免疫耐受課件

免疫耐受

ImmuneTolerance

免疫耐受（immunologicaltolerance）：在抗原刺激下，抗原特異應(yīng)答的T細(xì)胞與B細(xì)胞不能被激活，不產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞及/或抗體，不執(zhí)行正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。(天然耐受、獲得性耐受)一、概述:生理性免疫應(yīng)答（免疫保護(hù)）

病理性免疫應(yīng)答（免疫損傷）

對(duì)非己抗原正應(yīng)答(排斥異己)

對(duì)自身抗原負(fù)應(yīng)答（保護(hù)自身)正應(yīng)答過(guò)強(qiáng)超敏反應(yīng)正應(yīng)答過(guò)弱免疫功能低下或缺陷

負(fù)應(yīng)答終止自身免疫病免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同

免疫正應(yīng)答免疫耐受

抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強(qiáng)無(wú)或弱效應(yīng)排斥異己保護(hù)自身

免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答1945年Owen:胚胎期嵌合體形成:

胚胎期接觸同種異型抗原可導(dǎo)致免疫耐受Medawar人工誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)天然耐受：機(jī)體對(duì)自身組織成分的不應(yīng)答狀態(tài)。獲得性耐受：經(jīng)人工注射某種抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的不應(yīng)答狀態(tài)。耐受原：誘導(dǎo)耐受形成的抗原。自身免疫耐受:

免疫系統(tǒng)無(wú)時(shí)無(wú)刻不與許許多多的自身抗原發(fā)生直接的接觸，免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞并不因此而被激活并對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱作自身免疫耐受。（一）誘導(dǎo)免疫耐受的條件1.抗原因素：（1）抗原性質(zhì)：耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體二、誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件和機(jī)制：（2）抗原劑量：所需劑量與抗原種類、動(dòng)物種屬、品系及年齡有關(guān)。高劑量誘導(dǎo)的耐受稱為高帶耐受（highzonetolerance）。低劑量誘導(dǎo)的耐受稱為低帶耐受（lowzonetolerance）。（3）免疫途徑：

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射

（4）其他：是否用佐劑等。2.機(jī)體因素：（1）年齡：胚胎期及新生期免疫系統(tǒng)接觸抗原易導(dǎo)致終生或長(zhǎng)期的耐受性，成年不易誘導(dǎo)耐受。（2）遺傳因素：（3）免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用：1.中樞耐受中樞耐受形成-陰性選擇:TCR及BCR與自身抗原肽-MHC分子呈高親和力結(jié)合，引發(fā)陰性選擇，即克隆清除?；|(zhì)細(xì)胞表達(dá)體內(nèi)各組織普遍表達(dá)的共同自身抗原，組織特異性抗原骨髓和胸腺不表達(dá)，其免疫耐受發(fā)生在外周器官。組織特異性抗原和外來(lái)抗原均可誘導(dǎo)T、B細(xì)胞發(fā)生耐受，機(jī)制：克隆無(wú)能、免疫忽視和抑制性免疫細(xì)胞作用。陰性選擇不能完全清除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞,進(jìn)入外周成為自身免疫潛能細(xì)胞。(potentiallyautoreactivelymphocytes,PAL)2.外周耐受：（1）克隆無(wú)能（活性封閉）：T細(xì)胞在沒(méi)有共刺激因子的參與而結(jié)合MHC/抗原肽—無(wú)活性狀態(tài)（克隆無(wú)能）。（2）免疫忽視：自身應(yīng)答T細(xì)胞與組織特異性抗原并存，不產(chǎn)生自身免疫的狀態(tài)稱免疫忽視。（3）免疫抑制細(xì)胞的作用：Ts分泌CK，如TGF-β，抑制T細(xì)胞活化。阻斷抗原遞呈，阻止Th細(xì)胞的功能，抑制B細(xì)胞分化等誘導(dǎo)T、B細(xì)胞耐受。（4）活動(dòng)范圍的限制：未活化的自身免疫潛能細(xì)胞只能在淋巴和血液內(nèi)循環(huán)。膜型抑制性分子的表達(dá)：T細(xì)胞活化后表達(dá)CTLA-4，與B7分子結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞活化抑制。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：調(diào)節(jié)性（或抑制性）T細(xì)胞及抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)對(duì)PAL發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。如CD4+CD25+T細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞NormalmouseCD4+T-cellsuspensionseliminatedofCD25+cells

Tcell-deficientmouseAutoimmunediseasesthyroidstomachsalivaryglandLangerhansisletsadrenalglandsovariestestes三、免疫耐受的臨床意義誘導(dǎo)和維持免疫耐受:防治自身免疫病及移植物排斥反應(yīng)。解除免疫耐受:清除病原體及控制腫瘤。免疫耐受超敏反應(yīng)自身免疫病移植排斥反應(yīng)某些感染腫瘤免疫耐受的臨床意義1.防止器官移植排斥反應(yīng)：誘導(dǎo)受者對(duì)供體移植器官產(chǎn)生耐受是防止排斥反應(yīng)的理想方法。2.防止自身免疫病：自身耐受的終止——引發(fā)自身免疫病。提高對(duì)自身成分的耐受性是防止自身免疫病的根本方法。3.打破免疫耐受，治療腫瘤:腫瘤細(xì)胞無(wú)足夠抗原肽-MHC活化T細(xì)胞，B7、CD40下調(diào)，腫瘤細(xì)胞識(shí)別和清除↓對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫耐受。

制備重組腫瘤抗原作為腫瘤多肽疫苗；對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染B7或CD40基因。4