正性肌力藥物在心衰治療策略中臨床應(yīng)用與地位

1.急性心衰的診斷治療指南治療策略第一頁(yè)，共80頁(yè)。第二頁(yè)，共80頁(yè)。第三頁(yè)，共80頁(yè)。隨年齡增加心力衰竭的患病率和發(fā)生率0246810心力衰竭的患病率(%)(a)40-4950-5960-6970-7980-89年齡(歲)0102030405060708090100新發(fā)心力衰竭的發(fā)生率(%)年齡(歲)45-5455-6465-7475-8485-94男人女人(b)第四頁(yè)，共80頁(yè)?！鬉HF一般是指發(fā)作時(shí)間急而與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)◆AHF應(yīng)當(dāng)區(qū)別于嚴(yán)重心力衰竭以及失代償心力衰竭◆80%心力衰竭住院屬于慢性心力衰竭失代償狀態(tài)

最新心力衰竭分類新發(fā)心力衰竭：第一次發(fā)生起病可急可緩短暫心力衰竭：反復(fù)發(fā)作或間斷發(fā)作慢性心力衰竭：持續(xù)存在可以穩(wěn)定、惡化或失代償2008年ESC建議使用新的心力衰竭分類第五頁(yè)，共80頁(yè)。哪些因素提示心力衰竭預(yù)后不良？伴隨疾?。豪夏?、冠心病、猝死復(fù)蘇后、依從性差、腎功能不全、糖尿病、貧血、COPD、抑郁體征：低血壓、NYHAIII-IV級(jí)、曾因心力衰竭住院、心動(dòng)過(guò)速、肺部羅音、主動(dòng)脈狹窄、體重指數(shù)過(guò)低、睡眠呼吸障礙電生理：心動(dòng)過(guò)速、有Q波、寬QRS、左室肥厚、復(fù)雜室性心律失常、心率變異小、房顫、T波改變化驗(yàn)：BNP/NT-proBNP升高、低鈉血癥、肌鈣蛋白升高、神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活、肌酐/BUN升高、膽紅素升高、貧血、尿酸升高影像學(xué)檢查：LVEF降低、左室容量增加、心排指數(shù)降低、左室灌注壓升高、肺動(dòng)脈高壓、右室功能受損2008年ESC心力衰竭指南第六頁(yè)，共80頁(yè)。急性心力衰竭的治療目標(biāo)即刻處理（ED/ICU/CCU)

改善癥狀

恢復(fù)氧合

改善器官灌注和血流動(dòng)力學(xué)

縮短監(jiān)護(hù)室時(shí)間短期處理（住院）

穩(wěn)定病情，優(yōu)化治療方案

開(kāi)始改善預(yù)后的藥物治療

考慮器械治療

縮短住院時(shí)間長(zhǎng)期治療以及出院前治療

制定隨訪計(jì)劃

患者教育并開(kāi)始調(diào)整生活方式

二級(jí)預(yù)防

預(yù)防短期內(nèi)再次住院

改善生活質(zhì)量并延長(zhǎng)壽命2008ESCGuidelines(EHJ)第七頁(yè)，共80頁(yè)。急性心力衰竭的治療流程即刻對(duì)癥治療患者焦慮或疼痛肺水腫動(dòng)脈氧飽和度<95%正常心率和心律鎮(zhèn)靜、止痛利尿劑/血管擴(kuò)張劑藥物增加FiO2考慮CPAP、NIPPV機(jī)械通氣起搏抗心律失常電復(fù)律是是是否2008ESCGuidelines(EHJ)第八頁(yè)，共80頁(yè)。第九頁(yè)，共80頁(yè)。反應(yīng)良好病情穩(wěn)定，開(kāi)始利尿劑、ACEi/ARB，B阻滯劑擴(kuò)容改善前負(fù)荷正性肌力藥（多巴胺）血管擴(kuò)張劑正性肌力藥物（多巴胺、米力農(nóng)、左西孟旦）血管擴(kuò)張劑（硝酸酯、硝普鈉、腦鈉素）左西孟旦SBP<90mmHgSBP90-100mmHgSBP>100mmHg反應(yīng)不好正性肌力藥物血管加壓素機(jī)械支持考慮肺動(dòng)脈導(dǎo)管(PAC)吸氧／NIV呼吸機(jī)袢利尿劑/擴(kuò)血管臨床評(píng)估根據(jù)收縮壓決定急性心力衰治療策略2009ACC/AHA心力衰竭指南第十頁(yè)，共80頁(yè)。

正性肌力藥物的種類一、洋地黃毒甙類ACC/AHA2005年指南建議級(jí)別

I類----IIA類二、非洋地黃毒甙類

腎上腺素.去甲腎上腺素.異丙腎上腺素.

多巴酚丁胺（多巴胺）磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)氨力農(nóng)鈣增敏劑Levosimendan第十一頁(yè)，共80頁(yè)。Copyright?2003AmericanHeartAssociationStevenson,L.W.Circulation2003;108:492-497Effectsofinotropictherapyonintracellularcalciumhandlingincardiacmyocytes第十二頁(yè)，共80頁(yè)。第十三頁(yè)，共80頁(yè)。2.正性肌力藥物的治療指南治療策略第十四頁(yè)，共80頁(yè)。2005ACC/AHA、ESC慢性心力衰竭指南

正性肌力藥物反復(fù)或長(zhǎng)期口服治療心力衰竭可增加死亡率，不推薦在慢性心衰中應(yīng)用

ClassⅢLevelA（PROMICETESTⅢ、Ⅳ級(jí)重度心衰）第十五頁(yè)，共80頁(yè)。2005

ESC急性心衰指南

急性失代償心衰，其癥狀、臨床過(guò)程、預(yù)后與血流動(dòng)力學(xué)障礙密切相關(guān)，糾正血流動(dòng)力學(xué)障礙是針對(duì)治療的目標(biāo)，正性肌力藥物是挽救生命的有用藥物

對(duì)最初治療無(wú)反應(yīng)的病人，應(yīng)根據(jù)其臨床和血流動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行進(jìn)一步的特殊治療。這包括在嚴(yán)重的心衰失代償時(shí)使用正性肌力藥或鈣增敏劑，或心源性休克時(shí)使用正性肌力藥

ClassⅡaLevelC（流程圖）第十六頁(yè)，共80頁(yè)。2005-歐洲心臟學(xué)會(huì)急性心衰指南多巴酚丁胺否2-20μg/kg/min（β+）多巴胺否<3μg/kg/min:腎臟作用（δ+）3-5μg/kg/min：正性肌力作用（β+）

〉5μg/kg/min：（β+），血管升壓劑米力農(nóng)25-75μg/kg/min，>10-20min0.375-0.75μg/kg/minEnoximone0.25-0.75μg/kg1.25-7.5μg/kg/minLevosimendan12μg/kg/mina>10min0.1μg/kg/min，最低為0.5μg/kg/min

最高為2μg/kg/min去甲腎上腺素否0.2-1.0μg/kg/min腎上腺素蘇醒時(shí)可靜注1mg,3-5min0.05-0.5μg/kg/min

后可重復(fù)，氣管內(nèi)給藥不鼓勵(lì)EurHeartJ2005;26:384-416第十七頁(yè)，共80頁(yè)。

2007年中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南1.能夠改善預(yù)后的藥物:

ACEI

受體阻滯劑ARBAldo2.能夠改善癥狀的藥物:

利尿劑地高辛兒茶酚胺類磷酸二酯酶抑制劑硝酸酯類硝普鈉二氫吡啶類鈣拮抗劑第十八頁(yè)，共80頁(yè)。2008年ESC心衰指南推薦的正性肌力藥物劑量第十九頁(yè)，共80頁(yè)。第二十頁(yè)，共80頁(yè)。第二十一頁(yè)，共80頁(yè)。正性肌力藥物

當(dāng)患者主要表現(xiàn)為低心排綜合征或同時(shí)存在充血和低心排量時(shí)，可考慮使用靜脈正性肌力藥物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力農(nóng)）。這些藥物有助于緩解重度收縮性心功能不全和擴(kuò)張型心肌病患者由灌注不良導(dǎo)致的癥狀，并保護(hù)終末器官功能。正性肌力藥物對(duì)于血壓相對(duì)較低以及對(duì)血管擴(kuò)張劑和利尿劑治療不耐受或無(wú)效的患者最有價(jià)值。對(duì)伴低心輸出量或低灌注表現(xiàn)的血壓下降考慮進(jìn)行更積極的靜脈治療。多巴酚丁胺需要β-受體以發(fā)揮其正性肌力作用，而米力農(nóng)不需要。因此，對(duì)業(yè)已接受β-受體阻滯劑維持治療的患者應(yīng)慎重考慮。而且，米力農(nóng)對(duì)體循環(huán)和肺循環(huán)血管均有擴(kuò)張效應(yīng)。第二十二頁(yè)，共80頁(yè)。2010年中國(guó)急性心力衰竭診斷和治療指南應(yīng)用指征：

1.低心排綜合征（伴癥狀性低血壓或CO降低，伴有循環(huán)淤血的患者）2.血壓較低和對(duì)血管擴(kuò)張藥物及利尿劑不耐受或反應(yīng)不佳的患者尤為有效選擇藥物：

洋地黃類、多巴胺、多巴酚丁胺（Ⅱa類，C級(jí)）磷酸二酯酶抑制劑（Ⅱb類，C級(jí)）左西孟旦（Ⅱa類，B級(jí)）

正在應(yīng)用β受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴胺和多巴酚丁胺

中華心血管病雜志2010年3月第38卷第3期第二十三頁(yè)，共80頁(yè)。3.磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶的研究第二十四頁(yè)，共80頁(yè)。

磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶的研究磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)茶堿--治療哮喘和慢性阻塞性肺病(50年)其作用機(jī)制包括:PDE抑制,拮抗腺苷受體,刺激兒茶酚胺分泌,抑制炎性介質(zhì),誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴細(xì)胞(TC)的數(shù)量和活性等,表現(xiàn)為舒張氣道平滑肌,強(qiáng)心,利尿,增強(qiáng)膈肌張力和增強(qiáng)免疫功能等，茶堿治療哮喘的作用是確切的,但因缺乏選擇性,對(duì)胃腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的副作用較大.隨著對(duì)PDE同功酶的研究深入,同功酶選擇性抑制劑逐步被開(kāi)發(fā)并用于臨床,產(chǎn)生了更好的治療效果,而且副作用明顯減少。第二十五頁(yè)，共80頁(yè)。

PDE同功酶及作用目前,了解PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它們的作用是:1.PDEIA對(duì)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的親和力遠(yuǎn)高于環(huán)磷酸腺苷(cAMP),對(duì)cGMP水解作用強(qiáng);2.PDEIB對(duì)cAMP和cGMP親和力相同;3.PDEII與cAMP和cGMP親和力均較低,此酶水解cAMP的活性被高濃度的cGMP激活;4.PDEIII與PDEII正相反;5.PDEIV因?qū)AMP親和力遠(yuǎn)高于cGMP,而被稱為cAMP特異性PDE;6.PDEV因?qū)AMP親和力遠(yuǎn)低于cGMP,而被稱為cGMP特異性PDE，

有人預(yù)測(cè),在將來(lái)可能分離出20-30種PDE同功酶,每一種同功酶抑制劑可以通過(guò)特異性抑制不同組織和細(xì)胞的同功酶,以發(fā)揮特異性的調(diào)節(jié)機(jī)制,達(dá)到不同的治療作用,目前已經(jīng)證明選擇性PDE和PDE,PDE/抑制劑具有擴(kuò)張支氣管、抗炎和抗過(guò)敏的作用，其中PDEIII抑制劑的強(qiáng)心作用最強(qiáng),臨床研究及應(yīng)用最廣泛。第二十六頁(yè)，共80頁(yè)。

PDE同功酶選擇性PDE種類

表、PDE同功酶及選擇性PDEI－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－PDE同功酶選擇性PDEI－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－IKS505a,VinpocelinIIEMP-1IIISK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine.motapizone.enoxamineVSK&F95654.zaprinast－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第二十七頁(yè)，共80頁(yè)。

PDE同功酶在不同種系氣道平滑肌分布

表、PDE同功酶在不同種系氣道平滑肌分布－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－種系組織平滑肌PDE同功酶－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－犬氣管I－V牛氣管I、III、IV豚鼠氣管III、IV人氣管I－V人支氣管III、IV、V－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第二十八頁(yè)，共80頁(yè)。4.第二代雙吡啶酮類的正性肌力藥—米力農(nóng)第二十九頁(yè)，共80頁(yè)。米力農(nóng)研發(fā)歷史最早由美國(guó)Sterling公司研制開(kāi)發(fā)1987年首次在美國(guó)上市2000年，法國(guó)賽諾非-圣德拉堡公司米力農(nóng)銷售額達(dá)1.8億歐元（約18億人民幣）目前在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能第三十頁(yè)，共80頁(yè)。

商品名：魯南力康通用名：米力農(nóng)注射液規(guī)格：5ml：5mgSFDA最早批準(zhǔn)，國(guó)家二類新藥國(guó)內(nèi)獨(dú)家生產(chǎn)專利保護(hù)2004年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)第三十一頁(yè)，共80頁(yè)。

米力農(nóng)-Milrinone-甲晴吡啶酮,國(guó)產(chǎn)商品名魯南力康高效,低毒的第二代雙吡啶酮類的正性肌力藥新型非甙類,非兒茶酚胺類的正性肌力藥具有選擇性抑制磷酸二酯酶的作用在血流動(dòng)力學(xué)方面,介于純粹的血管擴(kuò)張劑硝普鈉和正性肌力藥多巴酚丁胺之間的藥物第三十二頁(yè)，共80頁(yè)。

米力農(nóng)的藥理學(xué)（一）cAMP↑（心肌）：cAMP通過(guò)以下途徑調(diào)節(jié)蛋白激酶被激活:(1)肌膜慢鈣通道的磷酸化,促進(jìn)Ca2+跨膜內(nèi)流增加;使細(xì)胞膜電壓依賴性Ca2+通道呈爆發(fā)式激活中的每個(gè)單個(gè)通道開(kāi)放能力增加.(2)收縮蛋白的磷酸化,特別是肌鈣蛋白Ⅰ和肌球蛋白的磷酸化,使肌纖維收縮加強(qiáng),收縮功能改善(3)肌漿網(wǎng)有關(guān)蛋白質(zhì)的磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌漿網(wǎng)攝取和釋放Ca2+增加;dPdt負(fù)高峰增加,平均主動(dòng)脈壓下降,左室高峰充盈率增加及左室舒張末期壓下降,心肌舒張速度提高,舒張間期縮短,舒張功能改善第三十三頁(yè)，共80頁(yè)。

米力農(nóng)的藥理學(xué)（二）血管平滑肌,支氣管平滑?。?/p>

1.cGMP↑:米力農(nóng)作為ＮＯ供體,使cGMP↑,

2.cAMP↑:

1)激活cAMP依賴性蛋白激酶,使膜Ca離子泵激活,從而使細(xì)胞內(nèi)Ca離子減少;2)激活膜上Na-K-ATP酶,通過(guò)Na-Ca交換使細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度降低.

Ca離子通道關(guān)閉，促進(jìn)肌漿蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌動(dòng)蛋白和肌漿蛋白的偶聯(lián)，使平滑肌松弛，血管擴(kuò)張↑支氣管擴(kuò)張、阻力減少,氧和指數(shù)改善.1.外周小動(dòng)脈擴(kuò)張,使左心室后負(fù)荷減少;2.肺動(dòng)脈擴(kuò)張,降低了肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓。3.外周容量血管擴(kuò)張,回心血量減少,心臟前負(fù)荷降低,對(duì)右心功能的有益影響更大。第三十四頁(yè)，共80頁(yè)。

米力農(nóng)的藥理學(xué)（3）3利尿作用PDEI的利尿作用包括兩個(gè)方面：

1、直接作用,通過(guò)擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈增加腎小球?yàn)V過(guò)率,增強(qiáng)利尿作用;

2、間接作用,通過(guò)增強(qiáng)心功能,增加腎臟有效循環(huán)血量,增強(qiáng)利尿作用;4對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響經(jīng)過(guò)小劑量米力農(nóng)治療1周后,腎素

、血管緊張素、醛固酮、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為PDE抑制劑通過(guò)擴(kuò)張血管、減輕心臟負(fù)荷、降低外周血管阻力、腎臟血流↑,而抑制了RAAS系統(tǒng)活性使HF的病理生理改變向良性循環(huán)轉(zhuǎn)化。

第三十五頁(yè)，共80頁(yè)。

米力農(nóng)的藥代/藥動(dòng)學(xué)１．在正常人靜脈注射，血漿平均消除半衰期為0.3小時(shí).而心衰患者靜脈注射，血漿平均消除半衰期為2.3小時(shí)．２．靜脈注射后2分鐘開(kāi)始出現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng),5分鐘達(dá)峰值,2小時(shí)后逐漸恢復(fù)接近基礎(chǔ)水平,在一定范圍內(nèi),療效與給藥劑量呈依賴關(guān)系.小劑量主要為正性肌力作用，大劑量（>0.5ug/kg.min)擴(kuò)張外周血管逐漸增加。３．主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物70％經(jīng)腎臟排出。個(gè)體差異不大,腎功能不全者需減少用量，每日最大1.13mg/kg。第三十六頁(yè)，共80頁(yè)。

基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)結(jié)果急性和慢性毒性試驗(yàn)證實(shí),血常規(guī)和肝腎功能,組織學(xué)檢查均無(wú)明顯影響特殊毒理試驗(yàn)結(jié)果:Ames試驗(yàn)(-).微核試驗(yàn)(-)致畸試驗(yàn)顯示米力農(nóng)不具”母體毒性”和胚胎毒性.

米力農(nóng)對(duì)心肌電生理的影響較小,僅輕微縮短房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間,小劑量很少引起心律失常,研究發(fā)現(xiàn),米力農(nóng)引起的心律失常包括室性期前收縮和非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速,室上性心律失常的發(fā)生率較低,且室性心律失常持續(xù)時(shí)間較短,無(wú)需抗心律失常藥物治療.II期,III期臨床試驗(yàn)研究表明,國(guó)人較適應(yīng)劑量50ug/kg,對(duì)血尿常規(guī),腎功能,電解質(zhì)均無(wú)影響,個(gè)別患者出現(xiàn)一過(guò)性GPT升高,血小板下降,輕微的致心律失常.第三十七頁(yè)，共80頁(yè)。

米力農(nóng)的內(nèi)科適應(yīng)癥(一)心衰合并竇房結(jié)和房室結(jié)功能障礙,存在緩慢性心律失常者急性心肌梗塞并發(fā)泵衰竭者心衰時(shí)洋地黃過(guò)量或中毒者晚期或難治性心衰，出現(xiàn)心影明顯增大老年高齡患者出現(xiàn)急性心功能障礙者常規(guī)強(qiáng)心,利尿,擴(kuò)血管效果不佳的中\(zhòng)重度心衰者慢性充血性心力衰竭患者合并肺動(dòng)脈高壓者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者

第三十八頁(yè)，共80頁(yè)。米力農(nóng)心血管外科適應(yīng)癥體外循環(huán)后:心功能輔助

圍手術(shù)期小劑量應(yīng)用有抗炎癥反應(yīng)CABG術(shù)后血管痙攣

硝酸甘油>米力農(nóng)>罌粟堿心臟原位移植術(shù)后心功能基礎(chǔ)用藥改善搭橋術(shù)后患者的內(nèi)臟血流灌注防治心臟手術(shù)后右心功能不全合并肺動(dòng)脈高壓患者-首選瓣膜病心功能輔助第三十九頁(yè)，共80頁(yè)。心臟病合并肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈擴(kuò)張NO

>米力農(nóng)>硝酸甘油先天性心臟肺高壓危象是造成手術(shù)病死率升高的重要原因預(yù)防先天性心臟病術(shù)后肺動(dòng)脈高壓危象的降低后負(fù)荷維護(hù)右心功能瓣膜病對(duì)于左向右分流先心病外科手術(shù)極危險(xiǎn)的兩個(gè)并發(fā)癥：低心排綜合征和肺動(dòng)脈高壓危象同時(shí)具有治療和預(yù)防作用。第四十頁(yè)，共80頁(yè)。氨茶堿與米力農(nóng)相比較

氨茶堿

米力農(nóng)PDEI廣譜窄譜治療心衰輔助基礎(chǔ)負(fù)荷量4-5mg/kg

37.5ug/kg-50ug/kg24h維持量

抗炎+

+調(diào)節(jié)免疫+

+抗哮喘+

+

副作用大小血藥濃度窄寬安全范圍小大第四十一頁(yè)，共80頁(yè)。多巴酚丁胺與米力農(nóng)相比較

多巴酚丁胺米力農(nóng)HR加快減慢

SVR少多

MVO2增加不增加誘發(fā)心絞痛+

—

心律失常多少受體下調(diào)24-48h出現(xiàn)耐藥直接作用EF/MAP提高提高周圍血管痙攣擴(kuò)張維持微循環(huán)功能弱強(qiáng)心臟舒張功能—

+第四十二頁(yè)，共80頁(yè)。米力農(nóng)與氨力農(nóng)相比較

米力農(nóng)氨力農(nóng)血流動(dòng)力學(xué)作用相似相似化合物第二代第一代正性肌力10—30倍1倍擴(kuò)張血管作用10—30倍1倍不良反應(yīng)：血小板極少15%老人兒童肝功能損害極少較多心律失常極少較多

第四十三頁(yè)，共80頁(yè)。米力農(nóng)治療后客觀指標(biāo)的改善情況

臨床癥狀改善運(yùn)動(dòng)耐量↑血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善心臟B超SWAN-GANz導(dǎo)管PICCO

CO（心輸出量）↑

Cl（心臟指數(shù)）↑

↑

SV（每搏量）

RAP（右房壓）

PAP（肺動(dòng)脈壓）

PCWP（肺毛細(xì)血管楔壓）SVR(外周血管阻力)

EF（射血分?jǐn)?shù)）↑

E/A比值↑LVDD/RVDD

↑第四十四頁(yè)，共80頁(yè)。米力農(nóng)的有益的治療作用－國(guó)外文獻(xiàn)證實(shí)加強(qiáng)心肌收縮力，改善心室舒張功能．降低體循環(huán)和肺循環(huán)阻力，使心臟的前，后負(fù)荷降低．抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活．加強(qiáng)呼吸肌力作用,改善呼吸順應(yīng)性,使通氣量增加．增加冠狀動(dòng)脈血流,降低冠狀動(dòng)脈阻力,提高冠狀靜脈竇血氧含量．不增加心肌氧耗．抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,抑制白介素等炎性因子．具有抗炎癥反應(yīng)的作用．促進(jìn)持續(xù)性心室顫動(dòng)復(fù)蘇,并能夠減輕復(fù)蘇后左心室功能損傷．抑制鈣離子代謝,抑制黏附分子的表達(dá),具有較強(qiáng)的抗血栓作用．第四十五頁(yè)，共80頁(yè)?？赡艹霈F(xiàn)的不良反應(yīng)極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后的擴(kuò)血管效應(yīng))心律失常（竇速，室早）的發(fā)生率極低罕見(jiàn)的血小板減少個(gè)別肝功輕度異常(長(zhǎng)期使用?淤血肝有關(guān)?)少數(shù)出現(xiàn)頭痛，頭暈等(推注速度相關(guān))監(jiān)測(cè):血壓、心率、心律、血小板計(jì)數(shù)、肝功第四十六頁(yè)，共80頁(yè)。禁用或慎用疾病

嚴(yán)重阻塞性主動(dòng)脈瓣、肺動(dòng)脈瓣疾病肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻）室速（增加房室傳導(dǎo)）心室率過(guò)快的房顫\房撲肝.腎功能嚴(yán)重?fù)p害者減量用孕婦，哺乳期婦女及兒童使用時(shí)需權(quán)衡利弊第四十七頁(yè)，共80頁(yè)。米力農(nóng)用法與用量(一)

1.靜脈負(fù)荷量：應(yīng)先按37.5ug/kg~50ug/kg（1.875mg~2.5mg/50kg）計(jì)算，緩慢靜脈注射10分鐘。歐美指南是25ug/kg~75ug/kg(1.25mg~2.5mg~3.75mg/50kg)2.靜脈維持量：每天靜脈持續(xù)滴注或24小時(shí)靜脈泵入，以0.25ug~375ug~0.75ug/kg/min靜脈滴注，劑量為（20-54mg/50kg），7至14天關(guān)于米力農(nóng)穩(wěn)定性的研究證實(shí),米力農(nóng)治療心力衰竭有較好的改善血流動(dòng)力學(xué)的效應(yīng),用藥3日病情即可明顯改善,5-7日達(dá)最大療效.

第四十八頁(yè)，共80頁(yè)。最簡(jiǎn)單的靜脈使用方法:(雙支增加法)

體重在50公斤以上的患者：1.靜脈負(fù)荷量：溶于5%G.S至10ml中米力農(nóng)半支(2.5mg＝50ug/50kg),緩慢靜推,10分鐘以上；2.靜脈維持量：1）微量泵法：在5%葡萄糖液至50ml加入米力農(nóng)4支（0.278ug/kg/min）-10支(0.694ug/kg/min)持續(xù)24小時(shí)泵入(2.1毫升/小時(shí))

2）普通輸液泵法：在5%葡萄糖液至100ml加入米力農(nóng)4支－10支持續(xù)24小時(shí)泵入(4.2毫升/小時(shí))

3）輸液調(diào)節(jié)器法：在5%葡萄糖液至250ml加入米力農(nóng)4支－10支，以10毫升/小時(shí)持續(xù)24小時(shí)靜滴,.米力農(nóng)用法與用量(二)第四十九頁(yè)，共80頁(yè)。靜脈微量泵的使用方法患者體重（kg）0.25~0.5~0.75μg·kg-1·min（ml/h）維持滴注速率24h總劑量（支）502.13.5~7~11602.14.5~8.5~13702.15~10~15802.16~11.5~17902.16.5~13~19.5體重在50公斤以上的，體重每增加10公斤，24h總用量增加兩支。一天最小用量20mg(4支)，最大用量為1.13mg/kg。第五十頁(yè)，共80頁(yè)。

用藥時(shí)的注意事項(xiàng)(一)用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖，心率及血壓，可隨時(shí)調(diào)整劑量因本藥有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，嚴(yán)重低血壓和血容量不足者減量使用合并用強(qiáng)利尿劑(托拉塞米)時(shí)，應(yīng)注意糾正血容量不足與保持電解質(zhì)平衡因其腎臟排泄,與血液濾過(guò)和血液透析同時(shí)應(yīng)用時(shí)要考慮適當(dāng)增加劑量或調(diào)整時(shí)間.第五十一頁(yè)，共80頁(yè)。

用藥時(shí)的注意事項(xiàng)(二)與常用強(qiáng)心藥，利尿藥，血管擴(kuò)張藥合用時(shí)，臨床未見(jiàn)藥物不良的相互影響與洋地黃.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶堿,去甲腎上腺素,硝酸酯類等合用時(shí)有協(xié)同作用與受體阻滯劑,可達(dá)龍等合用,血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)不減弱,同時(shí)可對(duì)抗其負(fù)性肌力作用第五十二頁(yè)，共80頁(yè)。5.心衰患者靜脈應(yīng)用米力農(nóng)的臨床研究第五十三頁(yè)，共80頁(yè)。RumpAF,JArzneimittelforschung,1993,43:1262-1266----連續(xù)靜脈注射米力農(nóng)可減小離體兔心肌損傷和梗死的面積〔7〕。Feneck,JAmHeart,1991,121:1995-1999------單次靜脈注射可改善體外循環(huán)后頓抑心肌的心室功能〔8〕。MonradES,etal.Circulation,1986,73(3Pt2):III168

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米力農(nóng)可通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮、舒張和擴(kuò)張血管而增強(qiáng)心肌的能量利用〔9〕,從而使低能量代謝狀態(tài)的頓抑心肌得到保護(hù),并可改善頓抑心肌的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

第五十四頁(yè)，共80頁(yè)。第五十五頁(yè)，共80頁(yè)。第五十六頁(yè)，共80頁(yè)。

心衰患者靜脈應(yīng)用米力農(nóng)的研究田劍,秦明照(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心內(nèi)科)檢索1991年－2000年國(guó)外有關(guān)靜脈使用米力農(nóng),尤其是院外間斷使用的文獻(xiàn),進(jìn)行歸納、整理、分析，通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn),對(duì)晚期心衰患者院外間斷使用米力農(nóng)是安全可靠的,雖然不能根本改善患者的預(yù)后,但可以減少患者住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用,并使患者有機(jī)會(huì)接受其它治療。

中國(guó)藥學(xué)雜志2001年3月第36卷第3期

第五十七頁(yè)，共80頁(yè)。第五十八頁(yè)，共80頁(yè)。

嚴(yán)重充血性心衰患者間歇米力農(nóng)治療的長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)觀察

Hatz選擇擴(kuò)張性心肌病心功能III－IV級(jí)的患者36例，平均年齡65.5+8.2歲，每次72h，間隔20天，共4次，負(fù)荷量50ug/kg,10min,0.5ug/kg/min,72h靜脈持續(xù)輸入，結(jié)果顯示，嚴(yán)重充血性心衰患者米力農(nóng)間歇治療的血流動(dòng)力學(xué)的有效改善至少可維持在停藥后4個(gè)月以上，這個(gè)令人鼓舞的結(jié)果對(duì)于終末期心衰患者有著重要意義。------－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－-------

TIMEPAPPCWPSVRPVRCI--------------------------------------------------------------------------------------Before38+1228+61555+354222+1122.05+0.5After72h29+8*21+5*1333+132*142+47*2.50+0.6*After4months31.5+5*23+7*1351+146*148+65*2.40+0.5*－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－*p<0.01第五十九頁(yè)，共80頁(yè)。米力農(nóng)對(duì)心肌損傷病人血流動(dòng)力學(xué)和氧動(dòng)力學(xué)的影響

單紅衛(wèi)等對(duì)12例胸部外傷致心肌損傷病人放置Swan-Ganz導(dǎo)管,按0.45ug/kg/min持續(xù)靜脈滴注米力農(nóng),分別在滴注前和滴注后6,12,24,48,72h測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)和氧動(dòng)力學(xué)指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟指數(shù)(CI)自滴注6h后即有明顯升高(P<0101),平均動(dòng)脈壓(MAP)從12h開(kāi)始有顯著提高(P<0.05),全身血管阻力指數(shù)(SVRI)和肺血管阻力指數(shù)(PVRI)在6h后均呈顯著下降(P<0101),心率(HR)在測(cè)定過(guò)程中無(wú)明顯變化;全身氧供給(DO2)在滴注6h后有明顯升高(P<0.01),同時(shí)伴氧攝取率(ExtrO2)顯著降低,全身氧消耗(VO2)則在測(cè)定過(guò)程中保持相對(duì)穩(wěn)定,結(jié)論米力農(nóng)能明顯提高心肌損傷病人的心肌收縮力,降低全身和肺血管阻力,增加全身組織的氧供給,有利于維持微循環(huán)的穩(wěn)定.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2002年3月第22卷第3期第六十頁(yè)，共80頁(yè)。霧化吸入米力農(nóng)對(duì)小兒先天性心臟病

合并肺動(dòng)脈高壓血流動(dòng)力學(xué)的影響杜杰等用空氣壓縮泵霧化米力農(nóng)（３ｍｇ／次）。監(jiān)測(cè)患兒體動(dòng)脈壓、心率，于首次吸入米力農(nóng)前、首次吸入后１０ｍｉｎ、首次吸入后３０ｍｉｎ及首次吸入２４ｈ應(yīng)用多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)、右室射血前期、加速時(shí)間、右室射血時(shí)間、三尖瓣跨瓣壓差的變化，并計(jì)算ＲＰＥＰ／ＡＴ、肺動(dòng)脈收縮壓和肺動(dòng)脈平均壓，比較霧化吸入米力農(nóng)前后患兒血流動(dòng)力學(xué)的變化。結(jié)果研究中患兒均無(wú)不良反應(yīng)，霧化吸入米力農(nóng)對(duì)心率、血壓無(wú)明顯影響，ＬＶＥＦ有所提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＞０．０５）。

結(jié)論霧化吸入作為米力農(nóng)一種新的給藥途徑小兒ＣＨＤ合并ＰＨ的治療是一種重要的、可選擇的、安全有效的方法。米力農(nóng)在小兒體內(nèi)有更大的分布容積，而用霧化方法作為新的給藥途徑通過(guò)呼吸道局部的彌散作用可使米力農(nóng)在局部肺組織的濃度顯著提高，局部肺循環(huán)中的高濃度米力農(nóng)選擇性作用于肺血管。中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志２００７年１０月２５日第３０卷第１０期綜合版第六十一頁(yè)，共80頁(yè)。第六十二頁(yè)，共80頁(yè)。第六十三頁(yè)，共80頁(yè)。負(fù)荷量注射后對(duì)血漿激素水平的影響

表明米力農(nóng)具有強(qiáng)心和擴(kuò)血管作用。同時(shí)可降低血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、心鈉素水平。其機(jī)理可能是隨著心衰和血液動(dòng)力學(xué)改善而改變。第六十四頁(yè)，共80頁(yè)。TheEffectofMilrinoneonPlateletActivationas

DeterminedbyTEG?PlateletMapping?

2009InternationalAnesthesiaResearchSocietyVol.108,No.5,May2009CONCLUSIONS:TherapeuticbloodconcentrationsofmilrinoneexhibitasignificantinhibitoryeffectonADPandAA-inducedplateletactivationasdeterminedbyTEGPlateletMapping,withoutaffectingtheconventionalkaolin-activatedTEG.WesuggestthatTEGPlateletMappingresultsbeinterpretedwithcautioninpatientsbeingtreatedwithmilrinone,andotherdrugsthatmodifyplateletcyclicnucleotideconcentrations.第六十五頁(yè)，共80頁(yè)。MilrinonefortheTreatmentofCerebralVasospasmAfterAneurysmalSubarachnoidHemorrhageStroke.2008;39:893-898Methods—Twenty-twoconsecutivepatientswithangiographically-provenCVS(arterialdiameterreduction40%).Intraarterialmilrinonewasinfusedinthecerebralterritory(ies)involvedandfollowedbycontinuous

intravenousinfusionuntilDay14afterinitialbleeding.WeevaluatedangiographicreversalofCVS,hemodynamic

tolerance,andneurological

outcome1yearafteraSAH.Conclusion—ThisstudysuggeststhatmilrinoneiseffectiveandsafeforreversalofCVSafteraSAH第六十六頁(yè)，共80頁(yè)。第六十七頁(yè)，共80頁(yè)。ConstitutivePhosphodiesteraseActivityRestrictsSpontaneousBeatingRateofCardiacPacemakerCellsbySuppressingLocalCa2+ReleasesCircRes.2008Apr11;102(7):761-9.

Figure1.SuppressionofPDEactivityinSANCsdramaticallyincreasescAMPandspontaneousbeatingrate.

Figure2.AcomparisonofrelativechangesinthespontaneousSANCbeatingrateproducedbyspecificinhibitorsofdifferentPDEsubtypes.第六十八頁(yè)，共80頁(yè)。Figure3.E