仿制藥一致性評價影響分析 制藥行業(yè)洗牌不可避免

Word仿制藥一致性評價影響分析制藥行業(yè)洗牌不可避免我國作為仿制藥大國，十年來發(fā)展迅速。據(jù)估算，仿制藥規(guī)模近5000億元，仿制藥在處方量中占比達95%。

在業(yè)內(nèi)人士看來，啟動新一輪一致性評價改革，將使大批中小企業(yè)和仿制藥面臨死亡。

明確具體措施、規(guī)定截止期限、囊括292個品種、涉及數(shù)萬種藥品，仿制藥一致性評價的推進將給行業(yè)中小企業(yè)帶來生死考驗。

根據(jù)《關于落實〈國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見〉的有關事項（征求意見稿）》，一致性評價將針對化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開展一致性評價。這標志著一致性評價工作將全面展開。

推進仿制藥一致性評價將對制藥行業(yè)產(chǎn)生重大影響，行業(yè)洗牌不可避免，集中度將提升；同時實力較強的CRO企業(yè)將直接受益，藥用輔料行業(yè)轉型升級將加快。更多最新仿制藥行業(yè)市場分析信息請查閱行業(yè)調研發(fā)布的《2021-2021年中國仿制藥產(chǎn)業(yè)市場運行暨產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢研究報告》。

仿制藥市場快速發(fā)展

根據(jù)規(guī)定，凡在2021年10月1日前批準上市的列入國家基本藥物目錄（2021年版）中的化學藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應在2021年底前完成一致性評價。新注冊分類實施前上市的其他仿制藥，首家通過后，3年內(nèi)其他廠家必須通過，否則不予再注冊。

仿制藥質量一致性評價是個老生常談的話題，高層為何如此重視？這就得弄明白三個問題，什么是仿制藥、為何以2021年為節(jié)點、質量一致性評價將對行業(yè)產(chǎn)生什么影響？

自2021年第一部《藥品注冊管理辦法》頒布以來，中國仿制藥市場經(jīng)過多年發(fā)展，目前市場規(guī)模達到5000億元左右。據(jù)銀河證券醫(yī)藥研究員李平祝測算，這一數(shù)據(jù)約占藥品消費市場的40%。從國內(nèi)藥品消費量看，仿制藥占比超過95%。奧吉娜藥業(yè)董事長魏國平稱，按數(shù)量看，中國是仿制藥第一大國。不過，目前中國進入WHO采購目錄的藥品數(shù)量僅6個，印度有194個，欠缺質量一致性評價是重要原因。

仿制藥與原研藥的質量一致性評價為何如此重要？原研藥在國際上的通俗叫法是品牌藥，是指在全球第一個研制出的某一藥物。原研藥上市前，一般需要經(jīng)過嚴格的動物實驗、人體臨床一、二、三期實驗，經(jīng)四期臨床放大實驗證明療效準確、安全可靠后才能向市場推廣。

仿制藥是醫(yī)藥界特有的藥品研發(fā)與生產(chǎn)制度，起源于美國市場，后被歐洲、日本等發(fā)達國家市場所采用。魏國平表示，國內(nèi)一直在生產(chǎn)仿制藥，但嚴格意義上看，直到2021年7月10日修訂的《藥品注冊管理辦法》頒布后，中國仿制藥的質量才開始與國際接軌。當時，12.2萬個仿制藥已按2021年5月1日實施的《藥品注冊管理辦法》完成注冊審批。

2021年是個分水嶺。食藥監(jiān)總局的態(tài)度鮮明，質量一致性評價工作首先在2021年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準上市的仿制藥中進行。在此之前的仿制藥是按照“同類仿制藥的國家標準”進行對照。同時，2000年以前，藥品都是由各省審批，各地標準高低寬嚴都不一致。

魏國平說，美國食藥監(jiān)局規(guī)定，仿制藥的劑型、藥物含量、用法用量不僅要與原研藥完全相同，最為關鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱之為仿制藥。

如何評價仿制藥與原研藥療效的一致性？國際通行的做法是人體生物等效性試驗。選擇18-24個健康志愿者，進行原研藥與仿制藥的雙盲試驗，通過對受試者血液中藥物含量的統(tǒng)計學分析處理，來判斷仿制藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度達到80%-130%。也就是說，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關系”，不僅相貌相似，更需“DNA”相近。

不過，根據(jù)2021年5月1日首部《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，申請已有國家標準的化學藥品注冊，一般進行生物等效性試驗。值得注意的是，強調的原則是“一般”而非“必須”。

2021年7月，國家食藥監(jiān)局修訂了《藥品注冊管理辦法》，其中規(guī)定，仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。需要注意的是，中國仿制藥參照的是“被仿制藥”，而非“原研藥”。這也與國際通行仿制藥的本質存在差異。這也就不難理解2021年前上市的仿制藥，為何必須完成與原研藥的一致性評價。

國家食藥監(jiān)總局曾組織過一次摸底抽查，選擇部分國產(chǎn)仿制藥與原研藥進行體外溶出試驗比較，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊。低水平仿制和惡性低價競爭使得國內(nèi)仿制藥普遍盈利能力較差，行業(yè)平均毛利率只有5%-10%，遠低于國際上仿制藥平均40%-60%的毛利率。

多數(shù)仿制藥將出局

本次開展質量一致性評價范圍廣、力度大、進度快。

《征求意見稿》要求，化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開展一致性評價。

李平祝認為，這意味著幾乎全部仿制藥均須開展一致性評價。此次公布的品種目錄清單，包括292個劑型品種（444個規(guī)格），涉及17000余文號，近2000家藥企，包括近80家上市公司。鑒于此目錄清單中引入了部分非基藥品種，同時還有一些基藥品種規(guī)格尚未納入，不排除后續(xù)一致性評價目錄擴容的可能。

根據(jù)規(guī)定，此次品種目錄是2021年10月1日前批準上市的列入《國家基本藥物目錄》（2021年版）中的化學藥品仿制藥口服固體制劑品種。但業(yè)內(nèi)人士發(fā)現(xiàn)，目錄里面其實還存在13個非基藥品種、2個非基藥規(guī)格（品種是基藥，但規(guī)格不是）。

除非基藥在此次目錄中提及外，一些特殊劑型的占比不小，這些特殊劑型做一致性難度很高，其中腸溶片劑及腸溶膠囊包括11個品種，緩釋膠囊及緩釋片劑包括18個品種，口腔崩解片1個。業(yè)內(nèi)人士表示，非基藥、非基藥規(guī)格以及緩控釋劑型的列入，體現(xiàn)了一致性評價推進力度之大前所未有。

距3月初印發(fā)《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》不到一個月，配套的有關事項便落地征求意見，在進度上也是大超預期。《征求意見稿》明確給出兩個時限，也體現(xiàn)了一致性評價推進速度之快，包括2021年底完成2021年10月1日之前上市并列入2021基藥目錄的+特別標注的非基藥品種；非上述品種，第一家一致性評價完成后，三年如果還不能完成就不再受理。批文就有失效的風險。

按當前的情況，做一次生物等效性試驗的費用大約400萬-500萬元。這對于CRO企業(yè)而言是一塊大“肥肉”，但有實力的CRO企業(yè)寥寥無幾，生物等效性的費用可能繼續(xù)上漲。而對于多數(shù)藥企來說，這項支出可以說是“奢侈”，“實力型”仿制藥企業(yè)才可能承擔起這些費用。

此外，對于2021年之前獲批的許多品種，即使有資金支持做生物等效性試驗，其真正的實驗結果可能也不樂觀，因此不少企業(yè)可能也愿意花大量資金去挑戰(zhàn)這種“不確定性”。

“最終能通過與原研藥生物等效性試驗的仿制藥可能很少。絕大多數(shù)仿制藥在研制過程中，根本沒做過與原研藥處方與工藝對比的系統(tǒng)研究?！蔽簢秸J為，那些建立了強大研發(fā)隊伍、能自己解決一致性評價中技術難題的藥企將受益，不少藥企只能被淘汰出局?！叭珖?700家藥企中，九成中小藥企沒有研發(fā)中心，大中型藥企中有研發(fā)能力的也不多?！?/p>

仿制藥研發(fā)生產(chǎn)的核心因素是處方工藝能力，這與創(chuàng)新藥的研發(fā)完全不同。隨著一致性評價的推進，仿制藥行業(yè)的競爭格局將得到凈化，并有望巨變，有較強處方工藝能力的企業(yè)將受益，有望迎來量價齊升的局面。未來中國仿制藥企業(yè)中也有機會跑出黑馬。

同時，監(jiān)管部門對所有仿制藥的一致性評價設定生死時限，將導致大量品種放棄或不能通過評價。對于通過評價的品種在招標時也會給予優(yōu)待，預計行業(yè)集中度大幅提高是趨勢，市場將重新瓜分。

行業(yè)完成洗牌后，單個藥品的生產(chǎn)廠家將減少，留存的品種對醫(yī)保的儀價能力將提高。而高質量的仿制藥，生產(chǎn)成本也相應較高，政府鼓勵高品質仿制藥的發(fā)展，在政策方面也可能會給予支持。

CRO企業(yè)直接受益

目前，已通過新版GMP認證的制藥企業(yè)有5000多家，除少數(shù)研發(fā)實力強的藥企可以獨立完成一致性評價外，大部分藥企不具備獨立研發(fā)和試驗能力，需要將此項業(yè)務外包給CRO企業(yè)。CRO即醫(yī)藥研發(fā)外包服務，CRO企業(yè)為承擔新藥研究開發(fā)某一部分工作的專門研究機構。

承接生物等效性試驗是CRO企業(yè)的一個重要業(yè)務。通常按項目總報價的3%-5%向藥企收取服務費用。CRO品牌度高、生物等效性試驗復雜程度高，則收取的費用更高，可能達到8%-10%。

對于CRO企業(yè)直接受益的市場空間，按照國信證券的測算，目前藥監(jiān)局共批準了18.9萬個文號，其中化學藥品11萬個，這里面95%以上為仿制藥。不過，這18萬個文號中，在市場實際有生產(chǎn)銷售的批準文號只有4萬-5萬個。

按照劃定的范圍和期限計算，此次一致性評價涉及的文號超過3萬個。按照市面上單個仿制藥制劑完成一致性評價均價為400萬-500萬元計算，則理論市場規(guī)模約1200億-1500億元?？紤]到很多品種會主動放棄評價、豁免BE及藥學評價成本波動范圍較大，實際可能達不到該規(guī)模。

該市場對應的主體包括藥企（部分藥學評價）、CRO（部分藥學評價及BE試驗的檢測服務）和臨床試驗機構（BE試驗及檢測服務）三部分。未來三年，CRO行業(yè)將受益于一致性評價工作的推進，迎來巨大發(fā)展機遇。管理規(guī)范、品牌知名度強、有質量優(yōu)勢和規(guī)模優(yōu)勢的行業(yè)龍頭和標桿企業(yè)受益更加明顯。

藥用輔料加快轉型升級

藥用輔料是影響一致性評價結果的重要因素。藥用輔料是藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，在藥物制劑中，輔料的用量通常占大部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著重要作用。

藥用輔料在藥品中除了賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，可能影響到制劑的質量、安全性和有效性。仿制藥與原研藥不等效的一個重要原因，就是輔料的選擇不恰當或質量不達要求。提高輔料標準是仿制藥通過一致性評價的重要一環(huán)。

監(jiān)管部門對藥用輔料的安全很重視。2021年2月，《加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關規(guī)定》正式實施，明確要求對藥用輔料生產(chǎn)實行GMP管理，大大提高了藥用輔料行業(yè)的進入壁壘。過去很多化工、食品企業(yè)是藥用輔料的主要生產(chǎn)商，由于不具備GMP資質逐步退出藥用輔料行業(yè)。該規(guī)定提出，要實施藥用輔料分類管理，對新的藥用輔料和安全風險較高的藥用輔料實行許可管理，對其他輔料實行備案管理。

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