王海燕復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

病例35歲，自然流產(chǎn)3次。平素月經(jīng)規(guī)則，5-6/30天。無家族遺傳史。婦科檢查正常。雙方染色體正常，血激素水平正常。甲狀腺激素正常。凝血功能正常HCY正常。ACL(-)β2-GP1IgM26.5RU/ml(0-20)，復(fù)查后正常，未再復(fù)查。行免疫治療后懷孕，再次自然流產(chǎn)?，F(xiàn)在是1頁\一共有67頁\編輯于星期三

自然流產(chǎn)自然流產(chǎn):

（spontaneousabortion）妊娠不足28周，胎兒體重不足1000g終止妊娠者,15%

1977年WHO定義：妊娠20－22周以前終止，胎兒體重小于500g習(xí)慣性流產(chǎn)

:(habitualabortion)經(jīng)典定義，3次或3次以上自然流產(chǎn)，

0.5－3％復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

:(recurrentspontaneousabortion)近年國際趨勢，

2次或2次以上自然流產(chǎn)

5％

病因復(fù)雜不育癥現(xiàn)在是2頁\一共有67頁\編輯于星期三

病因現(xiàn)在是3頁\一共有67頁\編輯于星期三

2次與3次流產(chǎn)的病因比較現(xiàn)在是4頁\一共有67頁\編輯于星期三

染色體異常胚胎染色體異常：Stephenson對420例胚胎染色體核型分析

54％正常

46％核型異常

早期流產(chǎn)：53%

晚期流產(chǎn)：36%

數(shù)目異常：三體最多（52%）13、16、18

、21

、22,16占1/3母源性72-81%45，X單體（19%）其次多倍體3倍體（16%）4倍體（5.6%）常染色體單體21

結(jié)構(gòu)異常：染色體易位（平衡易位2/3、羅氏易位1/3),缺失、嵌合體、倒置、重疊

夫婦雙方自身因素女方的年齡胚胎染色體（FISHCGH)

現(xiàn)在是5頁\一共有67頁\編輯于星期三夫婦染色體異常

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦染色體異常率為3.2%，非流產(chǎn)夫婦0.2％常見的染色體異常為平衡易位羅伯遜易位染色體倒位性染色體異常

移植前遺傳學(xué)診斷（PGD）高度偏性X染色體失活：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦占12－18％，正常占4.7％基因異常

現(xiàn)在是6頁\一共有67頁\編輯于星期三母體內(nèi)分泌失調(diào)黃體功能不全：23-60%引起妊娠蛻膜反應(yīng)不良影響孕卵著床

子宮內(nèi)膜活檢示分泌反應(yīng)至少落后2日

基礎(chǔ)體溫雙相型LH峰至月經(jīng)期小于13日黃體期孕酮低于10ng/ml

2－3個周期黃體檢測顯示不足方可納入診斷現(xiàn)在是7頁\一共有67頁\編輯于星期三黃體功能不全的治療避免小卵泡排卵懷孕黃體功能補(bǔ)充現(xiàn)在是8頁\一共有67頁\編輯于星期三黃體功能不全的治療促進(jìn)卵泡發(fā)育

克羅米芬、HMG促進(jìn)月經(jīng)中期LH峰形成

監(jiān)測卵泡成熟時，HCG5000-10000IU肌注黃體功能刺激療法

于基礎(chǔ)體溫上升后，HCG1000-2000U，隔日肌內(nèi)注射1次，共5次黃體功能替代療法

自排卵后每日應(yīng)用孕酮，共10-14天；

達(dá)芙通10mgBid

黃體酮20-40mgMeta分析顯示對3次以上的自然流產(chǎn)療效顯著，對月經(jīng)稀發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)用HCG療效顯著現(xiàn)在是9頁\一共有67頁\編輯于星期三天然孕激素（黃體酮）和達(dá)芙通化學(xué)結(jié)構(gòu)比較

CH3COCH3CH3OH天然孕激素黃體酮CH3COCH3CH3OH地屈孕酮逆轉(zhuǎn)甾體碳原子6-7之間多了一個雙鍵9、10位碳原子上的氫原子和甲基和天然孕激素反向最純凈的孕激素，孕激素的首選現(xiàn)在是10頁\一共有67頁\編輯于星期三高選擇性的孕激素口服生效吸收好無雄激素,雌激素或腎上腺皮質(zhì)醇活性單純的孕激素效應(yīng)極好的調(diào)經(jīng)效果不影響排卵不導(dǎo)致嗜睡達(dá)芙通的藥理學(xué)現(xiàn)在是11頁\一共有67頁\編輯于星期三達(dá)芙通?

引起子宮內(nèi)膜完全向分泌期轉(zhuǎn)變，成為適合妊娠的子宮內(nèi)膜增殖期子宮內(nèi)膜分泌期子宮內(nèi)膜現(xiàn)在是12頁\一共有67頁\編輯于星期三不良反應(yīng)少不改變體重糖耐量血壓血脂比不顯著影響凝血功能肝功能全球3000萬例患者的臨床成功經(jīng)驗(yàn)其中1000萬例為孕婦現(xiàn)在是13頁\一共有67頁\編輯于星期三從黃體功能不全到免疫調(diào)節(jié)達(dá)芙通?的作用現(xiàn)在是14頁\一共有67頁\編輯于星期三胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)Th1Th2蛻膜NK活性不對稱ABs保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)<流產(chǎn)妊娠IL-4IL-10TGF-?2IL-2g-IFNTNF-a現(xiàn)在是15頁\一共有67頁\編輯于星期三抗體（AB）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù)對稱性ABs結(jié)合效應(yīng)器功能補(bǔ)體激活細(xì)胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不對稱ABs結(jié)合無效應(yīng)器功能無補(bǔ)體無細(xì)胞毒性無吞噬作用封閉ABs(隱匿胚胎抗原)導(dǎo)致流產(chǎn)胚胎保護(hù)甘露糖現(xiàn)在是16頁\一共有67頁\編輯于星期三

Th1細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損

“血管自主性截斷”

↑

fgl2(凝血因子IIa)激活凝血

血管炎↓胚胎血供

激活淋巴因子激活的殺傷（LAK）細(xì)胞導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)現(xiàn)在是17頁\一共有67頁\編輯于星期三NK細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蛻膜NK細(xì)胞活性+IL-2和TNFa使NK細(xì)胞轉(zhuǎn)為LAK細(xì)胞現(xiàn)在是18頁\一共有67頁\編輯于星期三妊娠期淋巴細(xì)胞表面上的P-受體Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白質(zhì))滋養(yǎng)層現(xiàn)在是19頁\一共有67頁\編輯于星期三孕酮PIBFTh2進(jìn)展為正常妊娠孕酮誘導(dǎo)的封閉因子（PIBF）聯(lián)系著

內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)孕酮PIBFTh1流產(chǎn)Ru486孕酮PIBF+PIBF抗體Th1流產(chǎn)J:Szekeres-BarthoJIntImmunopharm2001;1:1037.現(xiàn)在是20頁\一共有67頁\編輯于星期三PIBF:關(guān)鍵因子35kDa蛋白P-受體激活后產(chǎn)生由CD56細(xì)胞與PBMC*產(chǎn)生誘導(dǎo)不對稱抗體(非細(xì)胞毒)支持Th2(妊娠保護(hù))占優(yōu)勢:增加IL-3IL-4IL-10減少NK細(xì)胞活性:降低IL-12PIBF通過降低PG的合成，降低IL-12*-PBMC=外周血單個核細(xì)胞現(xiàn)在是21頁\一共有67頁\編輯于星期三達(dá)芙通?-胚胎存活的關(guān)鍵Th1Th2蛻膜NK細(xì)胞活性不對稱ABs封閉無效應(yīng)器功能無補(bǔ)體無細(xì)胞毒無吞噬作用Th2應(yīng)答為主孕酮誘導(dǎo)封閉因子封閉性ABs胎-母界面P-受體充分激活

現(xiàn)在是22頁\一共有67頁\編輯于星期三達(dá)芙通?

誘導(dǎo)PIBF的作用PIBF陽性細(xì)胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):43.地屈孕酮濃度μg/ml01020304050601.5361225501000現(xiàn)在是23頁\一共有67頁\編輯于星期三隨機(jī)研究治療方案48例患者-達(dá)芙通?10mg口服，BID36例患者-hCG5000IU

肌注，q4d30例患者–

不治療從開始妊娠治療至孕12周El-ZibdehMY.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):44.現(xiàn)在是24頁\一共有67頁\編輯于星期三流產(chǎn)率流產(chǎn)率(%)14.616.7200510152025達(dá)芙通?hCG對照**p<0.05El-ZibdehMY.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):44.現(xiàn)在是25頁\一共有67頁\編輯于星期三母體內(nèi)分泌異常PCOS：習(xí)慣性流產(chǎn)中，多囊卵巢綜合癥的發(fā)生率58%原因：卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性降低

56%的患者LH呈高分泌狀態(tài)

高濃度的LH導(dǎo)致卵母細(xì)胞第二次減數(shù)分裂過早完成、卵母細(xì)胞過早成熟，從而影響受精和著床

高雄激素高胰島素血癥治療：控制體重二甲雙胍孕期黃體支持現(xiàn)在是26頁\一共有67頁\編輯于星期三

母體內(nèi)分泌異常高泌乳素血癥：早期流產(chǎn)17-25%，反復(fù)自然流產(chǎn)30.1%

黃體功能不全：黃體細(xì)胞存在PRL受體，高PRL抑制顆粒細(xì)胞黃素化及類固醇激素

卵子質(zhì)量下降

免疫因素有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PRL可減少早期人類胎盤HCG的分泌

對PRL與RSA的關(guān)系有爭議現(xiàn)在是27頁\一共有67頁\編輯于星期三溴隱停：初始劑量1.25mg，每晚睡前服用，逐漸加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未達(dá)到劑量可進(jìn)一步增加藥物治療維持有效低劑量妊娠期應(yīng)用：有爭議現(xiàn)在是28頁\一共有67頁\編輯于星期三現(xiàn)在是29頁\一共有67頁\編輯于星期三

母體內(nèi)分泌異常甲狀腺疾?。?0－60年代認(rèn)為甲低導(dǎo)致流產(chǎn)放免法檢測甲功后發(fā)現(xiàn)沒有關(guān)系

RSA與甲狀腺抗體的存在相關(guān)，而此類患者甲狀腺功能正常甲狀腺自身免疫激活尤其是T細(xì)胞

糖尿?。簛喤R床或控制滿意的糖尿病不會導(dǎo)致RSA

未經(jīng)控制的胰島素依賴型糖尿病自然流產(chǎn)率增加現(xiàn)在是30頁\一共有67頁\編輯于星期三

母體生殖道的異常子宮畸形

自然流產(chǎn)中15－20％與子宮畸形相關(guān)

單角子宮雙角子宮雙子宮

子宮縱隔

縱隔部位內(nèi)膜發(fā)育不良，對甾體激素不敏感

48例合并子宮縱隔的RSA宮腔鏡手術(shù)后足月妊娠率提高Asherman綜合癥宮腔體積縮小，對甾體激素應(yīng)答下降宮腔鏡下粘連松解現(xiàn)在是31頁\一共有67頁\編輯于星期三宮頸機(jī)能不全

晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)

占RSA的8％國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：非孕期8號Hagar擴(kuò)張棒通過宮頸無阻力孕期出現(xiàn)無痛性的宮頸管消失,宮口擴(kuò)張?jiān)?2周正常徑線長度>=2.5cm寬度<=3.2cm

內(nèi)徑<=0.5cm(B超發(fā)現(xiàn)宮頸口開大2.5cm以上,宮頸長度小于2.5cm,內(nèi)徑>=0.5cm)

治療:宮頸環(huán)扎術(shù)現(xiàn)在是32頁\一共有67頁\編輯于星期三子宮肌瘤與RSA的關(guān)系不確定手術(shù)干預(yù):占據(jù)宮腔的粘模下或肌壁間肌瘤直徑大于5cm的子宮肌瘤多發(fā)性子宮肌瘤術(shù)式:考慮肌瘤的位置和手術(shù)醫(yī)師的技術(shù),防止宮腔粘連現(xiàn)在是33頁\一共有67頁\編輯于星期三生殖道感染細(xì)菌:細(xì)菌性陰道病晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率升高沙眼衣原體解脲支原體:造成子宮內(nèi)膜炎或?qū)m頸管炎TORCH檢測中僅慢性單純皰疹病毒可能與RSA更相關(guān)現(xiàn)在是34頁\一共有67頁\編輯于星期三免疫功能異常

自身免疫：

抗磷脂抗體綜合癥：抗心磷脂抗體陽性伴血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象

干擾胎盤合體滋養(yǎng)層形成導(dǎo)致蛻膜血管病變血栓形成引起炎癥反應(yīng)

現(xiàn)在是35頁\一共有67頁\編輯于星期三抗磷脂抗體綜合征(APS)

抗磷脂抗體陽性伴血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象的總稱

現(xiàn)在是36頁\一共有67頁\編輯于星期三

APS的診斷具有至少一個臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)

臨床標(biāo)準(zhǔn)

1次或多次確診的血栓，包括靜脈、動脈和小的血管的血栓妊娠并發(fā)癥包括3次或以上小于10周的妊娠丟失

1次或1次以上的大于10孕周的胎兒死亡或至少一次由于先兆子癇或胎盤功能不全所致的早產(chǎn)

實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)

抗心磷脂抗體（IgG或IgM）中度以上水平或狼瘡抗凝因子陽性及β２糖蛋白１抗體滴度大于正常值

以上3項(xiàng)化驗(yàn)間隔6周至少重復(fù)2次現(xiàn)在是37頁\一共有67頁\編輯于星期三

APS的治療低分子肝素抑制β２糖蛋白１與APA結(jié)合

恢復(fù)受損的滋養(yǎng)層阻斷APA對蛻膜補(bǔ)體的激活阿斯匹林抑制血小板的聚集升高IL-3促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增生和侵蝕強(qiáng)的松免疫抑制

免疫球蛋白注射其它現(xiàn)在是38頁\一共有67頁\編輯于星期三

肝素現(xiàn)在是39頁\一共有67頁\編輯于星期三

自身免疫性流產(chǎn)的治療阿司匹林預(yù)防----25mg/DD5-M

治療----發(fā)現(xiàn)妊娠開始

25-75mg/DPAGT<35%停藥低分子肝素預(yù)防---5000u/DH

D-二聚體<0.4mg

治療---發(fā)現(xiàn)妊娠開始

D-二聚體0.3—0.5mg/l

<0.3mg/l

停藥強(qiáng)的松預(yù)防---5mg/D

治療---發(fā)現(xiàn)妊娠開始

轉(zhuǎn)陰一個月停藥

現(xiàn)在是40頁\一共有67頁\編輯于星期三自身免疫性流產(chǎn)的治療

免疫球蛋白注射(Intravenousimmunoglobulin,IVIG)

增加自身抗體(抗磷脂抗體)的清除率通過與B細(xì)胞的抗原受體結(jié)合以及調(diào)節(jié)受體,減少抗磷脂抗體的產(chǎn)生通過FC受體的阻斷減少抗磷脂抗體對血小板的結(jié)合和激活

丙種球蛋白的治療優(yōu)點(diǎn)

不需要做復(fù)雜的免疫學(xué)檢查對淋巴細(xì)胞主動免疫治療無效者仍可使用對肝素聯(lián)合阿司匹林或潑尼松治療失敗的患者也有效

從妊娠周期開始免疫球蛋白注射至妊娠16周，300mg/kg/次,共5天(無統(tǒng)一方案)，每3周一個療程

費(fèi)用昂貴

現(xiàn)在是41頁\一共有67頁\編輯于星期三病例患者,31歲2008年及2010年7月均于孕50余天發(fā)現(xiàn)胚胎停育并行清宮術(shù)。外院查雙方染色體正常，未行絨毛染色體檢查?，F(xiàn)在是42頁\一共有67頁\編輯于星期三月經(jīng)婚育史：月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2010年8月25日。28歲結(jié)婚，G2P0，早孕胚胎停育清宮2次。既往史：體健，否認(rèn)家族遺傳相關(guān)病史?，F(xiàn)在是43頁\一共有67頁\編輯于星期三輔助檢查-抗心磷脂抗體IgM23RU/ml(0-12)抗B2-糖蛋白1抗體IgM117RU/ml(0-12)血小板聚集率21％（22-52％）TORCH-IgM、同型半胱氨酸、凝血功能及甲狀腺功能均正常宮腔鏡檢查：正常宮腔形態(tài)，內(nèi)膜病理未見異常。處理：予口服強(qiáng)的松5mgQd，阿斯匹林25mgtid。現(xiàn)在是44頁\一共有67頁\編輯于星期三

輔助檢查-用藥2月后復(fù)查（2010年11月）抗心磷脂抗體IgM19RU/ml抗B2-糖蛋白1抗體IgM99RU/ml,繼續(xù)用藥同上。用藥3個月復(fù)查（2010年12月）抗心磷脂抗體IgM35RU/ml抗B2-糖蛋白1抗體IgM100RU/ml處理：改為口服拜阿斯匹林100mgQd，建議可嘗試妊娠，妊娠后予低分子肝素治療現(xiàn)在是45頁\一共有67頁\編輯于星期三早孕-停經(jīng)32天，尿hCG陽性。處理：速碧林

4100IUihQd，hCG2000IUimQod，地屈孕酮

20mgpoQn，強(qiáng)的松10mgpoQd。監(jiān)測血hCG、E2及P值均在正常范圍?，F(xiàn)在是46頁\一共有67頁\編輯于星期三早孕期停經(jīng)48天，無不適，B超提示宮內(nèi)單活胎?？剐牧字贵wIgM9RU/ml抗B2-糖蛋白1抗體IgM81RU/ml。處理：繼續(xù)用藥同前，監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能正?！，F(xiàn)在是47頁\一共有67頁\編輯于星期三早孕期停經(jīng)82天，B超示宮內(nèi)單活胎處理：繼續(xù)黃體支持治療同前現(xiàn)在是48頁\一共有67頁\編輯于星期三中孕期外院查蛋白S40％(52-139)，抗凝血酶III、蛋白C正常、狼瘡抗凝物均正常。我院抗B2-糖蛋白1抗體IgM83RU/ml，血小板聚集率正常。處理：停用黃體支持，繼續(xù)口服強(qiáng)的松5mgpoQd（至孕28周），阿斯匹林25mgtid（至孕35周），速碧林4100IUihQd（至孕37周）?，F(xiàn)在是49頁\一共有67頁\編輯于星期三晚孕期孕期規(guī)律產(chǎn)檢，監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能正常，抗B2-糖蛋白1抗體持續(xù)異常升高妊娠期無嚴(yán)重并發(fā)癥，胎兒生長符合孕周，血壓及臍動脈S/D正常足月剖宮產(chǎn)分娩一活男嬰，無產(chǎn)后出血?，F(xiàn)在是50頁\一共有67頁\編輯于星期三免疫排斥

妊娠可比作一種半自體移植，50%的胎兒抗原對母體而言是種異物現(xiàn)在是51頁\一共有67頁\編輯于星期三排異反應(yīng)免疫途徑Th1:1型輔助T細(xì)胞

NK:自然殺傷細(xì)胞抗體介導(dǎo)

Th1細(xì)胞介導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)現(xiàn)在是52頁\一共有67頁\編輯于星期三胚胎保護(hù)免疫調(diào)節(jié)Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13

NK

活性對稱抗體結(jié)合抗原無效應(yīng)子作用無補(bǔ)體無細(xì)胞毒作用無細(xì)胞吞噬作用Th2反應(yīng)占優(yōu)勢保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)封閉抗體(封閉胎兒抗原)現(xiàn)在是53頁\一共有67頁\編輯于星期三

同種免疫型免疫原

丈夫和無關(guān)第三個體每次免疫淋巴細(xì)胞20-30x106間隔3周每療程2次孕前與孕后各免疫1療程鼓勵3個月內(nèi)妊娠封閉性抗體陰性者現(xiàn)在是54頁\一共有67頁\編輯于星期三易栓癥：是指由于多種凝血機(jī)制紊亂而易于形成血栓的一組癥候群(如深靜脈血栓和肺栓塞).遺傳性易栓癥:

包括FactorVLeiden(FVL),凝血素G20210A基因突變,蛋白C和蛋白S及抗凝血酶缺乏.獲得性易栓癥:

早期妊娠主要為抗磷脂抗體綜合征(APS).APS是一種非炎性自身免疫性疾病，抗磷脂抗體陽性伴血栓形成和妊娠并發(fā)癥

遺傳性易栓癥可干擾正常凝血系統(tǒng)或改變特定的凝血因子水平易栓癥現(xiàn)在是55頁\一共有67頁\編輯于星期三FactorVLeiden突變FactorVLeiden突變是在基因1691位點(diǎn)的腺嘌呤被鳥嘌呤取代。結(jié)果,factorV變得對激活的蛋白C抵抗?，F(xiàn)在是56頁\一共有67頁\編輯于星期三MTHFR基因位點(diǎn)677胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏そY(jié)果導(dǎo)致丙氨酸被纈氨酸代替。因此減少半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。高半胱氨酸血癥損害了血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和促進(jìn)了血栓形成。MTHFR基因突變現(xiàn)在是57頁\一共有67頁\編輯于星期三亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）MTHFR酶活性下降，同型半胱氨酸(HCY)轉(zhuǎn)化為蛋氮酸障礙，HCY大量堆積，血管內(nèi)皮損傷——獲得性凝血障礙MTHFR功能下降造成甲基缺乏，從而造成低甲基化的發(fā)生使胚胎發(fā)育過程中DNA合成礙障或染色體異常，而導(dǎo)致胚胎死亡而流產(chǎn)。治療

大量B組維生素(維生素B6每天6mg)

葉酸每日0.4-1mg維生素B120.025mg現(xiàn)在是58頁\一共有67頁\編輯于星期三抗凝血酶缺乏

抗凝血酶是在肝臟和內(nèi)皮合成的抗凝血劑。它對凝血酶、凝血因子X,IX,XI,XII和與VIIa蛋白親和的組織因子有抑制作用?？鼓溉狈κ堑谝粋€認(rèn)定的遺傳性易栓癥因子且最具有易栓性。在總?cè)巳褐邪l(fā)病率為1:600–1000?，F(xiàn)在是59頁\一共有67頁\編輯于星期三