類激素治療過程中并發(fā)的骨骼肌無力和萎縮性肌病。其確切發(fā)病機理尚不清楚，可能與皮質(zhì)類固醇激素影響了肌細胞代謝和功能活動的若干環(huán)節(jié)有關。5.血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能：①中性粒細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板↑②淋巴細胞↓21現(xiàn)在是21頁\一共有58頁\編輯于星期四GCs藥理作用9.增強對應激的抵抗力

通過提高血糖水平，使機體有足夠的能量對抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼等的應激。8.消化系統(tǒng)

促進胃酸和胃蛋白酶分泌，可誘發(fā)或加重潰瘍病。22現(xiàn)在是22頁\一共有58頁\編輯于星期四10.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用；增強胰高血糖素的升血糖作用GCs藥理作用23現(xiàn)在是23頁\一共有58頁\編輯于星期四24現(xiàn)在是24頁\一共有58頁\編輯于星期四N端C端免疫原區(qū)DNA結合區(qū)激素結合區(qū)受體模式：含三個功能區(qū)激素結合區(qū)：羧基端，能與激素特異性結合DNA結合區(qū)：中間識別細胞核基因啟動子中GCS-R結合位點(糖皮質(zhì)激素反應元件，GRE或nGRE)，與之結合產(chǎn)生效應免疫原區(qū)：在氨基端，可能參加特異基因的轉(zhuǎn)錄，DNA激活后基因轉(zhuǎn)錄的激活現(xiàn)在是25頁\一共有58頁\編輯于星期四26現(xiàn)在是26頁\一共有58頁\編輯于星期四活化的GC-R活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用轉(zhuǎn)錄中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共調(diào)因子(co-regulators)或相互作用促進靶基因表達抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(activatorprotein-1,AP-1)減少IL-2、IL-4、IL5等表達抑制核因子-kB(NF-kB)表達減少炎細胞因子、趨化因子、粘附因子等表達抗炎、抗免疫等效應27現(xiàn)在是27頁\一共有58頁\編輯于星期四體內(nèi)過程

1.吸收:口服、注射均可吸收

在肝內(nèi)，可的松→氫化可的松、潑尼松→潑尼松龍而生效，故嚴重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。

2.肝藥酶誘導劑苯巴比妥、苯妥因鈉、利福平等可加速糖皮質(zhì)激素的分解。

28現(xiàn)在是28頁\一共有58頁\編輯于星期四3.氫化可的松80%與CBG結合。CBG在肝中合成，肝病時CBG合成受損，游離GC增多，較易產(chǎn)生不良反應。人工合成品與CBG結合較少。4.肝腎功能不良延長氫化可的松半衰期，甲亢或妊娠則縮短半衰期。29現(xiàn)在是29頁\一共有58頁\編輯于星期四1.替代療法：治療急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，腦垂體功能減退癥和腎上腺次全切除術后的補充。2.急性嚴重感染：（中毒性或伴休克者）必須與有效、足量、敏感的抗菌藥物合用病毒性感染一般不用，嚴重者也可考慮防止重要器官粘連或形成瘢痕GCs臨床應用30現(xiàn)在是30頁\一共有58頁\編輯于星期四3.自身免疫性疾病和過敏性疾?。阂种泼庖?，緩解癥狀，不是首選藥（1）自身免疫性疾?。?）過敏性疾?。?）抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應（4）支氣管哮喘GCs臨床應用31現(xiàn)在是31頁\一共有58頁\編輯于星期四32現(xiàn)在是32頁\一共有58頁\編輯于星期四

4.休克：適用于各種休克，但必須同時采用綜合性治療措施。

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結合病因治療；低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素GCs臨床應用33現(xiàn)在是33頁\一共有58頁\編輯于星期四Q&A:1.中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥?

用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。34現(xiàn)在是34頁\一共有58頁\編輯于星期四5.血液?。嚎捎糜谥委熂绷?、再障、血小板減少等，停藥后易復發(fā)6.皮膚?。嚎捎糜谥委熃佑|性皮炎、濕疹等7.眼部疾?。航Y膜炎、角膜炎等8.退熱作用：穩(wěn)定溶酶體膜、內(nèi)熱原釋放↓、體溫中樞對內(nèi)熱原反應↓GCs臨床應用35現(xiàn)在是35頁\一共有58頁\編輯于星期四取決于療程和劑量影響兒童?。ㄈ邇傻停焊叩鞍?、高鉀、高鈣、低糖、低鈉）36現(xiàn)在是36頁\一共有58頁\編輯于星期四37現(xiàn)在是37頁\一共有58頁\編輯于星期四眼壓升高38現(xiàn)在是38頁\一共有58頁\編輯于星期四應用注意事項現(xiàn)在是39頁\一共有58頁\編輯于星期四緩慢減量、隔日給藥等40現(xiàn)在是40頁\一共有58頁\編輯于星期四41現(xiàn)在是41頁\一共有58頁\編輯于星期四GCS藥理作用與臨床應用物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖嚴重感染或炎癥局部應用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣42現(xiàn)在是42頁\一共有58頁\編輯于星期四GS藥理作用與不良反應物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖誘發(fā)或加重感染神經(jīng)興奮骨質(zhì)疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥功能亢進綜合征停藥反應心血管系統(tǒng)并發(fā)癥穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣43現(xiàn)在是43頁\一共有58頁\編輯于星期四44現(xiàn)在是44頁\一共有58頁\編輯于星期四當適應癥和禁忌癥同時存在時，全面分析，權衡利弊、慎重決定。一般病情危急的適應癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。45現(xiàn)在是45頁\一共有58頁\編輯于星期四[療程與用法]大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長程療法：慢性疾病反復發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結締組織病等；局部應用：用于皮膚病、眼病，可用氫化可的松及潑尼松龍等小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等

隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。46現(xiàn)在是46頁\一共有58頁\編輯于星期四[藥物]氫化可的松：天然激素，已可人工合成，短效類，可口服，靜脈注射，也可制成軟膏、霜劑、滴眼液等。潑尼松（強的松）：人工合成，中效類，有片劑、注射劑潑尼松龍（強的松龍）：人工合成，中效類，口服易吸收，可靜脈注射和滴注。地塞米松：人工合成，長效類，口服易吸收，靜脈給藥多用于危重病人。47現(xiàn)在是47頁\一共有58頁\編輯于星期四

丙酸倍氯美松：氣霧劑，吸入，

用于支氣管哮喘，過敏性鼻炎。

氟輕松（膚輕松）：軟膏劑，霜劑，

洗劑

[藥物]48現(xiàn)在是48頁\一共有58頁\編輯于星期四病例某女，52歲，患支氣管哮喘20余年。依賴糖皮質(zhì)激素10余年。潑尼松用量最多時為15mg，每日

4次；最少時為10mg，每日兩次。就診時仍按此量服用。患者自述年輕時身材苗條，得病以后逐漸發(fā)胖。體重110kg，血壓160/110mmHg，滿月臉，面、背部及上唇毛發(fā)粗厚，腹、臀及雙大腿有紫紋，雙肺可聞及哮鳴音，尿常規(guī)有微量蛋白。49現(xiàn)在是49頁\一共有58頁\編輯于星期四

診斷：支氣管哮喘；類Cushing綜合征。

治療：二丙酸氯地米松氣霧吸入：400μg，gd。潑尼松：15mg，gd。治療二個月，哮喘基本控制，體重下降15kg。將潑尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米松繼續(xù)按原量吸入。又經(jīng)一月，體重降至90kg，哮喘偶有發(fā)作，于發(fā)作時加服潑尼松5mg即可控制癥狀。后將潑尼松改為15mg，隔日一次，二丙酸氯地米松繼續(xù)吸入。一個月后，到某醫(yī)院就診，該院醫(yī)生不了解將潑尼松改為隔日療法用意，認為集中給藥不利于保持血中藥物有效濃度，將潑尼松改為10mg，每日3次。50現(xiàn)在是50頁\一共有58頁\編輯于星期四

患者第三次就診時體重增至100kg以上，建議隔日用藥，但沒有被接受。第四次就診時因嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征住院，潑尼松用量為每日40mg左右，必要時加服5mg，血糖明顯升高，精神狀態(tài)不佳，于一日夜間突然死亡。尸檢全身臟器滿布大小不等的膿腫，膿腫內(nèi)細菌培養(yǎng)為白色念珠菌感染。診斷

1.白色念珠菌敗血癥

2.雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)萎縮

3.類cushing綜合征

分析？51現(xiàn)在是51頁\一共有58頁\編輯于星期四

病例分析

1.機體免疫功能下降，抵抗力降低，并發(fā)真菌感染——白色念珠菌敗血癥。

2.腎上腺皮質(zhì)萎縮

3.

明顯出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)亢進癥狀52現(xiàn)在是52頁\一共有58頁\編輯于星期四

李某某，男，25歲，風濕性關節(jié)炎處方地塞米松片0.75mg×40S.0.75mgt.i.d.p.o.

消炎痛片25mg×30S.25mgt.i.d.p.o.

結果腹痛，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃潰瘍。

分析1.地塞米松促進胃酸和胃蛋白酶分泌，降低胃