糖的化學優(yōu)秀公開課

糖的化學2014-3-4糖的化學1855年ClaudeBernard鑒定了“肝的原樣物質(zhì)”是葡萄糖的一種儲藏形式。1923年M.Heidelberger和T.Oswald提出細菌的抗原部分是由糖類物質(zhì)組成而不是蛋白質(zhì)。1936年Shera實驗證實多糖有抗腫瘤作用1958年Brander報道了酵母細胞壁多糖(Zymosan)具有抗腫瘤活性。1969年日本學者千原郎首次報道了從香菇子實體中分離出一種抗腫瘤多糖(lentinan,LNT)1988年DwekRademache和Parekh首先創(chuàng)立了“糖生物學(glycobiology)”。2003年美國《TechnologyReview》刊文稱,在基因組學和蛋白質(zhì)組學后,糖組學(glycomics),有望取得突破性進展。愈來愈多的研究發(fā)現(xiàn),人的生命過程幾乎都與糖鏈有關:細胞間通訊,識別和相互作用細胞的運動和粘附病原與宿主細胞的作用等等.

這是因為糖鏈攜帶著生物信息.它在細胞表面的分子識別過程中起著決定性作用.血型

----紅血球表面糖鏈末端糖基的不同惡性腫瘤細胞與正常細胞的不同

----糖鏈的不同

1995年Hirabayashi提出“類似于基因密碼,可能也存在多糖密碼”的論點.動物細胞表面富含糖類的結構，也稱為糖萼。用釕紅染色后，在電鏡下可顯示厚約10~20nm的結構，邊界不甚明確。作用：保護、通信、并與細胞表面抗原性有關。紅細胞質(zhì)膜上的糖鞘脂是AB0血型系統(tǒng)的血型抗原，糖鏈結構基本相同，但末端糖基不同。A型血的糖鏈末端為N-乙酰半乳糖；B型血為半乳糖；O型血則缺少這兩種糖基。Simplifieddiagramofthecellcoat(glycocalyx)多糖的研究己愈來愈受到人們的關注.——國內(nèi)外正在形成熱點生物細胞特征:

繁殖(復制)?凋亡----平衡平衡破壞:細胞過度增生---組織表面大體積堆積(腫瘤)---增生細胞基因突變(癌)癌細胞源于正常細胞找既抑制癌細胞又不傷正常細胞----困難

多糖是一種免疫調(diào)節(jié)劑

(激活機體免疫反應)，但也有少數(shù)多糖具直接殺死癌細胞作用或兩者俱存。----治療機體免疫功能受到嚴重損傷的癌癥和愛滋病----治療多種免疫缺損疾病和某些細菌,病毒引起的疾病----多糖還具有明顯的抗病毒、抗感染、降血糖、降膽固醇、降血脂以及刺激神經(jīng)細胞生長作用。但是多糖的研究畢竟起步較晚----各方面尚須進行深入的研究----大量新的活性多糖有待于研究與開發(fā)----作用機制有待于完善多糖作為藥物的最大特點是毒副作用很小美國學者M.Yalpani認為:“至今多糖在生物技術領域仍是一個沉睡的巨人,有待于大家去喚醒.”可以預言:活性多糖的研究與開發(fā)將成為生命科學中的重要課題.糖在機體的重要性1、糖是機體重要組成成分之一2、糖對于人和動物體來說是主要的供能物質(zhì)3、糖是自然界能量儲存的一種重要形式4、糖類也具有多種多樣的生物學功能

5、糖類也具有結構作用糖的分類（根據(jù)其能否被水解）單糖：不能再水解的糖；寡糖：水解能生成2~10個單糖分子的糖；多糖：能水解生成許多單糖的高分子化合物。同多糖：由一種單糖組成的多糖；雜多糖：多種單糖或單糖衍生物組成的單糖。單糖構成各種糖分子的基本單元，不能再水解成更簡單的糖，也可以說單糖是具有兩個或多個羥基的醛或酮。（1）最簡單的單糖－丙糖（2）丁糖D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖（3）戊糖－核糖、脫氧核糖32145D-核糖32145核酮糖(木糖)木糖醇葡萄糖與果糖123456123456蔗糖112α-D-葡萄糖苷-（1→2）-β

-D-果糖乳糖β-D-葡萄糖苷-（1→4）-β-D-半乳糖14多糖（Polysaccharide）由多個單糖分子脫水縮合而成的長鏈高分子聚合物。其結構有線型的，也有分枝的，如淀粉、纖維素、甲殼素、肝素。多糖一、多糖的分類1、多糖按其來源分為：（1）植物多糖：淀粉、纖維素、茶葉多糖、大黃多糖（2）動物多糖：肝素、硫酸軟骨素、甲殼素（3）微生物多糖：香菇多糖、銀耳多糖、蕓芝多糖（4）人工合成多糖：人造纖維素2、多糖按其組成來分（普遍采用）：（1）同聚多糖：由若干個相同的單糖分子縮合而成。如淀粉、糖原、纖維素（2）雜聚多糖：由若干個不同的單糖和糖的衍生物縮合而成。如波葉大黃、絕大多數(shù)植物多糖（淀粉、纖維素除外）。中草藥多糖都是雜聚多糖。（3）粘多糖：含糖醛酸及氨基糖或其衍生物的多糖，通常是這兩種不同單糖（糖醛酸、氨基糖或其衍生物）交替出現(xiàn)的長鏈聚合物。如透明質(zhì)酸（4）糖蛋白：是指糖以共價鍵與蛋白相連，同時其糖類部分含有氨基己糖的一類多糖。如中藥大黃中分得兩多糖均為糖蛋白，細菌胞壁也含有糖蛋白。（5）脂多糖：指糖與脂類結合的一類多糖。如豬胎盤脂多糖、人胎盤脂多糖。二、多糖的性質(zhì)1、物理性質(zhì)（1）分子量大（2）無甜味、在水中不能成真溶液，有的可溶于熱水成膠體溶液、有的冷熱水都不溶。（3）不溶于乙醚、乙酸、丙酮、氯仿、乙酸乙酯等有機溶劑（所以提取多糖時往往是加三倍乙醇沉淀）。（4）有旋光性，但無變旋現(xiàn)象。2、化學性質(zhì)(1)單糖是由CHO元素組成的多羥基醛或酮，分之中H與O的比例是2:1，所以多糖分之中H:O比例也是2:1。(2)不對稱碳原子（手性碳原子），所以有旋光性。(3)有醇性羥基，環(huán)狀結構有半縮醛羥基，鏈狀結構有自由醛基或自由酮基。由此而產(chǎn)生的多糖的重要化學三、自然界存在的重要多糖淀粉（Amlyon）淀粉的分類用熱水處理淀粉可分為：（1）可溶性部分－－直鏈淀粉（2）不溶部分－－支鏈淀粉直鏈淀粉（1）占天然淀粉量的20％～30％，藥物輔料中的可溶性淀粉（沖劑中一般用）就是這一種。（2）MW在50,000左右。（3）結構：支鏈淀粉（1）占天然淀粉量的70％～80％。（2）MW＝1百萬左右.（3）結構：-1,6苷鍵-1,4-苷鍵淀粉的性質(zhì)（1）與碘作用而呈現(xiàn)顏色反應直鏈淀粉與碘作用呈藍色，支鏈淀粉與碘作用呈紫紅色由此可鑒別直鏈與支鏈淀粉。（2）直鏈淀粉溶于70～80℃熱水，而支鏈不溶于熱水。由此可將兩者分開。（3）直鏈淀粉可與極性溶劑如正丁醇作用形成復合物而沉淀析出，而與支鏈淀粉分開。淀粉的功能（1）重要營養(yǎng)素：人類活動所需的能量大部分由食物淀粉提供。（2）淀粉也是制藥工業(yè)（發(fā)酵產(chǎn)抗生素）、釀酒等原料。糖原糖原是動物體內(nèi)貯存的主要多糖，也稱動物淀粉。1、糖原的結構與性質(zhì)（1）糖原的結構與支鏈淀粉是十分相似的。（2）糖原的性質(zhì)也與支鏈淀粉相似。

2、糖原的生物合成及生理功能纖維素是自然界分布最廣、含量最多的一種多糖。纖維素的結構：（1）不含支鏈（2）D－葡萄糖殘基之間是以β-1,4-糖苷鍵連接。纖維素的結構-1,4-苷鍵淀粉的結構-1,4-苷鍵纖維素的性質(zhì)極不溶于水，對酸水解有較強的抵抗力，但能溶于發(fā)煙鹽酸、濃硫酸、濃磷酸。反芻動物體內(nèi)有水解β-1,4-糖苷鍵的纖維素酶，可利用纖維素作為能源。纖維素的功能及意義生物學的主要功能：細胞結構的重要組成成份作為植物或微生物細胞的外壁支撐和保護物質(zhì)，使細胞具有足夠的抗?jié)q韌性和剛性。重要意義：作為生物圈中維持自然界和營養(yǎng)物質(zhì)穩(wěn)恒的貯存物質(zhì)，如果自然界中纖維素的含量不是如此巨大，纖維素的化學性質(zhì)也不會如此穩(wěn)定，地球上大氣中的CO2含量將會驟增。天然纖維是地球上最重要、最豐富的可再生資源，如果能使其充分有效地利用是緩解當今人類面臨糧食、能源、環(huán)保三大危機的重要途徑之一。特性：纖維素難溶于水，人體不能消化吸收，對人類無營養(yǎng)價值，但有刺激腸道蠕動的生理作用。某些微生物和昆蟲能消化纖維素。反芻動物能利用纖維素作養(yǎng)料，它們體內(nèi)含有能分解纖維素的微生物。纖維素在稀酸液中不易水解，在強酸溶液中加熱可分裂成纖維二糖。用途：生產(chǎn)葡萄糖的原料酒精發(fā)酵原料生物制氫原料生物飼料原料生物肥料原料造紙原料生產(chǎn)地膜原料生物質(zhì)轉(zhuǎn)化的原料粘多糖廣泛存在于動植物組織中，作為組織細胞間天然黏合劑的一類多糖，在維持細胞環(huán)境的相對穩(wěn)定性和正常生理功能上起重要作用。人和動物的生長、創(chuàng)傷愈合、抗菌、抗炎、抗過敏、成骨、組織老化、動脈硬化和膠原病等都與粘多糖有密切關系。1透明質(zhì)酸（Keytothefountainofyouth）廣泛分布于結締組織、皮膚、眼球的玻璃體、角膜、細胞間質(zhì)、關節(jié)炎、惡性腫瘤組織和某些細菌細胞壁中，因其具有很強吸水性，在水溶液中能形成粘度很大的膠狀液，故有粘合和保護細胞的作用。由于其很強的吸水性，所以在皮膚組織中起很強的保濕作用。D葡萄糖醛酸N乙酰葡糖胺2硫酸軟骨素從豬喉鼻軟骨中提取得到，硫酸軟骨素結構與透明質(zhì)酸相似，但組成的單糖不同。硫酸軟骨素A、C是細胞外膜、軟骨、骨、角膜和脊椎動物的其他結締組織的重要構成組成。硫酸軟骨素B又名硫酸皮膚素，是皮膚結構的粘多糖。臨床上主要用硫酸軟骨素來治療偏頭痛、關節(jié)炎、降血脂和防治冠心病。D葡萄糖醛酸N乙酰氨基半乳糖3肝素肝素是動物體內(nèi)的一種天然抗凝血物質(zhì)，由于最早在肝臟中發(fā)現(xiàn)，故稱為肝素，也存在于肺、肌肉、血管壁、腸粘膜等組織中，正常血液中幾乎沒有。（1）肝素分子結構中組成的單糖是氨基葡萄糖、艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸。（2）臨床上肝素用作血液體外循環(huán)時的抗凝劑，也用于防止血栓的形成，但由于肝素對血液凝固系統(tǒng)幾個環(huán)節(jié)強烈的抑制作用，使用時常伴有出血、血小板減少及骨質(zhì)疏松等副作用。但小分子量的肝素副作用較小。肝中含量最為豐富，因此得名。廣泛分布于哺乳動物組織和體液中。豬胃粘膜中含量十分豐富，肺、脾、肌肉和動脈壁肥大細胞中肝素含量也很高。生物功能：它具有阻止血液凝固的特性，輸血時廣泛以肝素為抗凝劑，臨床上常用于防止血栓形成。幾丁質(zhì)幾丁質(zhì)(chitin)，又稱甲殼質(zhì)、甲殼素、幾丁聚糖，是N-乙酰葡糖胺的聚合物。脫乙?；a(chǎn)物為殼聚糖(chitosan)。廣泛存在于真菌類、藻類細胞壁;貝類、節(jié)肢動物、甲殼動物外殼（蝦、螃蟹等）;昆蟲角皮中，是地球上最豐富的高分子有機物之一。其在自然界的貯存量僅次于纖維素居于第二位。幾丁質(zhì)結構幾丁質(zhì)化學結構和植物纖維素相似，都是六糖多聚體，分子量100萬以上。基本單位是乙酰葡萄糖胺，是由1000-3000個乙酰葡萄糖胺殘基通過-1,4糖苷鍵連接的聚N-乙酰葡萄糖胺。殼聚糖(chitosan)基本單位是聚葡萄糖胺，是幾丁質(zhì)脫乙?；漠a(chǎn)物。幾丁質(zhì)的性質(zhì)一般是與protein結合而存在于自然界，分子量從幾十～幾百萬，不溶于水和酸堿，不能被人體吸收利用。濃堿處理可是其部分或全部脫掉乙酰基而成為殼聚糖,該產(chǎn)品可溶于烯酸，分子量低，在7000左右，約含有30個左右的葡萄糖胺殘基，易被人體吸收，化學性能活撥，其中的脫乙?；潭仍礁?，發(fā)揮其生理效果越大。用途藥物輔料：人造皮膚、手術縫合線（不用拆線）絡合回收金屬離子（貴重金屬離子）降血脂、消炎、殺菌劑（傷口愈合劑）食品添加劑（保鮮劑）同樣具有保濕作用、也大量用于化妝品中。其他多糖1、半纖維素2、瓊脂3、樹膠和粘膠4、果膠5、藻類物地衣類多糖多糖的分離、純化、降解（P12）靈芝多糖靈芝是營養(yǎng)、保健價值極高的一種食藥真菌。在我國自古就有“仙草”的美譽。根據(jù)記載靈芝的藥效，能“治胸中結，溢心氣”，“入心生血，助心充脈”，“安神”、“益肺氣”、“益脾氣”、“益精氣”、“益肝氣”等，對全身均有滋補作用?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，靈芝用于治療肝、腎病，高血壓，高血脂，神經(jīng)衰弱，心血管疾病以及抗腫瘤等都有良好的臨床療效。已知靈芝屬約有100多種，其中以赤芝和紫芝的藥理價值最高，臨床上主要也是使用這兩種靈芝。我國是靈芝真菌資源豐富的國家，它們多生長在浙江、江西、湖南、廣西、云南、貴州、福建、海南等地區(qū)，是中國特有的靈芝種類。靈芝含有有機鍺、高分子多糖、靈芝酸及腺嘌呤核苷等生物活性成分。靈芝多糖是靈芝的主要生物活性成分，靈芝多糖主要存在于天然靈芝子實體和菌絲體中，以及采用發(fā)酵方法的細胞外多糖。靈芝子實體多糖種類很多，有水溶性多糖、酸性多糖和堿性多糖。大部分多糖以-1,6或-1,3、1,6及1,4為主鏈,其側鏈數(shù)目大小不一，組成側鏈的糖基成分復雜。分子量大約在1×104-4×104左右。靈芝多糖以雜多糖為主，主要含有的單糖：D-巖藻糖、D-木糖、D-甘露糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖。通過發(fā)酵方法生產(chǎn)靈芝菌絲體可顯著提高多糖含量。從靈芝菌絲體中提取的多糖，其分子量大約也在1×104-4×104的范圍。由D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖、L-巖藻糖、L-鼠李糖所組成，是以β糖苷鍵相連結的雜多糖。從液態(tài)發(fā)酵的靈芝發(fā)酵液中分離得到兩種胞外多糖-水溶性多糖和水不溶性多糖。水溶性多糖由半乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖、木糖組成，水不溶性多糖為葡聚糖。靈芝多糖具有：抗腫瘤抗氧化抗衰老提高免疫力活血化瘀等生物活性。靈芝多糖的一般提取工藝：采用冷、熱水、冷、熱堿液分別從靈芝菌絲體和子實體中提取靈芝多糖,使多糖獲得初步分級。發(fā)酵液進行離心，上清液濃縮，加入了3倍體積的95%乙醇，5～10℃下靜置12h以上，沉淀獲得靈芝胞外粗多糖。選用層析法純化多糖，使多糖純度達到96%以上。粗多糖溶液祛除雜蛋白蛋白酶法Sevage法柱層析多糖純品離子交換層析分子篩層析多糖的DEAE-SephadexA-25柱層析多糖的sephadexG-200柱層析糖類的生物活性及藥理作用一、目前已發(fā)現(xiàn)的糖類藥物（一）單糖類葡萄糖：制備大輸液氨基葡萄糖：治療關節(jié)炎甘露醇、山梨醇：降低顱內(nèi)壓、抗腦水腫（二）低聚糖蔗糖、麥芽糖、乳糖、果糖右旋糖苷：右旋糖酐70為血容量擴充劑，其相對分子質(zhì)量與人血白蛋白相近，具有提高血漿膠體滲透壓、增加血漿容量和維持血壓的作用?？墒咕奂难“褰饩郏乐寡ㄐ纬伞８事毒厶牵?/p>

本品為a2溶血性鏈球菌33#菌株繹深層提練而成的其免疫活性的a-甘露聚糖肽類物質(zhì)，具有增強機體免疫功能和激活吞噬細胞、升高外周白細胞的作用；能提高骨髓造血機能和機體應激能力。（三）糖的衍生物1，6－二磷酸果糖：治療急性心肌缺血休克、心肌梗塞葡萄糖酸內(nèi)脂：治療肝炎、肝中毒葡萄糖酸鈣：鈣補充劑（四）多糖類1、來源于植物的具有一定生物活性和藥理作用的多糖。黃芪多糖、人參多糖、刺五加多糖、麥麩多糖、黃精多糖、昆布多糖、菊糖、褐藻多糖、波葉多糖、茶葉多糖、葡萄皮脂多糖、麥秸半纖維素B、針裂蹄多糖、酸多糖、枸杞多糖、當歸多糖、人參多糖、地衣多糖2、來源于微生物的多糖豬苓多糖、銀耳多糖、香菇多糖、靈芝多糖、黑木耳多糖、蕓芝多糖、茯苓多糖、毛木耳多糖、大腸桿菌脂多糖、變形桿菌熱源多糖、3、來源動物的多糖肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸、殼多糖、胎盤脂多糖二、多糖的生物活性和藥理作用（一）對免疫功能的調(diào)節(jié)作用（二）抗腫瘤作用（三）抗衰老作用（四）促進細胞DNA、蛋白質(zhì)合成、促進細胞的增殖生長。（五）抗感染作用（六）抗輻射損傷作用和升白作用（七）降血脂和抗凝血作用三、多糖生物學功能及其開發(fā)主要作用機理：通過激活免疫細胞（T細胞、B細胞、活化補體巨噬細胞、自然殺傷細胞、細胞毒T細胞等），促進細胞因子生成等途徑對免疫系統(tǒng)發(fā)揮多方面的調(diào)節(jié)作用。產(chǎn)品：抗腫瘤、艾滋病；新型免疫性藥物；新型免疫、抗感染功能，對正常細胞沒有毒副作用；抗疲勞、抗衰老，平衡人體生理機能。降血脂、抗輻射的綜合治療藥品和保健品。市場：中國大陸目前癌癥病人＞600萬，肝炎病人約1億，按5%使用率、10g/M.a計算，年需多糖產(chǎn)品約53噸。近年我國適合此類病人的多糖的總產(chǎn)量不足2噸，市場缺口大四、我國糖類藥物的研究現(xiàn)狀一、單糖和寡糖類1,6-二磷酸果糖（TDP）：是EMP途徑的一個重要代謝中間產(chǎn)物，屬于高能化合物，對人體代謝調(diào)節(jié)、補充能量等有重要作用，是大輸液中的重要組分之一。用于治療急性心機缺血性休克、心肌梗塞二、多糖類目前上市的有：香菇多糖，豬苓多糖注射液，蕓芝多糖注射液，茯苓多糖，肝素，硫酸軟骨素等目前糖類藥物的使用和銷售量已在藥物市場占有很大的比例。有統(tǒng)計顯示，當前在市場上銷售的糖類藥物的數(shù)量大約有500余種；在美國市場上，糖類治療劑的銷售量已從1993年的3.29億美元上升到2000年的52.5億美元，年增長率為49%，而到2002年，銷售額達到120億美元?！疤穷愃幬铩币褟牟坏谴笱胖玫慕锹渥叱鰜恚谒帉W領域占據(jù)了其應有的一席之地。迄今為止，糖類藥物涉及的臨床適應癥主要包括腫瘤、糖尿病、AIDS、流行性感冒、細菌感染和風濕性關節(jié)炎等，而近來基于糖類的疫苗也取得了令人矚目的成就。Acarbose用于治療IDDM和NIDDM。降糖作用的機制是抑制小腸壁細胞和寡糖競爭，而與α-葡萄糖苷酶可逆性地結合，抑制酶的活性，從而延緩碳水化合物的降解，造成腸道葡萄糖的吸收緩慢，降低餐后血糖的升高阿卡波糖由德國拜耳公司研制，銷售金額一直領跑口服糖尿病用藥。獲準生產(chǎn)阿卡波糖制劑的生產(chǎn)企業(yè)有3家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司、杭州中美華東制藥有限公司和四川寶光藥業(yè)股份有限公司。華源醫(yī)藥電子商務公司提供的數(shù)據(jù)顯示，原研廠家拜耳醫(yī)藥占據(jù)市場83%的金額份額，近幾年略有下降，所丟失的市場主要被杭州中美華東公司搶占，兩家的產(chǎn)品均為阿卡波糖片，而四川寶光的50mg阿卡波糖膠囊僅占1%的市場份額。伏格列波糖由日本Takeda公司開發(fā)，曾在全球暢銷藥排行榜排在前150位，市場推廣也較為強勁，但在中國市場與阿卡波糖的銷售相比處于下風。2004～2008年，伏格列波糖的金額份額持續(xù)下降，2008年僅占1%。主要生產(chǎn)企業(yè)為天津武田公司、江蘇晨牌藥業(yè)有限公司和浙江震元制藥有限公司。晨牌藥業(yè)的伏格列波糖分散片和震元制藥的伏格列波糖膠囊市場份額逐年升高，2008年兩家總份額達到14%。