南華大學(xué)藥物化學(xué)第五章-消化系統(tǒng)藥物課件

1藥物化學(xué)

MedicinalChemistry2

第五章消化系統(tǒng)藥物

DigestiveSystemAgents第一節(jié)抗?jié)兯幍诙?jié)鎮(zhèn)吐藥第三節(jié)促動(dòng)力藥第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物根據(jù)臨床治療目的：3掌握西咪替丁、雷尼替丁的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途熟悉抗?jié)兯幬锏慕Y(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制熟悉奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途了解西咪替丁的合成路線學(xué)習(xí)要求:第一節(jié)抗?jié)兯?Anti-ulcerAgents)5根據(jù)胃酸分泌機(jī)制：抑制攻擊因子的藥物:中和過(guò)量胃酸的抗酸藥抑制胃酸分泌的抗膽堿能藥H2-受體拮抗劑-西咪替丁◆抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑-奧美拉唑◆加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物:粘膜保護(hù)藥6各類抗胃潰瘍藥物一、抗酸藥7各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥–抗膽堿能藥物–H2受體拮抗劑–抗胃泌素藥–質(zhì)子泵抑制劑9各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物–長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的–1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌–找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍10電鏡下幽門螺桿菌

11幽門螺旋桿菌這一重大發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代消化疾病研究領(lǐng)域中的里程碑事件澳大利亞科學(xué)家Marshall和Warren獲得2005年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)13胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程與藥物作用示意圖：ss141.組胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁細(xì)胞底－邊膜

上的受體，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。2.經(jīng)cAMP和Ca2+的介導(dǎo)激活蛋白激酶，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞。3.在刺激下細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）移至分泌性胃管，將H+從胞質(zhì)泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的K+交換，H+與從頂端膜轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腔的Cl-形成鹽酸。胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程：15☆組胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸生成的作用遠(yuǎn)大于抗胃泌素藥?！頗+/K+-ATP酶（胃質(zhì)子泵）作為胃酸分泌的最后一步，質(zhì)子泵抑制劑抑制該酶的活性，故可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。17法莫替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁呋喃類噻唑類咪唑類西咪替丁18結(jié)構(gòu)與命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍代表藥物西咪替丁19發(fā)現(xiàn)組胺的作用

–在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)

–涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)21H1受體和H2受體人們猜想：

–存在組胺受體的兩個(gè)亞型H2受體

–可能在胃壁細(xì)胞存在

–與胃酸分泌有關(guān)22開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物

–抗胃潰瘍23組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)

–因H1受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸分泌的作用不變部分可變部分25發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nα胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想26第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲–拮抗作用較Nα胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好–口服無(wú)效29咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析咪丁硫脲–陽(yáng)離子(分子數(shù)為40%)–[1，4]互變異構(gòu)體最少兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同30研究方向假設(shè)：–如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)–[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)明確研究方向–通過(guò)Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量31甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子–形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基–使環(huán)上電子云密度增加32甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)

–體外試驗(yàn)：拮抗活性比咪丁硫脲強(qiáng)8-9倍

–體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求33甲硫咪脲在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止34西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基

–減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求35西咪替丁第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市36與原有治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法

–抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意37西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過(guò)十億美元的藥物H2-受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)現(xiàn)是合理藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典實(shí)例3839諾貝爾獎(jiǎng)?wù)?/p>

However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.40西咪替丁Cimetidine

第一個(gè)上市的H2-受體拮抗劑，一問(wèn)世很快就成為治療潰瘍病的首選藥物。西咪替丁的主要結(jié)構(gòu)分為三部分：咪唑環(huán)，含硫原子鏈和取代胍基由于具有氰基，可導(dǎo)致水解，使西咪替丁不穩(wěn)定。41性質(zhì)：

呈弱堿性，稀礦酸中溶解

氰基在鹽酸中水解生成胍

Cu2+結(jié)合生成蘭灰色沉淀（可與一般胍類化合物區(qū)別）

經(jīng)灼熱，放出H2S氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色（大部分H2-受體拮抗劑都含有帶硫的四原子鏈，均可以采用有機(jī)破壞后鑒別硫原子的方法進(jìn)行鑒別）。42臨床應(yīng)用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能43☆西咪替丁的咪唑環(huán)與P450酶結(jié)合可降低藥酶活性，為該酶的抑制劑，可能影響許多藥物的代謝速率，合并用藥時(shí)需加注意。44合成路線45代表藥物-雷尼替丁Ranitidine結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)第二個(gè)上市的H2-受體拮抗劑46意義：Ranitidine的問(wèn)世突破了曾一度認(rèn)定的咪唑環(huán)是該類藥物與H2-受體識(shí)別的必要結(jié)構(gòu)這一假定。優(yōu)點(diǎn)：1.高效，速效，長(zhǎng)效。2.副作用小，無(wú)抗雄性激素作用。47結(jié)構(gòu)與命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽48理化性質(zhì)1，堿性2，水解性3，鑒別49堿性pKa(HB+)6.8–在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解–飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)–用高氯酸的非水滴定來(lái)測(cè)含量50鑒別反應(yīng)胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙51體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%–藥物的大部分以原形隨尿排出–12小時(shí)排除40-50%52發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑藥物開始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功53發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性終于得到了成功54作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效55副作用較西咪替丁小

–無(wú)抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小56構(gòu)效關(guān)系：

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NHSCH3CH3NONHCH3NO2堿性芳雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)中間為易繞曲的四原子鏈平面的“脒脲基團(tuán)”57二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor58質(zhì)子泵：H+/K+-ATP酶作用特點(diǎn)：1、作用最強(qiáng)。2、選擇性強(qiáng)，副作用小。Ⅰ.研究工作：吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑59

H+／K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行，因此H+／K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點(diǎn)與H2受體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無(wú)關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。并且作用最強(qiáng)、選擇性高，副作用小。質(zhì)子泵抑制劑60藥物發(fā)展61代表藥物：奧美拉唑Omeprazole結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑吡啶環(huán)亞磺?；?，S有旋光性62理化性質(zhì)：1.弱堿性2.弱酸性3.水溶液不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定。63質(zhì)子泵抑制劑的特點(diǎn)1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高，副作用較小64奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中65結(jié)構(gòu)與命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑66結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯并咪唑吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；?7理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定

–應(yīng)低溫避光保存68制劑一般作成腸溶膠囊（奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定）69臨床應(yīng)用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等–較西咪替丁強(qiáng)5-8倍–對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高–速效和長(zhǎng)效對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效70特點(diǎn)比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位71質(zhì)子泵抑制劑的缺點(diǎn)不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用–長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致高胃泌素血癥–可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑72

已發(fā)現(xiàn)一些化合物與H+/K+-ATP酶上的鉀離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。由于該類化合物與酶的結(jié)合不同Omeprazole類的二硫鍵結(jié)合，對(duì)酸的抑制作用可逆，稱為可逆的質(zhì)子泵抑制劑。73可逆的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)：H+/K+-ATP酶上的鉀離子部位有兩個(gè)：1.與鉀離子結(jié)合而活化的部位（鉀離子高親和性部位）2.與氫離子交換而輸出鉀離子的部位（鉀離子低親和性部位）SCH32651SK&F9606774圖5－4奧美拉唑

Omeprazole的生物轉(zhuǎn)化及與H+/K+-ATP酶的不可逆結(jié)合H+slowlyH+75作用機(jī)制：奧美拉唑螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺HS－E次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸HS－E次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸H+HS－E次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸76-H2O+H2OSulfenicacidSulfenamide次磺酰胺次磺酸77次磺酰胺與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，使H+/K+-ATP酶失活，產(chǎn)生抑制作用。問(wèn)題：通過(guò)圖5－4說(shuō)明Omeprazole是什么形式的藥？78結(jié)構(gòu)改造：蘭索拉唑1.泮托拉唑2.均為不可逆質(zhì)子泵抑制劑，該類藥物不易長(zhǎng)期連續(xù)使用。3.Why79內(nèi)容小結(jié)重點(diǎn)藥物–西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑抗?jié)兯幬锏念悇e80思考題為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，選擇性好？試解釋，奧美拉唑的活性形式并無(wú)光學(xué)活性，為什么埃索美拉唑的使用效果較奧美拉唑好。81熟悉止吐藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制掌握昂丹斯瓊的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途熟悉地芬尼多的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途了解硫乙拉嗪的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途。了解昂丹斯瓊的合成路線第二節(jié)止吐藥82

第二節(jié)鎮(zhèn)吐藥

(antiemetic)抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥5－HT3受體拮抗劑副作用較大83一、藥物發(fā)展昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊止吐藥西沙必利氯波必利達(dá)佐必利促動(dòng)力藥84昂丹司瓊代表藥物命名

結(jié)構(gòu)特點(diǎn):1245913-位手性碳85合成路線86合成路線87Mannich反應(yīng)（氨甲基化反應(yīng)）

具有活潑H的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，活潑H被氨甲基取代的反應(yīng)，叫Mannich反應(yīng)。生成的反應(yīng)產(chǎn)物稱為Mannich堿。88Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途1、合成氨甲基化產(chǎn)物2、Mannich堿可作為中間體，合成用一般方法難合成的化合物。（1）消除反應(yīng)——烯酮Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。89（2）消除加成反應(yīng)——β－碳上導(dǎo)入其它結(jié)構(gòu)烯酮與活潑亞甲基化合物進(jìn)行Michael加成。（3）氫解反應(yīng)——比原有反應(yīng)物多一個(gè)碳的產(chǎn)物90（4）置換反應(yīng)——可被強(qiáng)的親核試劑置換91其它止吐藥鹽酸地芬尼多命名

192合成93合成94格氏反應(yīng)1、格氏試劑——有機(jī)鹵代烴與金屬M(fèi)g在無(wú)水乙醚中可生成有機(jī)鎂化合物。3、格氏反應(yīng)機(jī)理2、格氏反應(yīng)：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應(yīng)。95格氏反應(yīng)的應(yīng)用（1）甲醛伯醇（2）醛或甲酸酯仲醇（3）酮或酯叔醇96馬來(lái)酸硫乙拉嗪97思考題請(qǐng)簡(jiǎn)述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機(jī)制。98掌握甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)及用途熟悉多潘立酮的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途了解西沙必利的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、用途、不良反應(yīng)和現(xiàn)狀了解促動(dòng)力藥的作用第三節(jié)促動(dòng)力藥99反流癥狀◆反流性食管炎◆消化不良◆腸梗阻等◆第三節(jié)促動(dòng)力藥

(prokinetics)又稱促胃腸動(dòng)力藥，是80年代后出現(xiàn)的胃腸道藥物的一個(gè)類型主要用于治療胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)障礙的疾病：100上個(gè)世紀(jì)60年代：甲氧氯普胺（多巴胺D2受體拮抗劑）70年代：多潘立酮（外周多巴胺D2受體拮抗劑）80年代：西沙比利（通過(guò)乙酰膽堿其作用）1011、甲氧普胺(胃復(fù)安)MetoclopramideN-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60’102甲氧氯普胺12451性質(zhì)：（1）顯色反應(yīng)（2）重氮化偶合反應(yīng)103甲氧氯普胺是普魯卡因胺的衍生物，但無(wú)局部麻醉和抗心率失常作用，用作鎮(zhèn)吐藥和促動(dòng)力藥。作用機(jī)制為多巴胺D2受體拮抗劑，大劑量時(shí)是5-HT3受體拮抗劑。其化學(xué)結(jié)構(gòu)可與普魯卡因比較，如含有芳伯氨基，發(fā)生重氮化反應(yīng)，可以鑒別。1042、多潘立酮(嗎丁啉)Domperidone1）化學(xué)名：5-氯-1-[1-[3-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮比利時(shí)楊森（Janssen）制藥開發(fā)、我國(guó)于1991年投產(chǎn)1052）性狀與穩(wěn)定性白色或類白色粉末；微溶于乙醇，極微溶于丙酮，幾乎不溶于水。一般情況下穩(wěn)定。106

3）藥物作用作用較強(qiáng)的外周多巴胺受體拮抗劑，直接作用于胃腸壁。

對(duì)腦內(nèi)多巴胺受體幾乎為抑制作用，不引起錐體外系等神經(jīng)與精神性副作用。

107多潘立酮（又名嗎丁啉）

（1）對(duì)胃腸道多巴胺D2選擇性高；（2）極性較大，不能通過(guò)血腦屏障，較少甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用缺點(diǎn)：產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘發(fā)作等，但停止服藥后，副作用消失。優(yōu)點(diǎn)：1083、西沙必利Cisapride1）化學(xué)名：(±)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺全胃腸道促動(dòng)力劑1093）西沙必利Cisapride理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,難溶于乙醇和乙酸乙酯,幾乎不溶于水,mp,140℃有同質(zhì)多晶現(xiàn)象1103）西沙必利Cisapride代謝N-去烴基化,芳環(huán)的羥基化1114）【注意事項(xiàng)】

1因.胃腸道運(yùn)動(dòng)增加可造成危害的病人，必須慎用。

2.在肝、腎功能不全時(shí)，建議開始日用量減半，這一劑量可根據(jù)治療效果及可能的副作用適當(dāng)調(diào)整。

3.在服用其它藥物和本來(lái)就有心血管疾病或患心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了Q-T間期延長(zhǎng)和/或torsadedepoints的個(gè)別病例，這與本品的關(guān)系尚不清楚，但在有可能導(dǎo)致QT-間期延長(zhǎng)的病人如未調(diào)整的電解質(zhì)(鉀/鎂)紊亂，先天性Q-T間期延長(zhǎng)或正在服用已知會(huì)產(chǎn)生Q-T間期延長(zhǎng)藥物的病人服用時(shí)還是應(yīng)當(dāng)給予適當(dāng)?shù)目紤]。

4.不影響精神運(yùn)動(dòng)性功能，不引起鎮(zhèn)靜和嗜睡。然而，可加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的吸收，如巴比妥酸鹽、酒精等，因此同時(shí)給予應(yīng)慎重。112思考題試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析多潘立酮比甲氧氯譜胺較少中樞副作用的原因。113掌握聯(lián)苯雙酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途了解水飛薊素、熊去氧膽酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途了解肝膽疾病輔助治療藥物的現(xiàn)狀第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物114第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物

AdjuvantforHepaticBiliaryDiseases肝病輔助治療藥膽病輔助治療藥115肝病輔助治療藥指能改善肝臟功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增強(qiáng)肝解毒能力的藥物。116聯(lián)苯雙酯Bifendate4,4-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧-2,2’-二甲酸甲酯聯(lián)苯117發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯是我國(guó)科學(xué)工作者研究開發(fā)的藥物：20世紀(jì)70年代，開始研究傳統(tǒng)中藥五味子對(duì)肝臟的生化藥理效應(yīng)1975年合成聯(lián)苯雙酯并發(fā)現(xiàn)該化合物保肝作用1977年開始臨床試用于病毒性乙型肝炎的治療1983年研制成功滴丸新劑型并擴(kuò)大使用118發(fā)現(xiàn)過(guò)程聯(lián)苯雙酯是在用現(xiàn)代藥學(xué)方法研究中藥五味子的基礎(chǔ)上得到的治療肝炎的藥物。五味子是中醫(yī)常用的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥。70年代初，臨床研究發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎患者血清谷丙轉(zhuǎn)胺酶（sGPT）的作用，并能改善患者的癥狀。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)五味子的水煎劑無(wú)效。119發(fā)現(xiàn)過(guò)程將五味子的果仁和果肉兩部分，分別制成水煎劑和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠的肝損傷模型進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：僅果仁的乙醇提取物有降低谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用，其它部分均無(wú)效。因此，用五味子果仁的乙醇提取物制成了“五仁醇”片劑上市，用于臨床治療慢性肝炎，確有降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用。120發(fā)現(xiàn)過(guò)程為尋找五味子中降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的有效成分，從五味子的乙醇提取物中分離到七種單體成分，均為木質(zhì)素類似物。藥理試驗(yàn)證明除了五味子甲素外，這些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠谷丙轉(zhuǎn)胺酶降低。七種單體中，五味子丙素為新分離的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用。121發(fā)現(xiàn)過(guò)程為確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行藥理研究，開展了五味子丙素全合成的研究。由于五味子丙素全合成難度較大，無(wú)法提供樣