hk19心血管系統(tǒng)藥物課件

第十六章、心血管系統(tǒng)藥物Drugsaffectingthecardiovascularsystem正常心室肌細胞的靜息電位約-90mV，其興奮時產(chǎn)生的動作電位分為0、1、2、3、4共五個時相。

（1）去極過程（0相）：膜內(nèi)電位由靜息狀態(tài)時的-90mV，上升到+20mV～+30mV，此時膜由極化狀態(tài)轉成去極化狀態(tài)。

（2）復極過程①1期復極（快速復極初期）：在復極初期，膜內(nèi)電位由+30mV迅速下降到0mV左右②2期（平臺期）：此期復極過程很緩慢，基本停滯于接近零的等電位狀態(tài)，2期是心室肌細胞區(qū)別于神經(jīng)或骨骼肌細胞動作電位的主要特征，也是心肌動作電位持續(xù)時間長的主要原因。波形平坦③3期復極（快速復極末期）：2期復極后，復極過程加速，由0mV迅速下降到-90mV.④（4期）（靜息期）是3期膜復極完畢，膜電位恢復后的時期。

各期機制：①0期機制：鈉通道激活快，失活（關閉）也快，開放時間很短，因此又稱快通道。以鈉通道為0期去極的心肌細胞，如心房肌、心室肌細胞，稱快反應細胞，所形成的動作電位稱快反應動作電位。肌膜鈉通道的大量開放和兩側濃度梯度及電位梯度的驅動從而出現(xiàn)Na+快速內(nèi)流是心室肌細胞0期去極化形成的原因。②2期的平臺是肌膜同時存在的Ca2+和Na+的內(nèi)向離子流和K+的外向離子流處于平衡狀態(tài)的結果。神經(jīng)細胞的電生理特征1、抗心律失常藥物的作用機理

(ActionMechanismofAntiarrhythmicDrugs)

抗心律失常藥物的作用機理，主要是通過影響心肌細胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細胞的電生理特征.

IA

類鈉通道阻滯劑quinidine1.是抗瘧藥奎寧的非對映異構體

奎尼?。?R,4S,8R,9S）抗瘧藥，還是鈉通道拮抗劑

2.有兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強，可制成各種鹽類應用

3.毒性大4.治療心房顫動，陣發(fā)性心動過速

Procainamide麻醉藥普魯卡因（酯）結構改造（酰胺）抗心率失常，代謝產(chǎn)物N－乙酰普魯卡因胺，半衰期長，血藥濃度過高會引起心臟停搏IB類鈉通道阻滯劑1.酰胺類，是局部麻醉藥，也用作抗心率失常。

2.代謝主要是N-去乙基產(chǎn)物，生成仲胺和伯胺的代謝物，有活性，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大。lidocaineIc類鈉通道阻滯劑普羅帕酮Propafenone

化學名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮。含有β受體阻斷劑類的基本結構：苯氧丙醇胺，因此兼有β受體阻斷劑作用抑制心肌Na+、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。3.R和S兩個異構體藥效和藥代動力學存在立體選擇性:（S）型異構體的β-受體阻斷作用是（R）型異構體的100倍。4.代謝產(chǎn)物5－羥基化N－去丙基產(chǎn)物有活性5.用途：在臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預激綜合征等。

Propafenone合成1、以乙酸苯酚為起始原料，在三氯化鋁的催化下發(fā)生重排，得到鄰羥基苯乙酮。2、鄰羥基苯乙酮與苯甲醛反應，催化氫化將其分子中雙鍵還原，再與環(huán)氧氯丙烷反應，3、按β-受體阻斷劑合成方法，通過氨解，引入胺基丙醇結構，獲得目標產(chǎn)物。Friesrearrangement胺碘酮AmiodaroneHydrochloride

化學名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽。1.結構：甲酮，二碘苯基

2.代謝產(chǎn)物氮脫乙基有活性，作用時間長

3.碘原子影響甲狀腺素代謝4.為廣譜抗心律失常藥物。另外對α、β受體也有非競爭性阻斷作用。對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。胺碘酮Amiodarone特異性的鉀通道阻滯劑（可延長動作電位的時間及有效不應期，但不影響心臟傳導速度。）dofetilide一、NO供體藥物

NitricOxide-donatingdrugs這類藥物治療心絞痛已有一百多年，盡管隨著鈣拮抗劑和β受體阻斷劑的發(fā)展，使心絞痛的治療有了更多的選擇，但硝酸酯及亞硝酸酯類仍為治療心絞痛的可靠藥物。本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯，在臨床上使用的已超過10種。目前臨床上使用的此類藥物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨醇酯及其代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨醇酯以及甘露六硝酯，還有嗎多明和硝普鈉等。作用機制：硝酸酯類藥物進入體內(nèi)后可通過生物轉化形成一氧化氮(NO)。NO作用具有高度的脂溶性，能通過細胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應底物磷酸化狀態(tài)的改變，結果導致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化，松弛血管平滑肌。硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后會出現(xiàn)耐受性，可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關。若在使用硝酸酯類藥物的同時，給予保護體內(nèi)硫醇類的化合物1，4-二巰基-2，3-丁二醇，不易產(chǎn)生耐藥性。硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate

化學名為1,4,3,6-二脫水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝異梨醇，消心痛。1.結構：是異山梨醇的2位、5位二硝酸酯。

2.性質：遇熱易爆炸（共性）。

3.效果比硝酸甘油更顯著，舌下含服約5min見效，持續(xù)2h?？诜s30min見效，持續(xù)約5h。

4.代謝：很快被代謝生成2-單硝酸異山梨醇酯和5-硝酸異山梨醇酯，兩者均有抗心絞痛活性。

硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate臨床用途具有冠脈擴張作用，臨床用于治療心絞痛，冠狀循環(huán)功能不全，心肌梗塞等的預防，為長效抗心絞痛藥。硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate1.結構是異山梨醇的5-單硝酸酯。

2.是硝酸異山梨酯在體內(nèi)活性代謝物，作用時間長。

3.用于預防和治療心絞痛，與洋地黃及（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭。二、鈣通道阻滯劑

calciumchannelblockers鈣拮抗劑能抑制細胞外鈣離子的內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，血壓下降，因而減少心肌耗氧量。鈣拮抗劑按照化學結構可分為

二氫吡啶類(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺類(Aralkylaminederivatives)苯并硫氮雜類(Benzothiazepinederivatives)其他類1．二氫吡啶類目前臨床上應用最廣泛是二氫吡啶類藥物，它們是作用最強的一類鈣通道阻滯劑。硝苯地平(Nifedipine)具有較強的擴張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療。硝苯地平nifedipine黃色結晶性粉末具有較強的擴張血管作用，用于心絞痛。遇光不穩(wěn)定，光催化的歧化反應，生成硝基（和亞硝基）苯吡啶衍生物對人體有害，故避光保存尼群地平nitrendipine與硝苯地平區(qū)別：①吡啶3位甲酸乙酯；②苯環(huán)3位硝基4位手性碳，用消旋體遇光發(fā)生歧化反應選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時間長，主要用于高血壓和冠心病的治療。氨氯地平amlodipine與硝苯地平區(qū)別：①吡啶3位甲酸乙酯②苯環(huán)2位氯③吡啶2位氨基醚化學名（±）-2–[（2-氨基乙氧基）-甲基]-4-（2–氯苯基）-1,4-二氫-6-甲基–3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯4位手性碳，用消旋體或左旋體主要擴張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的半衰期為35~45小時，日服一次即可。尼莫地平nimodipine與硝苯地平區(qū)別：①吡啶3位、5位不同的酯；②苯環(huán)3位硝基4位手性碳用消旋體選擇性地擴張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴張藥，也可防治偏頭痛。尼卡地平(Nicardipine)擴張血管作用較硝苯地平強，對腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。1.吡啶3,5位不同的酯，4位手性碳，苯環(huán)3位硝基2.注射劑可治療高血壓急癥以及手術時異常高血壓的急救處置。1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的構效關系——1.代表藥都是地平類

2.1,4-二氫吡啶環(huán)(船式)必要的，雙鍵還原就失活。3.4位常常為苯環(huán)，環(huán)上都有取代基。硝苯地平2硝基，尼群、尼莫、尼卡三個地平都是3硝基，氨氯地平2位氯

3,5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳

5.2,6位上都為甲基，但氨氯地平是氨基醚

2、芳基烷胺類維拉帕米（Verapamil）具有明顯立體選擇性，右旋體活性強，用消旋體用于心絞痛的治療3、苯并硫氮雜卓類

70年代初，人們在研究抗憂郁、安定和冠脈擴張的苯駢硫氮雜卓類衍生物時，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑。代表藥物地爾硫卓(Diltiazem)用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓。

鹽酸地爾硫卓

(DiltiazemHydrochloride)

化學名為順-(+)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4-(5H)-酮鹽酸鹽。地爾硫卓分子結構中有2個手性碳原子，具有4個立體異構體。2S，3S異構體冠脈擴張作用較強。臨床僅用2S，3S異構體＋115°~＋120°(C=1，H2O)口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應，部分藥物在肝臟被代謝，生物利用度僅為為20