TKI在治療腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用主要內(nèi)容2023/4/72NSCLC腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)和治療概況TKI對NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的理論基礎(chǔ)TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用研究.NSCLC腦轉(zhuǎn)移背景及治療現(xiàn)狀首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移所有NSCLC患者中40~50%的患者在整個病程中的某個階段會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移2023/4/73SorensenJBetal,JClinOncol.1998;6:1474-1480RodrigusPetal,LungCancer.2001;32:129-136.NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法全腦放療（WBRT）：標(biāo)準(zhǔn)治療立體定向放射外科(SRS):如γ刀、X刀等外科手術(shù)化療分子靶向治療曾銀朵,等.國際腫瘤學(xué)雜志.20112023/4/74.NSCLC腦轉(zhuǎn)移背景及治療現(xiàn)狀多數(shù)化療藥物難以透過血腦屏障,療效有限WBRT+激素治療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療措施手術(shù)、立體定向放射治療限于孤立/可數(shù)病灶對于顱內(nèi)多發(fā)病灶缺乏規(guī)范治療患者總體預(yù)后未得到明顯改善2023/4/75.NSCLC腦轉(zhuǎn)移背景及治療現(xiàn)狀最佳支持治療：中位生存期〈1個月單純激素及姑息治療:中位生存期2個月全腦放療+激素: 中位生存期3-6月放化療聯(lián)合:中位生存期12個月KellyK,LungCancer1998;20:85-91.HortonJ,TherNuclMed1971;111:334-6.PosnerJB.SeminOncol1977;4:81-91.2023/4/76.主要內(nèi)容2023/4/77NSCLC腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)和治療概況TKI對NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的理論基礎(chǔ)TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用研究.星形膠質(zhì)細(xì)胞周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜血腦屏障的組成

第一層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間的連接為緊密連接；第二層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞外有連續(xù)的基底膜；第三層：腦毛細(xì)血管壁外表面積的85%被星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足所包圍腦血管障壁幾乎不讓所有的物質(zhì)通過，除了氧氣、二氧化碳和血糖；大部分的藥物和蛋白質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)過大，一般無法通過。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-632023/4/78血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）.絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達(dá)到有效的藥物濃度全身性的化療對于NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶無效即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低可能與腫瘤細(xì)胞可通過外流泵將化療藥物泵出有關(guān)Me-CCNU(司莫斯?。婺虬分苄院?，可以一定程度透過血腦屏障對中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對NSCLC療效欠佳多數(shù)化療藥物對腦轉(zhuǎn)移灶效果不佳2023/4/79.ErlotinibGefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW429.2MW446.9TKI分子結(jié)構(gòu)特羅凱易瑞沙2023/4/710TKI作為小分子的靶向治療藥物，脂溶性好，能一定比例透過血腦屏障，對于NSCLC原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶都有治療作用.TKI在腦脊液中的濃度2023/4/711.厄洛替尼單藥治療后血藥濃度、腦脊液藥物濃度YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092厄洛替尼穿過血腦屏障的比例=特羅凱的腦脊液濃度/血藥濃度在本研究的9個患者中，這個透過比例是4.5%±1.5%2023/4/712.厄洛替尼：腦脊液濃度/血藥濃度=7%

OSI-420：腦脊液濃度/血藥濃度=9%AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515另一個研究同樣也證實厄洛替尼及其活性代謝產(chǎn)物OSI-420透過血腦屏障的比例比較高2023/4/713CCSF/Cserum:6.3±6.1%.MeanConcentration(ng/ml)Serum491.8±184.2CSF6.2±4.6吉非替尼在22例中國NSCLC患者腦脊液中的濃度WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.3±0.7%2023/4/714Gefitinib在NSCLC患者CSF中的濃度.吉非替尼的兩篇報道，都證實它的透過血腦屏障的比例約1%TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-202023/4/715.2011年ASCO北京協(xié)和醫(yī)院的專家又發(fā)表了一篇吉非替尼在腦脊液和血液中濃度的研究：得出的吉非替尼透過血腦屏障的比例為1.30±0.7%WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76082023/4/716.厄洛替尼的血藥濃度高于吉非替尼厄洛替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中優(yōu)于吉非替尼2023/4/717？.cLogP=3.30cLogP=3.87ErlotinibGefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW429.2MW446.9易瑞沙之親脂性約比特羅凱高三倍

易瑞沙較易被代謝、由膽汁排出、易與蛋白質(zhì)結(jié)合、血漿中藥物濃度較低。

特羅凱易瑞沙2023/4/718.易瑞沙：在人體腫瘤中的滲透能力更強(qiáng)易瑞沙的濃度(nM)68倍易瑞沙在腫瘤組織中的濃度是血漿中的70倍！HauraEetalJThoracOncol.2010;5:1806–142023/4/719.*Pettyetal.2004,ClinicalCancerResearch厄羅替尼血漿和腫瘤組織濃度及效應(yīng)case組織類型病理緩解Cyclin

D1治療前Cyclin

D1治療后血漿峰濃度（μM）腫瘤組織濃度（μM）1NANo2+2+6.50.32NANo2+2+3.91.73肺腺癌Yes3+1+9.74.14喉鱗癌Yes2+1+3.04.8均值5.22.9腫瘤組織濃度：血藥濃度=0.63NSCLC/喉癌（n=3+1）厄羅替尼

150mg/天9天取組織標(biāo)本FDAApprovalSummary:厄洛替尼血漿濃度≈

腫瘤組織中的濃度2023/4/720.藥物代謝動力學(xué)2023/4/721OSI-420代謝產(chǎn)物厄洛替尼BBB上的PgP吉非替尼激活抑制T.Shukuyaetal./LungCancer74(2011)457–461.KimSTetal.LungCancer.2012Jan;75(1):82-8.)前瞻性、隨機(jī)、開放、II期研究三星醫(yī)學(xué)中心2007年8月-2008年10月隨機(jī)分組吉非替尼250mg/d

每4周厄洛替尼150mg/d

每4周直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性4周8周3項中至少2項腺癌女性不吸煙或EGFR突變重新評估重新評估前瞻性臨床試驗

(吉非替尼

vs厄洛替尼)2023/4/722.23吉非替尼和厄洛替尼療效相似吉非替尼——最適生物學(xué)劑量厄洛替尼——最大耐受劑量

吉非替尼的不良反應(yīng)（皮疹，黏膜炎等）比厄洛替尼輕！??！2023/4/7.結(jié)論TKI能一定比例透過血腦屏障，治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移具有一定的理論基礎(chǔ)無論吉非替尼還是厄洛替尼透過血腦屏障的比例都較低二者在藥代動力學(xué)方面的差異不能代表療效的差異2023/4/724.主要內(nèi)容2023/4/725NSCLC腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)和治療概況TKI對NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的理論基礎(chǔ)TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用研究.studydrugspatientsresultsstatesHottaKetal2004gefitinib250mg/dN=5714/57伴BM顱內(nèi)RR：43%（CR:1/14，PR:5/14）顱外RR：50%mOS：9.1月回顧性研究ChiuCHetal2005gefitinib250mg/d21/76伴BM11例為一線治療10例為二線治療顱內(nèi)RR：50%,DCR90.5%,mPFS：5月,mOS：9.9月前瞻II期研究KimJEetal2009gefitinib250mg/dorerlotinib150mg/dN=23肺腺癌無癥狀BM之前未接受化療和WBRT顱內(nèi)RR：73.9%,全身RR：69.6%，mPFS：7.1月,mOS：18.8月前瞻II期研究HottaK,etal.LungCancer,2004,46(2):255-61.Chiu

CH,etal.LungCancer,2005,47:129-38.KimJE,etal.Lung

Cancer,2009,65(3):351-4.TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用2023/4/726.K.Kim,2011ASCO.Abstract7606結(jié)論：EGFR–TKI對于有EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是有效的。TKIs治療EGFR基因突變腦轉(zhuǎn)移腺癌；EGFR突變；確診的未經(jīng)任何治療腦轉(zhuǎn)移病灶（n=23；17名患者TKIs為二線治療）易瑞沙250mg(n=17)或

特羅凱150mg(n=6)RR：70.0%；PFS：6.6月；OS：19.8月；2023/4/727.吉非替尼治療4例腦轉(zhuǎn)移病例(A)病例描述性別: 2男2女類型: 2腺癌;1鱗癌;1BAC吉非替尼治療結(jié)果:3個月后4例患者全部PR分析時2例PD停藥(8和15個月后);另2例(腺癌)持續(xù)用藥吉非替尼耐受性良好CappuzzoFetal;BJC20032023/4/728.吉非替尼治療14例腦轉(zhuǎn)移(A)Baseline(n=57)%GenderMale67Female33HistologyAde&BAC82Squa.11Large7SmokingNever30Former23Current47ECOGPS0-1722+28Pre-Chemo0111332283+28Pre-RadiationYes61No39BrainmetastasesYes(n=14)25Allpopulation(n=57)PR:27%;Medianduration:7.7MDCR:75%Disease-relatedsymptomimprovementrate:32.6%MST:NotReachedMultivariateanalysis≥70andBrainMetastasesmoresensitivetoGefitinib(p=0.01;p=0.05)BrainMetastasespopulation(n=14)CR:7.1%PR:35.7%MediandurationofRR:8MDCR:100%ExtracranialtumorsResponse:50%MultivariateanalysisHottaKetal;20042023/4/729.吉非替尼治療57例腦轉(zhuǎn)移(B)Allpopulation(n=57)PR:33.3%Medianduration:8.7MDCR:63.3%PFS:5.0MMST:9.9MNostatisticallysignificantcorrelationbetweenRRandgender,smoking,age,PS,no.ofpre-chemoandmetastasesMultivariatesurvivalanalysis:histologyandPSwereindependentprognosticfactorsPFS/MSTlongerinRRthanSD(p=0.022;p=0.008)IntracranialLesion(ICL)(n=21)RR:50%DCR:90.5%Extracraniallesion(ECL)(n=16)RR:56.3%DCR:85.7%ChiuCHetal;20042023/4/730.吉非替尼治療8例中國腦轉(zhuǎn)移Baseline(N=8)nGenderMale3Female5HistologyAde7Squa.1ECOGPS0-1622Pre-ChemoYes8ExtracraniallesionBone2WBRTCompleted8ResultCR:5CasesPR:2CasesSurvival>12Months:5Survival5~12Month:2王思愚等;20042023/4/731.吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的初步結(jié)果王燕,王穎,王彬等中國肺癌雜志,2006,9(5):447-451.2023/4/732.18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者療效與生存結(jié)果基線特征(2003年1月-2006年5月間2178例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的223例,發(fā)生率10.2%)中位年齡(歲)53.532-76性別男8女10組織學(xué)類型腺癌17鱗癌1吸煙狀態(tài)曾吸煙5不吸煙13分期IIIA2IIIB3IV13王燕等,20065例III期患者中4例手術(shù)治療,其中3例行術(shù)后輔助化療,2例行胸部放療8例為同時發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移(診斷NSCLC的1個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移定義為同時發(fā)生)另10例患者從診斷NSCLC到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移中位時間5.5個月(2-43月)2023/4/733.18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者的療效結(jié)果腦轉(zhuǎn)移病變?nèi)聿∽僐R(%)DCR(%)RR(%)DCR(%)吉非替尼+放療組(A)(n=12)25.083.333.358.3吉非替尼單藥組(B)(n=6)33.310066.7100所有(n=18)27.888.944.472.22例一線治療患者療效均已PR,已分別治療3個月和4個月1例鱗癌患者最好療效為PR但14月后因PD而死啊王未觀察到療效與性別,年齡,病理類型,分期,吸煙,是否做過腦部放療,既往化療方案數(shù)目等臨床特點有關(guān)王燕等,20062023/4/734.18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況1年生存率(%)MST(月)中位TTP(月)吉非替尼+放療組(A)(n=12)61.7145吉非替尼單藥組(B)(n=6)100未達(dá)到13P0.1920.067不良反應(yīng)N(%)皮疹5(27.8)腹瀉2(11.1)乏力4(22.2)肝損1(5.6)虹膜炎1(5.6)王燕等,20062023/4/735.18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者結(jié)果分析高選擇靶向人群？既往化療次數(shù)？2個以上為一半,另一半為一線或二線治療回顧性分析,樣本量小結(jié)論吉非替尼對腦轉(zhuǎn)移的控制不差于WBRT,但需要進(jìn)一步隨機(jī)臨床研究證實王燕等,20062023/4/736.目的：觀察吉非替尼+WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效材料和方法：2005年10月到2007年1月，21例初治的非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移者進(jìn)入本研究。全腦放療40Gy/20次，吉非替尼250mg,口服1次/天。結(jié)果：ORR為81%，DCR為95%，mPFS10個月，mOS13個月，86%患者有皮疹，43%有腹瀉，15%患者出現(xiàn)III級腹瀉。結(jié)論：研究提示吉非替尼+WBRT有較好耐受性和好的初步療效。吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移ShenglinMa.etal.LungCancer200965198-203.2023/4/737.治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者N=90吉非替尼250mg/m2N=45

吉非替尼250mg/m2

+WBRT40Gy/20f/4wN=45ORR吉非替尼單藥對比吉非替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移—回顧性研究2023/4/738Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-914.392023/4/7Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9146.57m10.6m吉非替尼聯(lián)合WBRT較吉非替尼PFS明顯延長10.6月對6.57月

RR和DCR明顯增高P<0.0001.EGFR突變亞組分析40Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9142023/4/7突變亞組：兩組的DCR均超過80%.OS分析結(jié)果41Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9142023/4/723.4m14.83m吉非替尼聯(lián)合WBRT較吉非替尼單藥OS明顯延長

(HR,0.43