國外藥品質(zhì)量受權(quán)人制概述

國外藥品質(zhì)量受權(quán)人制概述第1頁/共102頁2內(nèi)容國外實施受權(quán)人制度基本情況歐盟受權(quán)人制度概述WHO對受權(quán)人的有關(guān)規(guī)定美國FDA對產(chǎn)品批放行的有關(guān)規(guī)定國外對受權(quán)人的理解認(rèn)識國外受權(quán)人面臨的挑戰(zhàn)和未來歐盟實施受權(quán)人制度帶給我們的啟示第2頁/共102頁3受權(quán)人的稱呼QualifiedPerson－歐盟法令和GMP指南中的表述－字面意思：具備資質(zhì)的人AuthorizedPerson－WHO和PIC/SGMP中的表述－字面意思：接受授權(quán)的人兩種稱呼含義相同注意是“受權(quán)人”，而非“授權(quán)人”第3頁/共102頁4國外實施受權(quán)人制度基本情況歐盟－從1975年開始引入（歐盟法令、GMP、各成員國法律、指南）WHOGMP，1997年關(guān)于受權(quán)人作用和職責(zé)的解釋性文本PIC/SGMP，與WHOGMP非常相似澳大利亞GMP（PIC/S成員國）美國－未實施第4頁/共102頁受權(quán)人制度起源于歐盟，在歐盟范圍內(nèi)以法律形式強(qiáng)制實施，已有30多年歷史WHO和PIC/SGMP屬指導(dǎo)（推薦）性GMP第5頁/共102頁6PIC/SPIC:國家間法律條約，1970年由歐洲自由貿(mào)易聯(lián)合體（EFTA）創(chuàng)立PICscheme：始于1995年的非正式協(xié)議，參與的官方（監(jiān)管機(jī)構(gòu)）由其GMP檢查員作為代表PIC和PICS平行運作，合稱PIC/S目前共有35個成員國，另外還有4個合作伙伴：歐洲藥品質(zhì)量理事會(EDQM)、歐盟藥物評價委員會（EMEA）、聯(lián)合國兒童基金會（UNCF）和世界衛(wèi)生組織（WHO）。PIC/S的工作目的是促進(jìn)成員國政府藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在GMP檢查領(lǐng)域的建設(shè)性合作。第6頁/共102頁7歐盟受權(quán)人制度概述實施的背景和目的制度的主要內(nèi)容受權(quán)人制度的法律體系受權(quán)人的法律地位受權(quán)人的職責(zé)受權(quán)人的資質(zhì)要求受權(quán)人的批準(zhǔn)和管理各成員國實施情況第7頁/共102頁8歐盟的發(fā)展歷程歐盟(EuropeanUnion)是在歐洲共同體基礎(chǔ)上發(fā)展來的，歷經(jīng)5次擴(kuò)大，目前共有27個成員國。1951，德、法、意大利、比荷盧在巴黎簽訂了建立歐洲煤鋼共同體條約，1957年，歐洲經(jīng)濟(jì)共同體和歐洲原子能共同體成立（《羅馬條約》）1965年，三個共同體機(jī)構(gòu)合并，統(tǒng)稱歐洲共同體第8頁/共102頁91957年《羅馬條約》申明，各成員國“決心在歐洲各國人民之間建立愈益密切的聯(lián)合基礎(chǔ)”，“消除分裂歐洲的壁壘”，“保證它們國家的經(jīng)濟(jì)和社會的進(jìn)步”?！安粩喔纳迫嗣竦纳詈途蜆I(yè)的條件”，“保證穩(wěn)定”，并“通過共同貿(mào)易政策”，“為逐步廢止國際交換的限制作出貢獻(xiàn)”。歐盟銘言：“多元一體”經(jīng)濟(jì)、外交安全、內(nèi)政司法一體化第9頁/共102頁10歐盟實施受權(quán)人制度的初衷和主要目的，是標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程的一部分，是為了統(tǒng)一整個歐盟的藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而實現(xiàn)在歐盟區(qū)域內(nèi)藥品的自由采購和銷售。如果各企業(yè)負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行的人員接受了同等標(biāo)準(zhǔn)的教育并根據(jù)他們的專業(yè)知識按照相同的標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品進(jìn)行評估，那么藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就可能達(dá)到一致。第10頁/共102頁11歐盟藥品管理的法律體系三級法律體系區(qū)域法令法規(guī)技術(shù)規(guī)范技術(shù)指南和對一些法規(guī)條款所作出的解釋。（成員國法律）法令是歐盟用于建立統(tǒng)一藥事法規(guī)的法律框架，各成員國需要立法將其轉(zhuǎn)化為國內(nèi)法實施第11頁/共102頁12受權(quán)人制度的法律體系區(qū)域法令2001/83/EC(人用藥)2001/82/EC（獸藥）2001/20/EC（臨床試驗用藥物）2004/24/EC（2001/83/EC增補(bǔ)：傳統(tǒng)注冊草藥產(chǎn)品）技術(shù)規(guī)范：歐盟GMP（附錄13、附錄16）成員國法律第12頁/共102頁13有受權(quán)人要求的領(lǐng)域人用藥品的生產(chǎn)臨床試驗藥物的生產(chǎn)獸藥的生產(chǎn)第13頁/共102頁1475/319/EEC法令（制藥法令）1975年頒布，首次引入受權(quán)人的概念，要求受權(quán)人對批產(chǎn)品出具合格證明每個生產(chǎn)許可持有者必須有一個受權(quán)人，這個受權(quán)人必須達(dá)到一定的教育和專業(yè)水準(zhǔn)。受權(quán)人負(fù)責(zé)確保每批藥品按照產(chǎn)品許可中規(guī)定的程序進(jìn)行生產(chǎn)、包裝和檢查，還必須對批準(zhǔn)（放行）的批產(chǎn)品進(jìn)行登記或記錄，證明確實完成了這些檢查。第14頁/共102頁152001/83/EC法令（綜合制藥法令）2001年頒布，延續(xù)75/319/EEC中有關(guān)受權(quán)人的要求并且更加全面細(xì)致。第41條－生產(chǎn)許可申請人必須至少有一名受權(quán)人為其服務(wù)第48條－各成員國應(yīng)采取措施確保生產(chǎn)許可持有人長期持續(xù)地?fù)碛兄辽僖幻軝?quán)人的服務(wù)第49條－受權(quán)人的教育背景和實踐經(jīng)驗第51條－受權(quán)人的職責(zé)第52條－各成員國應(yīng)采取措施確保受權(quán)人履行職責(zé)第15頁/共102頁162001/20/EC要求成員國確保臨床試驗藥物（IMP）生產(chǎn)商有相應(yīng)的生產(chǎn)許可且擁有至少一名受權(quán)人的服務(wù)受權(quán)人負(fù)責(zé)確保EC/EEA內(nèi)生產(chǎn)的每一批IMP的生產(chǎn)和檢查符合GMP原則和指南。第16頁/共102頁17英國藥品法GMP（《藥品生產(chǎn)及銷售的法規(guī)和指南》，俗稱橙色指南）《制藥行業(yè)中受權(quán)人行為守則》（從兩個藥品法案-MedicinesActLeaflet45、69演變而來）

《制藥行業(yè)受權(quán)人要求具有的知識及實踐經(jīng)驗指導(dǎo)：學(xué)習(xí)指南

》1978年制定，經(jīng)三次修訂第17頁/共102頁18受權(quán)人的定義歐盟GMP附錄16術(shù)語受權(quán)人：2001/83/EC第48條和2001/82/EC第52條所定義的人員。2001/83/EC第48條各成員國應(yīng)采取各種有效措施來確保生產(chǎn)許可的持有人長期持續(xù)地?fù)碛兄辽僖幻軝?quán)人的服務(wù)。無完整定義，通過法律來界定第18頁/共102頁19受權(quán)人的法律地位受權(quán)人是取得生產(chǎn)許可的前提條件2001/83/EC法令第41條要取得生產(chǎn)許可，申請人至少應(yīng)符合以下要求：(a)應(yīng)詳細(xì)說明將要生產(chǎn)或進(jìn)口的藥品和藥物劑型，同時列明生產(chǎn)和/或檢驗的地點;(b)為生產(chǎn)和進(jìn)口上述產(chǎn)品，申請人應(yīng)根據(jù)第20條的規(guī)定擁有足夠且合適的廠房、生產(chǎn)和檢驗設(shè)備，符合各成員國關(guān)于在藥品生產(chǎn)、檢驗和儲存方面的法定要求；(c)至少有一名受權(quán)人按照第48條要求為其服務(wù)第19頁/共102頁20英國《藥品生產(chǎn)及銷售的法規(guī)和指南》所有被批準(zhǔn)產(chǎn)品的生產(chǎn)商或批發(fā)商（進(jìn)口）許可證持有者都必須配備受權(quán)人，并必須在其許可證上注明受權(quán)人的姓名。第20頁/共102頁21受權(quán)人簽發(fā)合格證明是產(chǎn)品放行銷售的前提條件法令第51條任何情況下，特別是當(dāng)藥品被批準(zhǔn)放行銷售時，受權(quán)人必須簽發(fā)合格證明或以放行為目的的類似文件，以確認(rèn)每批產(chǎn)品符合本法規(guī)的要求歐盟GMP附錄16對于每一批要在EC/EEA（歐委會、歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)）銷售、供應(yīng)或出口的最終產(chǎn)品，在放行之前都必須由受權(quán)人證明合格。第21頁/共102頁22生產(chǎn)許可持有人、各成員國主管當(dāng)局都有責(zé)任確保受權(quán)人履行職責(zé)，受權(quán)人履行職責(zé)受到法律保護(hù)第46條生產(chǎn)許可的持有者應(yīng)確保受權(quán)人能按規(guī)定履行其職責(zé)第48條各成員國應(yīng)采取各種有效措施來確保生產(chǎn)許可的持有人長期持續(xù)地?fù)碛兄辽僖幻軝?quán)人的服務(wù)第51條各成員國應(yīng)采取有效的措施確保受權(quán)人履行職責(zé)時不受到生產(chǎn)許可持有人的干涉第22頁/共102頁23法律責(zé)任歐盟GMP:制造許可持有人以及受權(quán)人有額外法律責(zé)任。第23頁/共102頁24小結(jié)受權(quán)人具有明確而重要的法律地位要取得生產(chǎn)許可必須有受權(quán)人產(chǎn)品放行必須由受權(quán)人簽發(fā)合格證明受權(quán)人履行職責(zé)受到法律保護(hù)受權(quán)人承擔(dān)額外的法律責(zé)任第24頁/共102頁25受權(quán)人的職責(zé)(Responsibility/Role)法令第51條1.各成員國應(yīng)采取有效的措施確保受權(quán)人履行職責(zé)時不受到生產(chǎn)許可持有人的干涉，從而確保：(a)在成員國內(nèi)生產(chǎn)的每一批藥品都按照該成員國的法規(guī)進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗，并與上市許可的要求相一致。(b)當(dāng)藥品來源于第三國時，無論該產(chǎn)品是否在歐共體內(nèi)生產(chǎn)，每一批產(chǎn)品都必須經(jīng)過一個成員國的全項定性分析、至少對所有活性成分的定量分析，以及其它所有確保藥品質(zhì)量所必需的檢驗和檢查，以符合上市許可的要求。第25頁/共102頁26如某批次的藥品已在一個成員國內(nèi)進(jìn)行了上述檢驗，并由受權(quán)人簽發(fā)了檢驗報告，則該批次藥品在其他成員國銷售時可不再檢驗。2.當(dāng)藥品從第三國進(jìn)口時，如果歐共體與出口國已有相關(guān)協(xié)議，確保藥品的生產(chǎn)方按照不低于歐共體的GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，同時已按照第一段的第一小段（b）點中的要求在出口國進(jìn)行了檢驗，則受權(quán)人無需再進(jìn)行這些檢驗。第26頁/共102頁273.任何情況下，特別是當(dāng)藥品被批準(zhǔn)放行銷售時，受權(quán)人必須簽發(fā)合格證明或以放行為目的的類似文件，以確認(rèn)每批產(chǎn)品符合本法規(guī)的要求；上述放行記錄或類似文檔必須自產(chǎn)品放行之日起，按照主管當(dāng)局根據(jù)該成員國法規(guī)所規(guī)定的期限進(jìn)行保存，至少保存五年。第27頁/共102頁28批放行的目的歐盟GMP第2部分指出，批放行的目的是：保證在進(jìn)入市場前該批產(chǎn)品是按照上市許可的要求、歐盟GMP或在互認(rèn)協(xié)議下認(rèn)為等效的第三國GMP的原則和指南，以及其它有關(guān)法規(guī)要求生產(chǎn)和檢查的。確保在在缺陷需要調(diào)查或進(jìn)行批產(chǎn)品召回時，可以容易地確認(rèn)證明該批產(chǎn)品合格的受權(quán)人及相關(guān)記錄。第28頁/共102頁29受權(quán)人的常規(guī)職責(zé)（RoutineDuties）歐盟GMP指南附錄16：8.1受權(quán)人在批放行前出具合格證明時應(yīng)確認(rèn)至少符合以下要求：a.批產(chǎn)品及其生產(chǎn)符合上市許可（包括相關(guān)進(jìn)口的許可）的規(guī)定。b.批產(chǎn)品是按照GMP生產(chǎn)的，或當(dāng)從第三國進(jìn)口時，該批產(chǎn)品的生產(chǎn)是按照至少等效于歐盟GMP的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。c.主要的生產(chǎn)工藝及檢驗過程是經(jīng)過驗證的，并考慮了實際生產(chǎn)條件及生產(chǎn)記錄。第29頁/共102頁30d.生產(chǎn)或質(zhì)量控制中一切偏差及有計劃的變更都按規(guī)定的體系由負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。任何需要上市或生產(chǎn)許可的變更已向有關(guān)當(dāng)局報告并獲得批準(zhǔn)。e.進(jìn)行了所有必要的檢查和檢驗，包括由于偏差及有計劃的變更造成的一切額外的取樣、審查、檢驗或檢查。f.所有必要的生產(chǎn)及質(zhì)量控制的記錄已完成并經(jīng)被授權(quán)的人員簽字。g.按照質(zhì)量保證體系的要求，完成了所有的審計。h.受權(quán)人還應(yīng)考慮他認(rèn)為和該批產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的其它一切因素。第30頁/共102頁受權(quán)人常規(guī)職責(zé)如何確認(rèn)文件記錄1.符合上市許可主批記錄和標(biāo)準(zhǔn)批記錄回顧檢驗報告（CoA）符合性證書(CoC)2.按照cGMP生產(chǎn)內(nèi)部和外部審計質(zhì)量系統(tǒng)符合性證書(CoC)審計報告3.生產(chǎn)和檢驗過程經(jīng)過驗證內(nèi)部和外部審計質(zhì)量系統(tǒng)符合性證書(CoC)驗證報告4.生產(chǎn)和檢驗過程中的偏差和有計劃的變更經(jīng)過批準(zhǔn)偏差和變更控制質(zhì)量系統(tǒng)偏差/調(diào)查報告5.進(jìn)行了所有必須的檢驗、取樣、檢查主批記錄產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)批記錄審核檢驗報告（CoA）6.生產(chǎn)和質(zhì)量控制記錄完整主批記錄產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)批記錄審核檢驗報告（CoA）7.完成了QA要求的所有審計內(nèi)部審計質(zhì)量系統(tǒng)質(zhì)量管理回顧審計報告質(zhì)量管理回顧報告8.與批產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的其它因素環(huán)境監(jiān)測的質(zhì)量系統(tǒng)和關(guān)鍵系統(tǒng)關(guān)鍵系統(tǒng)報告環(huán)境監(jiān)測報告第31頁/共102頁32英國《制藥行業(yè)中受權(quán)人行為守則》中的規(guī)定：1.這批產(chǎn)品符合藥品上市許可與生產(chǎn)許可的要求。2.遵守GMP的原則和指南。3.主要生產(chǎn)和檢驗過程經(jīng)過了驗證。4.進(jìn)行了所有必要的質(zhì)量控制檢查和檢驗，并考慮生產(chǎn)和包裝條件，包括批記錄的審核。5.在任何產(chǎn)品批放行前，根據(jù)明確的報告體系對生產(chǎn)、包裝或質(zhì)量控制中發(fā)生的任何變更或偏差進(jìn)行了報告。第32頁/共102頁336.由于變更或偏差，進(jìn)行或開始進(jìn)行了附加的取樣、檢查、檢驗及復(fù)核。7.所有必需的生產(chǎn)、包裝及相關(guān)文件記錄由合適的被授權(quán)人員完成并簽署。8.由有經(jīng)驗的人員進(jìn)行了定期審計、自檢及抽查。9.已經(jīng)考慮了所有相關(guān)因素，包括與待審核的批產(chǎn)品沒有直接特定聯(lián)系的因素（例如校驗和維護(hù)記錄、環(huán)境監(jiān)測）第33頁/共102頁3410.完全符合進(jìn)口產(chǎn)品的法律要求。對于從歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)以外進(jìn)口的產(chǎn)品，受權(quán)人應(yīng)該確保在歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)的檢驗滿足上市許可及其它檢驗的要求以保證產(chǎn)品的質(zhì)量，除非歐盟與該第三方國家的互認(rèn)協(xié)議中允許接受生產(chǎn)商的批合格證明。受權(quán)人還應(yīng)確認(rèn)該藥品是根據(jù)與歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)相等同的GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)出來的。第34頁/共102頁3511、受權(quán)人應(yīng)認(rèn)識到，當(dāng)出現(xiàn)可疑情況時（如雜質(zhì)水平增高、新雜質(zhì)、環(huán)境或微生物因素、交叉污染等），需要向其它公司的各領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行咨詢，以強(qiáng)化他在相關(guān)方面的知識。12、在思考如何履行上述職責(zé)時，受權(quán)人必須考慮工作性質(zhì)和工作量。在一個品種少、規(guī)模小的公司中，受權(quán)人可能可以直接完成以上部分或全部任務(wù)。在大一些的公司中，受權(quán)人就要依賴他同事的知識和經(jīng)驗來完成部分或全部任務(wù)。第35頁/共102頁36質(zhì)量管理體系雖然受權(quán)人的職責(zé)是圍繞著批放行而進(jìn)行，但批放行必須依賴一個良好的質(zhì)量管理體系的有效運行。對質(zhì)量管理體系的理解和認(rèn)識是受權(quán)人必須具備的三大基礎(chǔ)知識之一。因此，受權(quán)人對以下內(nèi)容需要特別關(guān)注：變更控制系統(tǒng)投訴管理檢驗和生產(chǎn)數(shù)據(jù)的趨勢分析驗證和確認(rèn)的計劃和過程技術(shù)轉(zhuǎn)移第36頁/共102頁37團(tuán)隊極為重要的是，在一個設(shè)計周密的質(zhì)量管理系統(tǒng)中，受權(quán)人要努力保證分派出去的任務(wù)都確確實實很好的執(zhí)行了。因此，受權(quán)人的職責(zé)在很大程度上取決于一個團(tuán)隊的努力，團(tuán)隊中的每一個人都理解受權(quán)人的地位和職責(zé)并為其提供全力支持。當(dāng)然，受權(quán)人與所有功能部門的專業(yè)同事的日常交流，了解他們對質(zhì)量的貢獻(xiàn)及影響，也是非常重要的。第37頁/共102頁38轉(zhuǎn)授權(quán)受權(quán)人不需要自己來完成與批放行有關(guān)的全部職責(zé)。他可以把檢驗和檢查工作轉(zhuǎn)授權(quán)給經(jīng)過培訓(xùn)、經(jīng)驗豐富的有能力的人員。這種情況下受權(quán)人要做的就是確保所有必要的工作都做了。受權(quán)人還要保證質(zhì)量管理體系是有效的、經(jīng)過審計的，其提供的質(zhì)量保證水平足以支持轉(zhuǎn)授權(quán)。受權(quán)人應(yīng)有足夠的時間在生產(chǎn)現(xiàn)場，以熟悉生產(chǎn)及轉(zhuǎn)授權(quán)的情況。雖然受權(quán)人可以轉(zhuǎn)授權(quán)，但他仍然對批放行證明負(fù)責(zé)，即授權(quán)不授責(zé)。第38頁/共102頁39受權(quán)人正面臨越來越多的挑戰(zhàn)，因此其職責(zé)也變得更加寬泛最近歐盟GMP增加了以下內(nèi)容：要求負(fù)責(zé)成品批放行的受權(quán)人必須確保定期、準(zhǔn)確地完成了質(zhì)量回顧要求關(guān)鍵人員特別是受權(quán)人，能夠獲得長期穩(wěn)定性實驗的數(shù)據(jù)。第39頁/共102頁40小結(jié)受權(quán)人的主要職責(zé)是產(chǎn)品放行受權(quán)人不能僅限于批產(chǎn)品的放行，要做好產(chǎn)品放行，必須要關(guān)注與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的各個方面，考慮質(zhì)量管理體系的各個要素受權(quán)人要依賴于一個良好的質(zhì)量管理體系，依賴于一個專業(yè)的質(zhì)量管理團(tuán)隊。受權(quán)人不一定要自己完成所有職責(zé)，可以將部分職責(zé)轉(zhuǎn)授，但授權(quán)不授責(zé)。第40頁/共102頁41受權(quán)人的資質(zhì)要求

法令第49條1.受權(quán)人應(yīng)具有畢業(yè)文憑、證書或其它正式的資質(zhì)證明文件證明其完成了大學(xué)的學(xué)習(xí)課程，或成員國承認(rèn)的和大學(xué)等同的課程，同時在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、獸藥學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)及工藝學(xué)、生物學(xué)中的任一學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)具有4年以上的理論及實踐學(xué)習(xí)。第41頁/共102頁42其大學(xué)課程至少應(yīng)持續(xù)三年半，隨后是至少一年的理論和實踐訓(xùn)練，包括不少于6個月的在公眾藥房的培訓(xùn)，并且得到了大學(xué)級別的考試證明。上述的理論及實踐學(xué)習(xí)課程應(yīng)至少包括以下基礎(chǔ)科目：應(yīng)用物理學(xué)、基礎(chǔ)化學(xué)和無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、藥物化學(xué)（含藥物分析）、基礎(chǔ)和應(yīng)用生物化學(xué)(醫(yī)學(xué)類)、生理學(xué)、微生物學(xué)、藥理學(xué)、制藥工藝學(xué)、毒理學(xué)、生藥學(xué)（植物和動物來源天然活性物質(zhì)的成分和作用研究）。受權(quán)人應(yīng)綜合地學(xué)習(xí)了上述課程，以確保其能完成第51條所規(guī)定的職責(zé)。第42頁/共102頁43如果第一小段中提及的文憑、證書或其它正式資質(zhì)證明無法達(dá)到本段提及的標(biāo)準(zhǔn)，則各成員國的主管當(dāng)局應(yīng)確保該名人員提供其具有足夠的上述科目知識的證明。2.受權(quán)人應(yīng)具有兩年以上的、在一個或更多有藥品生產(chǎn)許可的公司的工作經(jīng)驗，并參與了藥品的定性分析、活性成分的定量分析，以及確保藥品質(zhì)量所必需的檢驗和檢查。第43頁/共102頁44英國《學(xué)習(xí)指南》要求受權(quán)人具備三項基礎(chǔ)知識藥品管理法律法規(guī)受權(quán)人的職責(zé)質(zhì)量管理體系同時還應(yīng)具備相應(yīng)的附加知識，包括：數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)、藥物化學(xué)和治療學(xué)、藥物處方和工藝、藥用微生物學(xué)、分析和檢驗、包裝、原料藥、臨床試驗藥物等。第44頁/共102頁45小結(jié)歐盟對受權(quán)人的教育背景和實踐經(jīng)驗要求并不高更注重實際解決問題的能力第45頁/共102頁46受權(quán)人的繼續(xù)教育和培訓(xùn)

歐盟GMP指南附錄168.3受權(quán)人應(yīng)該按照科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及其被要求證明的產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量管理的變化，更新自己的知識和經(jīng)驗。英國《制藥行業(yè)中受權(quán)人行為守則》有個人和職業(yè)責(zé)任去保持知識和經(jīng)驗的不斷更新。更新的范圍應(yīng)涵蓋現(xiàn)行的藥品質(zhì)量管理法規(guī)及GMP指南標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品生產(chǎn)和控制技術(shù)，以及通用的工作規(guī)范。第46頁/共102頁47繼續(xù)職業(yè)發(fā)展（CPD）的記錄應(yīng)該保存，以反映受權(quán)人職業(yè)責(zé)任持續(xù)表現(xiàn)這一重要的長期的內(nèi)容。應(yīng)該關(guān)注三個專業(yè)團(tuán)體關(guān)于CPD的敘述，這些敘述均強(qiáng)調(diào)了該方面受權(quán)人責(zé)任表現(xiàn)的重要性。當(dāng)受權(quán)人的工作職責(zé)發(fā)生很大變動時，如由只生產(chǎn)無菌制劑的公司改為生產(chǎn)包括固體制劑在內(nèi)的產(chǎn)品范圍更廣的公司時，受權(quán)人與該公司的高級管理人員應(yīng)認(rèn)識到需要接受額外教育和培訓(xùn)，并需要采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣碜C明對于這一點已經(jīng)制定了適當(dāng)?shù)臈l款。受權(quán)人在新的環(huán)境下工作前，應(yīng)該完成了此類額外培訓(xùn)。第47頁/共102頁48小結(jié)受權(quán)人有責(zé)任進(jìn)行繼續(xù)教育和培訓(xùn)，但不指定培訓(xùn)機(jī)構(gòu)受權(quán)人如果要對其不熟悉的產(chǎn)品進(jìn)行放行，需接受額外培訓(xùn)后方可上崗第48頁/共102頁49受權(quán)人的批準(zhǔn)英國：受權(quán)人的申請審核制度各方職責(zé)專業(yè)團(tuán)體：對每一個成員申請人是否符合成為受權(quán)人的條件給予意見企業(yè)：某個申請者是否合適、勝任某個職位最終由企業(yè)自己決定主管當(dāng)局（MHRA/VMD）:負(fù)責(zé)決定誰是生產(chǎn)許可上署名的受權(quán)人。第49頁/共102頁LICENSINGAUTHORITY生產(chǎn)許可證發(fā)證機(jī)構(gòu)THEMEDICINESANDHEALTHCAREPRODUCTSREGULATORYAGENCY(MHRA)醫(yī)藥衛(wèi)生管理機(jī)構(gòu)TheInstituteofBiology生物學(xué)研究所TheRoyalPharmaceuticalSocietyofGreatBritain英國皇家制藥學(xué)會TheRoyalSocietyofChemistry皇家化學(xué)學(xué)會APPLICANTS申請人SPONSORS推薦人QUALIFIEDPERSON受權(quán)人組織第50頁/共102頁51審核程序：交申請表－由生物學(xué)會、英國皇家藥學(xué)會或皇家化學(xué)學(xué)會的成員之一提供對申請者的推薦－申請費用支付－對申請者進(jìn)行知識和實踐經(jīng)驗的審核和面試。申請－評估，決定是否面試－面試結(jié)果：通過不通過－告知不足，再次面試費用：A類，550歐時間：通常2-6個月第51頁/共102頁52審核工作由從三個團(tuán)體中選拔出的精通受權(quán)人相關(guān)要求人員組成評估小組完成（2個評估者）。面試時，評估者必須考核其面對可能不熟悉的實際情況時邏輯是否清晰，以此證明申請者運用知識經(jīng)驗的能力。也會對有關(guān)質(zhì)量管理體系原則的具體知識進(jìn)行考核，并要求申請者提供其聲稱具有的以前就職廠家生產(chǎn)許可的產(chǎn)品或工藝操作過程的證明；評估者更可能會問及其認(rèn)為相關(guān)的其它活動或職責(zé)的知識；評估者必須滿意地看到，申請者經(jīng)過適當(dāng)?shù)囊龑?dǎo)期，將有能力在任何許可企業(yè)行使其受權(quán)人職責(zé)。第52頁/共102頁53小結(jié)由于受權(quán)人的重要性，英國對受權(quán)人資格審核作了具體規(guī)定，審核由專業(yè)團(tuán)體進(jìn)行。評估面試的難度較高（受權(quán)人準(zhǔn)入門檻高）第53頁/共102頁54受權(quán)人的管理和懲戒法令第52條成員國應(yīng)采取合適的行政管理措施或使受權(quán)人的行為遵從一個行為守則，以確保受權(quán)人能依照第48條的規(guī)定完成其職責(zé)。對于不能完成職責(zé)的受權(quán)人，成員國可通過行政管理或懲戒手段對該名受權(quán)人進(jìn)行暫時停職。第54頁/共102頁55英國《行為守則》英國法律指出，許可頒發(fā)機(jī)構(gòu)在給予許可持有人和受權(quán)人匯報（口頭或書面）的機(jī)會后，認(rèn)為該受權(quán)人的行為沒有滿足關(guān)于受權(quán)人的資格和經(jīng)驗的條款，或者沒有執(zhí)行所規(guī)定的職能…，并且已經(jīng)以書面的形式通知了許可持有人時，許可持有人在該通知被許可頒發(fā)機(jī)構(gòu)收回前，不能允許該人員作為受權(quán)人。如果發(fā)現(xiàn)一名受權(quán)人在簽署批合格證明文件時未采取足夠的措施來確認(rèn)批產(chǎn)品符合要求，他所屬的專業(yè)團(tuán)體可能將這種失誤視為他的一個失職事件。第55頁/共102頁56專業(yè)團(tuán)體已經(jīng)建立了關(guān)于處理各種失職情況的懲戒措施。其中一項權(quán)力就是取消該人員的注冊資格，如果該人員屬于兩個或者三個團(tuán)體，他們可以共同協(xié)商決定。在這種情況下，專業(yè)團(tuán)體將通知許可頒發(fā)機(jī)構(gòu)。成員國主管當(dāng)局有權(quán)將受權(quán)人姓名從生產(chǎn)許可上刪除。第56頁/共102頁57小結(jié)對受權(quán)人的處理方式暫時停職專業(yè)失職事件取消專業(yè)團(tuán)體注冊資格從許可證上刪除名字第57頁/共102頁58受權(quán)人的交流平臺

歐洲法規(guī)符合性學(xué)會（ECA）顧問委員會在2006年7月7日的年會上成立了一個新組織：歐洲受權(quán)人協(xié)會。希望能夠通過這個協(xié)會給歐洲的受權(quán)人提供一個交流經(jīng)驗、討論最新法規(guī)要求、發(fā)現(xiàn)及確認(rèn)困難和挑戰(zhàn)的平臺，使歐洲各國保持在統(tǒng)一的水平。第58頁/共102頁59歐洲受權(quán)人協(xié)會由來自制藥工業(yè)和主管當(dāng)局的5名代表所領(lǐng)導(dǎo)，其中德國的DrBerndRenger被任命為主席。在協(xié)會成立的頭5個月，歐洲共有超過500名受權(quán)人登記成為會員。協(xié)會定期舉辦會議讓受權(quán)人之間互相交流經(jīng)驗，同時通過專業(yè)委員會會議對受權(quán)人的行為定期進(jìn)行管理和指引，引導(dǎo)受權(quán)人獲得更新鮮更先進(jìn)的行業(yè)信息，使成員供職企業(yè)藥品質(zhì)量和安全保障水平得到快速有效提升。第59頁/共102頁60歐盟各成員國情況

國家名稱德國、奧地利Sachkundige

Person(專家)法國PhamacienResponsible(負(fù)責(zé)藥劑師)意大利DirettoreTechnico（技術(shù)經(jīng)理）西班牙TechnicalDirector(技術(shù)經(jīng)理)葡萄牙CommonlyTechnicalDirector(常任技術(shù)經(jīng)理)瑞士ResponsiblePerson(負(fù)責(zé)的人)多數(shù)國家用QualifiedPerson(受權(quán)人)第60頁/共102頁國家成為受權(quán)人的要求德國、奧地利生產(chǎn)和質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人如果滿足受權(quán)人資質(zhì)最低要求可以作為受權(quán)人法國藥劑師，高層管理人員英國三個專業(yè)團(tuán)體之一的成員，非會員要由MHRA額外批準(zhǔn)意大利高層，由衛(wèi)生部任命，AIFA發(fā)證書瑞典至少有碩士學(xué)位保加利亞和質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人相同備注多為藥劑師第61頁/共102頁62在生產(chǎn)許可上注明受權(quán)人姓名的國家英國比利時瑞典保加利亞西班牙立陶宛愛爾蘭匈牙利丹麥第62頁/共102頁63關(guān)于轉(zhuǎn)授權(quán)明確授權(quán)不授責(zé)：比利時、丹麥、愛爾蘭、拉脫維亞、葡萄牙、瑞典、瑞士允許轉(zhuǎn)授權(quán)：匈牙利特殊西班牙：只有當(dāng)受權(quán)人不在的時候才允許轉(zhuǎn)授權(quán)法國：受權(quán)人的日常事務(wù)轉(zhuǎn)給代理人（deputies）第63頁/共102頁64小結(jié)各成員國在將歐盟法令轉(zhuǎn)化為本國法律時允許作細(xì)微的改變各成員國在受權(quán)人的要求和管理上存在一定的差別。如名稱、資質(zhì)要求、職責(zé)、轉(zhuǎn)授權(quán)、數(shù)量等方面各有不同，管理的完善程度也不一。第64頁/共102頁65WHOGMP對受權(quán)人的要求

WHO《藥品質(zhì)量保證：指南和相關(guān)資料的概述》（2007年）第二卷受權(quán)人的定義：由國家有關(guān)主管當(dāng)局認(rèn)可的，負(fù)責(zé)保證每批最終產(chǎn)品按該國的法律和規(guī)章要求進(jìn)行生產(chǎn)、檢驗和批放行的人。第65頁/共102頁66受權(quán)人的職責(zé)受權(quán)人是企業(yè)的關(guān)鍵人員之一，受權(quán)人有責(zé)任遵從與最終產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的技術(shù)或法規(guī)要求，并負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品的批放行。此外，還參與以下活動：1．實施(必要時并建立)質(zhì)量體系2．參與企業(yè)質(zhì)量手冊的制定3．監(jiān)控企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計或自檢（surpervision）4．監(jiān)管質(zhì)量控制部門(oversight)5．參加外部質(zhì)量審計(供應(yīng)商審計)6．參與驗證第66頁/共102頁67對參與部分活動的理解盡管受權(quán)人在這些職能當(dāng)中可能沒有直接管理責(zé)任（但應(yīng)盡可能地參與這些職能活動），但他們必須認(rèn)識到何種變更會影響企業(yè)對成品質(zhì)量相關(guān)質(zhì)量技術(shù)要求或法定要求的符合性。當(dāng)企業(yè)某一作業(yè)活動不符合GMP或相關(guān)法定要求時，受權(quán)人必須向高級管理層報告。這項內(nèi)容應(yīng)體現(xiàn)在受權(quán)人的書面工作職責(zé)中。第67頁/共102頁68強(qiáng)調(diào)質(zhì)量體系的重要性受權(quán)人有責(zé)任確保藥品按照藥品標(biāo)準(zhǔn)、GMP規(guī)范以及相關(guān)法律法規(guī)要求進(jìn)行生產(chǎn)。但并不意味著受權(quán)人必須直接監(jiān)管所有生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動。受權(quán)人通常通過質(zhì)量體系的正確運行，確保生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)符合有關(guān)法定要求。因此，建議企業(yè)應(yīng)建立并保持覆蓋所有GMP要素的質(zhì)量體系。第68頁/共102頁69授權(quán)不授責(zé)最終產(chǎn)品或產(chǎn)品的批放行可以轉(zhuǎn)授給具有適當(dāng)資質(zhì)和經(jīng)驗的指定人員，指定人員需按照經(jīng)過批準(zhǔn)的程序?qū)Ξa(chǎn)品進(jìn)行放行。通常此項工作由QA通過批審核的方式來進(jìn)行。受權(quán)人依靠許多同事的合作達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)，受權(quán)人可以將一些職能授予一些經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)的工作人員，但其全面質(zhì)量控制的職責(zé)不變。因此，受權(quán)人與其它有關(guān)負(fù)責(zé)人特別是生產(chǎn)和質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人建立并保持良好的工作關(guān)系是非常重要的。第69頁/共102頁70受權(quán)人的常規(guī)職責(zé)

1.該批產(chǎn)品符合上市許可和生產(chǎn)許可的有關(guān)要求。2.符合WHO

GMP主要原則和指南的有關(guān)要求。3.主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證。4.所有必要的檢查和檢驗均已進(jìn)行，并考慮到了生產(chǎn)條件和有關(guān)生產(chǎn)記錄。5.在產(chǎn)品放行之前，所有計劃性變更或偏差均根據(jù)明確的報告系統(tǒng)進(jìn)行了通報。這些變更可能有必要向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管部門報告并得到其批準(zhǔn)。6.專門針對計劃性變更或偏差，已經(jīng)進(jìn)行了必要的取樣、檢查、檢驗或確認(rèn)。第70頁/共102頁717.所有必要的生產(chǎn)和質(zhì)量控制文件齊全，并由經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)的主管人員簽名確認(rèn)。8.由經(jīng)驗豐富并經(jīng)適當(dāng)培訓(xùn)的人員進(jìn)行質(zhì)量審計、自檢或抽查。9.經(jīng)過質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。10.已經(jīng)考慮了所有有關(guān)因素，包括與放行批沒有直接明確相關(guān)的一些因素。（例如：從一個共同批所生產(chǎn)數(shù)批產(chǎn)品之間的分批處理、連續(xù)數(shù)批生產(chǎn)時的一些有關(guān)因素）

第71頁/共102頁72受權(quán)人的資質(zhì)要求

負(fù)責(zé)監(jiān)管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵人員應(yīng)具有國家法定要求的科學(xué)教育和實踐經(jīng)驗，所受教育應(yīng)包括下列學(xué)科的適當(dāng)組合化學(xué)（分析化學(xué)或有機(jī)化學(xué)）或生物化學(xué)；化學(xué)工程；微生物學(xué)；藥學(xué)技術(shù)；藥理學(xué)和毒理學(xué)；生理學(xué)；或其它有關(guān)學(xué)科。第72頁/共102頁73還應(yīng)具有足夠的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證實踐經(jīng)驗；在此之前，他們首先應(yīng)經(jīng)過一個預(yù)備期；在這段時間內(nèi)，他們應(yīng)在專職人員的指導(dǎo)下工作。這些關(guān)鍵人員所接受的科學(xué)教育與實踐經(jīng)驗應(yīng)使其能夠應(yīng)用科學(xué)原理并根據(jù)其在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中對所遇實際問題的理解，作出獨立的判斷。第73頁/共102頁74小結(jié)與歐盟相比，WHO

GMP對受權(quán)人的規(guī)定較為籠統(tǒng)、更為原則性對受權(quán)人的表述更加接近本質(zhì)名稱職能（參與部分職能）受權(quán)人—質(zhì)量管理體系的關(guān)系強(qiáng)調(diào)解決實際問題的能力第74頁/共102頁75美國FDA對產(chǎn)品批放行的有關(guān)規(guī)定

美國沒有引入受權(quán)人概念可能原因行政管理體制的差異藥品監(jiān)管思路和理念的差異第75頁/共102頁76美國“對部門不對人”美國《食品藥品化妝品法案》21CFR210和211中只規(guī)定了制藥廠商和質(zhì)量控制部門的責(zé)任，對企業(yè)中的某個人如生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的責(zé)任沒有規(guī)定FDAGMP也只規(guī)定了質(zhì)量(控制)部門職責(zé)。質(zhì)量控制部門是企業(yè)質(zhì)量體系中對全過程和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)有全面責(zé)任的唯一主體。藥品生產(chǎn)過程中與質(zhì)量有關(guān)的每一步，都必須經(jīng)過質(zhì)量控制部門的檢查和批準(zhǔn)。第76頁/共102頁77更強(qiáng)調(diào)“系統(tǒng)”的作用批放行是處于質(zhì)量控制部門監(jiān)控下的質(zhì)量體系之中，它并不是一項獨立的工作，因此質(zhì)量控制部門中任何一個經(jīng)過訓(xùn)練的人都可以被安排來負(fù)責(zé)這項工作這并不是說當(dāng)有關(guān)人員做出違法違規(guī)行為的時候政府監(jiān)管部門不采取措施。一旦發(fā)生任何違反或背離cGMP的行為，政府都會對有關(guān)的負(fù)責(zé)人依法進(jìn)行處理。第77頁/共102頁78FDA對受權(quán)人的態(tài)度受權(quán)人不是美國cGMP的要求，而是歐盟法規(guī)的要求，因此FDA檢查時受權(quán)人的地位作用并不象歐洲檢查時表現(xiàn)得那么重要。FDA及其檢查員，以及美國公司的管理層都認(rèn)為，受權(quán)人僅僅只是在質(zhì)量控制部門工作的有資質(zhì)人員中的一名專家。因此，F(xiàn)DA檢查員把483警告信或者其它檢查結(jié)果反饋給工廠的最高質(zhì)量代表或者總經(jīng)理，而不是受權(quán)人。檢查時，受權(quán)人可以是檢查員對產(chǎn)品放行或與其職責(zé)相關(guān)方面問題的關(guān)鍵聯(lián)系人，但也只是被視為被檢查公司質(zhì)量體系的一部分。第78頁/共102頁79國外對受權(quán)人的理解認(rèn)識受權(quán)人的定位受權(quán)人在企業(yè)中的角色？一名合格的受權(quán)人是？受權(quán)人如何為企業(yè)增值服務(wù)？受權(quán)人為誰工作？第79頁/共102頁80受權(quán)人在企業(yè)中的角色和地位角色×批記錄審核人√專家√技術(shù)權(quán)威√質(zhì)量體系的監(jiān)控者地位√很關(guān)鍵，通常很高層第80頁/共102頁81來自一名資深受權(quán)人的觀點：受權(quán)人是－－監(jiān)督者—他要把商業(yè)上的風(fēng)險降到最低，以使產(chǎn)品的一致性得以維持，讓產(chǎn)品能夠順利生產(chǎn)，營銷得到保護(hù)；影響者—他要利用他們職務(wù)上的優(yōu)勢，來發(fā)現(xiàn)在什么地方和如何使產(chǎn)品和生產(chǎn)流程更加安全和有效，從而降低成本，縮短交貨期和提高顧客的滿意度。第81頁/共102頁82受權(quán)人可為企業(yè)增值服務(wù)首先，受權(quán)人最重要的作用在于“保證價值”。受權(quán)人的所作所為是以符合法規(guī)注冊要求為前提的，與此同時，受權(quán)人不但要保證“合法運營”和公司聲譽(yù)，而且要保護(hù)公司的市場價值。但受權(quán)人在履行自己職責(zé)時不應(yīng)忘記，嚴(yán)重的違規(guī)操作可使公司在資本市場中的可觀價值大大縮水。其次，受權(quán)人是唯一有機(jī)會接觸商業(yè)“產(chǎn)出”的人?！案郊觾r值”的完成要在終產(chǎn)品合格地生產(chǎn)出來并順利投放到市場，產(chǎn)品被賣出去并取得利潤后才完成。批記錄文件能夠完整地記錄“價值”是如何被“附加”進(jìn)去的這個過程。第82頁/共102頁83對于受權(quán)人而言，最基本的是要知道在“附加價值”的過程中，是什么在驅(qū)動典型的商業(yè)運作，并且盡量在這些重要環(huán)節(jié)中發(fā)揮影響。受權(quán)人這個職位是唯一可以看到“產(chǎn)出”的職位，所以他們能有機(jī)會發(fā)現(xiàn)失敗和低效的原因，以及會增加成本的地方。這些知識與能力可以讓每一個受權(quán)人的職業(yè)生涯獲得巨大的力量。第83頁/共102頁84資深受權(quán)人經(jīng)驗分享作為一個受權(quán)人，你必須確保在企業(yè)中你的地位是能夠被理解并得到尊重的。這對要獲得最大限度的執(zhí)行和從你的職業(yè)中提高自身價值來講是最基本的。如果你有花時間了解你的企業(yè)架構(gòu)，你就會發(fā)現(xiàn)一些有經(jīng)驗的人，他們可以分享你的問題，尊重你的工作。第84頁/共102頁85記住，所有高級經(jīng)理最想要的是“晚上可以睡個安穩(wěn)覺”。你是企業(yè)中唯一可以衡量關(guān)鍵產(chǎn)出的人。在為企業(yè)增值的過程中、完成產(chǎn)品的發(fā)放是最后的一步。你可以使企業(yè)的績效極大的提高，利用這份職業(yè)上的功能充分發(fā)揮你的最大的影響。盡量讓他們得到安寧，你會得到認(rèn)同和回報的第85頁/共102頁86合格受權(quán)人的標(biāo)準(zhǔn)在正規(guī)藥廠的工作經(jīng)驗至少熟悉一種劑型，并對其有相當(dāng)程度的認(rèn)識對現(xiàn)行“GMP”了如指掌，并能準(zhǔn)確的應(yīng)用對其它品種或劑型有分析推斷能力在企業(yè)有一定的威信并與藥政管理部門有良好的溝通第86頁/共102頁87受權(quán)人為誰工作？企業(yè)—擁有藥品

—支付薪水政府—制定規(guī)則

—努力確保藥品符合要求專業(yè)團(tuán)體—能力的擔(dān)保患者—依靠藥品第87頁/共102頁88對企業(yè)而言受權(quán)人保護(hù)—公司的聲譽(yù)

避免訴訟避免法律制裁受權(quán)人需要—時間權(quán)力獨立權(quán)威質(zhì)量系統(tǒng)的支持第88頁/共102頁89檢查發(fā)現(xiàn)的問題（fromMHRA，下同）生產(chǎn)經(jīng)理、質(zhì)量控制經(jīng)理和受權(quán)人不相互獨立產(chǎn)品是由有受權(quán)人簽名的倉庫主管進(jìn)行檢查和放行沒有清晰界定批放行的程序（包括從簽發(fā)合格證明到產(chǎn)品物理放行之間的順序），來保證產(chǎn)品在受權(quán)人審核簽名后才能放行第89頁/共102頁90如果是合同