曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究演示文稿

曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三優(yōu)選曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書。曲妥珠單抗在中國(guó)的乳腺癌適應(yīng)癥為：HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：?jiǎn)嗡庍m用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。T-DM1在中國(guó)尚未上市帕妥珠單抗在中國(guó)尚未上市僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考2015，10－Herceptin-ACE-2013,10現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0649g：曲妥珠單抗單藥2/3線治療曲妥珠單抗單藥治療HER2過(guò)表達(dá)的MBC(N=222)1或多個(gè)化療方案治療后復(fù)發(fā)的MBC3+/2+HER2過(guò)表達(dá)可評(píng)估疾病體力狀態(tài)良好平均年齡(歲)(范圍)50(28-81)高加索裔(%)85HER2過(guò)表達(dá)3+(%)78淋巴結(jié)陽(yáng)性4個(gè)(%)49入組時(shí)3個(gè)轉(zhuǎn)移部位36既往蒽環(huán)類/放療/內(nèi)分泌治療(%)94/71/57中位無(wú)病間期(月)17CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：第一次有效到疾病進(jìn)展TTP至治療失敗時(shí)間（TTF）：從入組到進(jìn)展，死亡，治療中斷，開始新的抗腫瘤治療現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0649g：中位隨訪12.8m-ORRCobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.IHC3+亞組的總緩解率IHC2+亞組

(18%vs.6%，P=0.06)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0649g：中位隨訪12.8m-TTP，TTF，OS1。CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.2。SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10100806040200051015202530OS(%)OS中位13.0個(gè)月時(shí)間(月)中位TTP：3.1個(gè)月中位TTF：2.4個(gè)月治療有反應(yīng)人群中位TTF：11個(gè)月中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：9.1個(gè)月ITT人群中位OS13個(gè)月IHC3+中位OS達(dá)16.4個(gè)月

2現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0649g：曲妥珠單抗單藥治療中度重度不良事件>10%的患者(%)0204060輕度呼吸困難頭疼腹瀉咳嗽嘔吐寒戰(zhàn)惡心發(fā)熱乏力疼痛CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0649g：曲妥珠單抗單藥治療CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.輸液相關(guān)癥狀020406080100頭痛嘔吐惡心呼吸困難疼痛發(fā)熱寒戰(zhàn)癥狀不良事件發(fā)生率(%)首次輸注后續(xù)輸注現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0649g：小結(jié)在關(guān)鍵性多中心、開放性的曲妥珠單抗單藥二/三線治療的II期臨床研究中，入組了222名HER2陽(yáng)性MBC患者曲妥珠單抗的起始劑量為4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PD在已經(jīng)接受過(guò)其他治療的患者中總療效仍達(dá)15%緩解者中位TTF11個(gè)月，這些患者既往化療TTF5.4個(gè)月研究還顯示：HER2表達(dá)越高療效越顯著，ORR達(dá)到18%，中位生存期16.4個(gè)月CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10.現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗+CT－研究設(shè)計(jì)與入組P(n=96)H+P(n=92)AC(n=138)H+AC(n=143)MBCHER2IHC2+/3+無(wú)CT治療MBC可評(píng)估疾病KPS>60%既往無(wú)蒽環(huán)類既往有蒽環(huán)類患者(n=469)CT=化療;H=曲妥珠單抗;AC=阿霉素+環(huán)磷酰胺;P=紫杉醇SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受針對(duì)MBC的化療HER2表達(dá)3+/2+可評(píng)估病灶體力狀態(tài)良好SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.輔助未用蒽環(huán)類：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和環(huán)磷酰胺600mg/m2既往接受過(guò)蒽環(huán)類輔助治療：紫杉醇175mg/m2現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三研究終點(diǎn)SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792主要研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）次要研究終點(diǎn)：緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、治療失敗時(shí)間以及截止到1999年10月的生存時(shí)間現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療－基線特征SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：增加曲妥珠單抗顯著提高療效/生存結(jié)果SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化療+H(N=235)化療(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP(月)7.44.67.86.16.93.0P值HR(95%CI)<0.0010.51(0.41-0.63)<0.0010.62(0.47-0.81)<0.0010.38(0.27-0.53)中位TTF(月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95%CI)<0.0010.58(0.47-0.70)<0.0010.67(0.52-0.86)<0.0010.46(0.33-0.63)中位OS(月)25.120.326.821.422.118.4P值HR(95%CI)0.0460.80(0.64-1.00)0.160.82(0.61-1.09)0.170.80(0.56-1.11)現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025化療+H(n=235)化療(n=234)時(shí)間(月)PFS(%)P<0.001現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合A/EC顯著延長(zhǎng)PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC(n=138)時(shí)間(月)PFS(%)P<0.0010204060801000510152025現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇顯著延長(zhǎng)PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025HP(n=92)P(n=96)時(shí)間(月)PFS(%)P<0.001現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：聯(lián)合曲妥珠單抗后

顯著改善緩解率和緩解時(shí)間化療+H(N=235)化療(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR（%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值<0.0010.02<0.001中位緩解持續(xù)(月)9.16.19.16.710.54.5P值<0.0010.005<0.01SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化療+H(n=235)化療(n=234)時(shí)間(月)OS(%)P=0.0460204060800510152025100現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合A/EC----OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC

(n=138)時(shí)間(月)OS(%)100015105090807060504030201020253035404550P=0.16現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇----OSP+H(n=92)P

(n=96)時(shí)間(月)OS(%)P=0.17100908070605040302010050454035302520151050SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇－OS(IHC3+亞組)SmithIE.AnticancerDrugs2001;12(Suppl4):S3-S10.1.017.924.8+40%0.60.80.40.20 05101520 2530354045時(shí)間(月)OSHP(n=68)P(n=77)現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三安全性分析：

SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792各亞組中超過(guò)10%患者出現(xiàn)過(guò)的不良反應(yīng)事件現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三H0648g：小結(jié)臨床前資料表明曲妥珠單抗能提高紫杉醇的抗腫瘤活性一線曲妥珠單抗聯(lián)合治療結(jié)果顯示聯(lián)合曲妥珠單抗比單獨(dú)化療獲得更顯著療效?？偩徑饴视?2%增加到50%，整體中位生存期由20.3月延長(zhǎng)至25.1月1998年曲妥珠單抗單藥治療HER2陽(yáng)性MBC的二線或三線治療方案及其與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的一線方案首先在美國(guó)被批準(zhǔn)，隨后陸續(xù)有72個(gè)國(guó)家接受了上述用藥方案SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：多西他賽曲妥珠單抗的II期臨床研究

研究設(shè)計(jì)MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.HER2陽(yáng)性MBC

(IHC3+和/或FISH+)n=188多西他賽*

100mg/m2q3wx6多西他賽

100mg/m2q3wx6曲妥珠單抗4mg/kg起始劑量,

2mg/kg/w直至PD+多西他賽組患者進(jìn)展后可交叉接受曲妥珠單抗治療2例患者未接受藥物治療n=92n=94現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：研究終點(diǎn)主要總緩解率(ORR)次要安全性疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)治療失敗時(shí)間(TTF)緩解時(shí)間(DR)1年生存率總生存(OS)MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：主要入組標(biāo)準(zhǔn)HER2陽(yáng)性(IHC3+和/或FISH+)MBCIHC2+起初是允許的(1999.7–2000.8)女性18–70歲ECOGPS≤2預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少12周LVEF>50%至少一個(gè)可測(cè)量病灶骨髓、肝腎功能在正常范圍無(wú)化療治療MBC無(wú)紫杉類治療或抗HER治療MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：基線特征MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.HD(n=92)D(n=94)中位年齡(歲)52(32-80)55(24-79)HER2狀態(tài)IHC3+和/或FISH+/其他*89(97)/3(3)88(94)/6(6)激素受體狀態(tài)(%)ER+和/或PgR+38(41)53(56)ECOG(中位，范圍)0(0-4)0(0-2)轉(zhuǎn)移(中位，范圍)

每位患者病灶數(shù)4(1-12)4(1-12)

每位患者病灶部位數(shù)2(1-5)2(1-5)轉(zhuǎn)移：肺/肝/骨/軟組織/其他(%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治療(%)

化療/蒽環(huán)類/內(nèi)分泌/放療71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC2+/FISH–；1例患者IHC0/1+/FISH未知(多西他賽單藥組)現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著提高ORRMartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.*ITT人群，影像學(xué)得到獨(dú)立評(píng)估HD(n=92)D(n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未評(píng)估（%）07現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的

ORR顯著獲益見于所有亞組MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.多西他賽更好曲妥珠單抗+多西他賽更好無(wú)差異全組可測(cè)量疾病與IHC3+/FISH陽(yáng)性既往無(wú)蒽環(huán)類既往蒽環(huán)類<50歲350歲無(wú)病間期<24個(gè)月無(wú)病間期324個(gè)月1–2個(gè)轉(zhuǎn)移器官部位>2個(gè)轉(zhuǎn)移器官部位內(nèi)臟(肺或肝)轉(zhuǎn)移 無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER和/或PgR陽(yáng)性ER和PgR陰性/未知ECOGPS0ECOGPS310.1110100現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著延長(zhǎng)PFSRocheDataonfile.*ITT人群，截止到12個(gè)月HD(n=92)：中位10.6個(gè)月D(n=94)：中位5.7個(gè)月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001時(shí)間(月)PFS現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著延長(zhǎng)OSMartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD(n=92)：中位31.2個(gè)月D(n=94)：中位22.7個(gè)月P=0.0325時(shí)間(月)OS現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001亞組分析:

更早聯(lián)合曲妥珠單抗可使患者生存獲益更多MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74.現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：TTP，緩解持續(xù)時(shí)間HD(n=92)D(n=94)P值中位緩解持續(xù)(月)11.75.70.009中位TTP(月)11.76.10.0001MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：3/4級(jí)非血液毒性MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3/4級(jí)不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)脫發(fā)106虛弱106惡心01腹瀉52周圍性水腫12感覺(jué)異常02嘔吐32發(fā)燒11便秘20肌痛333/4級(jí)不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)關(guān)節(jié)痛40皮疹10乏力33粘膜炎24紅斑10厭食20頭痛51流淚增加10鼻出血00現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：3/4級(jí)血液毒性MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3/4級(jí)不良事件發(fā)生率(%)HD(n=92)D(n=94)貧血11血小板減少00白細(xì)胞減少2015中性粒細(xì)胞減少3222發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少膿毒癥2317現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：心臟安全性總結(jié)入組時(shí)LVEF>50%LVEF下降>15%的發(fā)生比例：研究組17%vs.對(duì)照組8%聯(lián)合治療組出現(xiàn)2例癥狀性的充血性心功能衰竭結(jié)果也顯示治療之前進(jìn)行心功能評(píng)估和治療中進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)的意義MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三M77001：小結(jié)曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性MBC患者優(yōu)于多西他賽單藥顯著延長(zhǎng)OS顯著提高ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、TTF治療前心功能評(píng)估和治療中進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)有效降低心臟事件發(fā)生率MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM）曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三HER2+FISHTH：q3w×8周期TCH

：q3w×8周期N=263曲妥珠單抗：2mg/kg(負(fù)荷量4mg/kg)qw多西他賽：75mg/m2

卡鉑：AUC=6mg/m/min多西他賽：100mg/m2→6mg/kgq3w直至疾病進(jìn)展曲妥珠單抗：2mg/kg(負(fù)荷量4mg/kg)qw→6mg/kgq3w直至疾病進(jìn)展主要終點(diǎn)：至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)次要終點(diǎn)：緩解率、緩解時(shí)間和總生存期BCIRG007研究ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三TTP：至疾病進(jìn)展時(shí)間BCIRG007研究的療效分析：

TCH組的至疾病進(jìn)展時(shí)間與TH組相似現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三BCIRG007:PFS

PFS：無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間TCH組的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間與TH組相似ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三BCIRG007:OSOS：總生存時(shí)間TCH組的總生存率與TH組相似ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三BCIRG007研究療效分析：

TCH組的客觀緩解率、臨床獲益和緩解時(shí)間均與TH組相似客觀緩解率：72%vs.72%，P=0.97現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三BCIRG007:心血管安全方面THTCH左心室射血分?jǐn)?shù)衰減>15%患者比例5.5%6.7%充血性心力衰竭患者數(shù)（%）1（0.8%）0治療HER2擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，TH與TCH均耐受性良好ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三BCIRG007：結(jié)論曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線選擇TCH和TH方案的療效和安全性結(jié)果相似，均是治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的高活性方案治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，TCH和TH方案的安全性均可接受TH也是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一種有效安全的一線方案現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三USOncology曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療HER2+MBCIII期臨床研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，PFS，OSN=196局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性HER2IHC2+/3+BC沒(méi)有接受過(guò)針對(duì)晚期乳腺癌的化療紫杉醇(175mg/m2，q3w)+卡鉑(AUC6q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/wRRobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92.1998-20026個(gè)周期結(jié)束后曲妥珠單抗周療至疾病進(jìn)展III期隨機(jī)對(duì)照現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三USOncology研究結(jié)果表明：

PCHvs.PH方案的ORR和PFS顯著優(yōu)勢(shì)30.6*41.5*OS(months)p=0.0311133652總反應(yīng)率(%)p=0.5*10.7§p-valuenotprovidedp=0.04Trastuzumab,paclitaxelandcarboplatinarm7.1§無(wú)進(jìn)展時(shí)間(months)持續(xù)反應(yīng)時(shí)間(months)Trastuzumabpluspaclitaxelarm臨床終點(diǎn)§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92MBC一線治療的Ⅲ期多中心隨機(jī)研究現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三PCH：3周vs周療NCCTG983252Her2+MBC紫杉醇：200mg/m2q3w卡鉑：AUC6q3w曲妥珠單抗：6mg/kg/3wEvery3weeksfor8cycles紫杉醇：80mg/m2d1，8，15卡鉑：AUC2d1，8，15曲妥珠單抗：2mg/kg/wEvery4weeksfor6cycles曲妥珠單抗：6mg/kg/3w持續(xù)使用到疾病進(jìn)展PerezEA,etal.ClinBreastCancer.2005Dec;6(5):425-32.現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三PCH：3周vs周療NCCTG983252PerezEA,etal.ClinBreastCancer.2005Dec;6(5):425-32.現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三USOncologyPCHvsPH在PH的基礎(chǔ)上加入卡鉑能進(jìn)一步改善HER2陽(yáng)性MBC的ORR和PFS，ORR達(dá)到52%，中位PFS為10.7個(gè)月PCH周療的2期研究也證實(shí)了PCH方案的有效性，同時(shí)周療能進(jìn)一步改善ORR到81%，PFS延長(zhǎng)到14.7個(gè)月現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究背景2011年JCO報(bào)道了34個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)；兩組間療效無(wú)差異，DT組毒性更大2013ESMO更新到68個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.主要終點(diǎn)：至進(jìn)展時(shí)間(TTP)曲妥珠單抗劑量：負(fù)荷劑量8mg/kg,以后6mg/kg多西他賽100mg/m2,d1+曲妥珠單抗,d1每三周一個(gè)周期N=143長(zhǎng)春瑞濱30-35mg/m2,d1,8+曲妥珠單抗,d1每三周一個(gè)周期N=141轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌HER2陽(yáng)性既往無(wú)化療/曲妥珠單抗DTVTRAnderssonM,etal.JClinOncol.2011Jan20;29(3):264-71現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三DT和VT組的至進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著差異中位TTP中位OS中位至治療失敗時(shí)間2年生存率5年生存率VT14.9個(gè)月41.1個(gè)月8.3個(gè)月73%35%DT13.5個(gè)月38.1個(gè)月6.2個(gè)月70.1%40%p值0.960.74<0.0001OSTTFLangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.TTP0204060801000122436486072時(shí)間(月)VT(n=141)DT(n=142)0204060801000122436486072VT(n=138)DT(n=138)時(shí)間(月)0204060801000122436486072時(shí)間(月)VT(n=138)DT(n=138)現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三DT組的藥物相關(guān)毒性更大3/4級(jí)藥物相關(guān)毒性發(fā)生率(%的患者)DT組VT組Dvs.T毒性3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)p值白細(xì)胞下降25.215.112.38.7<0.001中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱35.22.210.10.7<0.001感覺(jué)神經(jīng)病變30.903.60<0.001感染23.00.711.61.40.006LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究的更新結(jié)論轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌一線長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗和多西他賽+曲妥珠單抗的療效相似多西他賽+曲妥珠單抗的毒性更大長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗可能是更好的一線選擇LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CHAT：曲妥珠單抗/多西他賽卡培他濱－研究設(shè)計(jì)分層：既往蒽環(huán)類治療肝轉(zhuǎn)移KPSHER2陽(yáng)性(IHC3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠單抗：8mg/kg,d1隨后6mg/kg,d1,q21d多西他賽：100mg/m2,d1或d2HTX曲妥珠單抗：8mg/kg,d1隨后6mg/kg,d1,q21d多西他賽：75mg/m2,d1或d2卡培他濱：950mg/m2bid,d1-14RWardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CHAT：HTX較HT顯著提高療效/生存**中位OS未達(dá)到(61%患者存活)HTX(n=112)HT(n=110)P值中位TTP(月)18.613.60.033HR(95%CI)0.70(0.51-0.97)中位PFS(月)17.912.80.045HR(95%CI)0.72(0.53-0.99)1年生存率(%)91852年生存率(%)7566WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CHAT：HTX較HT顯著延長(zhǎng)PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位17.9個(gè)月HT(n=110)：中位12.8個(gè)月PFS時(shí)間(月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CHAT：HTX較HT顯著延長(zhǎng)TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位18.6個(gè)月HT(n=110)：中位13.6個(gè)月TTP時(shí)間(月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CHAT：安全性HT組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更多HTX組3級(jí)手足綜合征和腹瀉發(fā)生率更高發(fā)生率(%)n=112n=108n=112n=109n=111n=107n=107n=1005477385922<12100806040200HTXHT嗜中性白血球減少白細(xì)胞減少貧血血小板減少癥WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CHAT：小結(jié)HT聯(lián)合卡培他濱的三藥方案一線治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效可行HXT三藥組的TTP和PFS均顯著優(yōu)于HT兩藥組HT組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更多，而3級(jí)手足綜合征和腹瀉發(fā)生率在HTX組更高HTX是HER2陽(yáng)性LABC，MBC可選擇的一線治療方案WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：曲妥珠單抗/多西他賽帕妥珠單抗

一線治療HER2陽(yáng)性MBC的III期研究*曲妥珠單抗8mg/kg起始劑量

?推薦多西他賽治療最少6個(gè)周期；如出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展則允許<6個(gè)周期的治療?帕妥珠單抗840mg起始劑量既往未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N=808)曲妥珠單抗6mg/kgq3w*+多西他賽75-100mg/m2q3w?+帕妥珠單抗420mgq3w?(n=402)曲妥珠單抗6mg/kgq3w*+多西他賽75-100mg/m2q3w?+安慰劑q3w(n=406)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R分層因素：地理區(qū)域既往(新)輔助化療主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評(píng)估)次要終點(diǎn)：PFS(研究者評(píng)估)、ORR、OS、安全性BaselgaJ,etal.NEngJMed2012;366:109-119.現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三療效分析里程碑PFS主要分析Δ6.1個(gè)月HR0.62（p＜0.0001）OS首次中期分析HR0.64（p=0.005）2011年5月OS2次中期分析HR0.66（p=0.0008）2012年5月2012年7月仍在接受安慰劑的患者可交叉至帕妥珠單抗治療OS最終分析2014年2月現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：研究治療方案帕妥珠單抗/安慰劑相當(dāng)?shù)?周期：840mg第2周期及以后：420mg所有劑量靜脈給藥q3w曲妥珠單抗8mg/kgIV起始

6mg/kgIVq3w多西他賽75mg/m2IVq3w如耐受則增加至100mg/m23/4級(jí)毒性出現(xiàn)時(shí)減量Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：主要終點(diǎn)主要PFS(獨(dú)立評(píng)估)安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽次要OSPFS(研究者評(píng)估)ORR與緩解持續(xù)時(shí)間安全性至癥狀進(jìn)展時(shí)間(FACTTOI量表)評(píng)估生物標(biāo)志物及其與臨床結(jié)果的相關(guān)性Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland現(xiàn)在是74頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：主要入組標(biāo)準(zhǔn)性別不限18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌初始IV期患者可入組福爾馬林固定石蠟包埋的組織，可用于中心檢測(cè)/25個(gè)未染色切片中心確認(rèn)的HER2陽(yáng)性過(guò)表達(dá)乳腺癌HER2陽(yáng)性IHC3+FISH陽(yáng)性隨機(jī)42天內(nèi)基線LVEF50%(超聲心動(dòng)圖或多門控采集掃描)ECOGPS0/1既往未接受抗腫瘤治療或抗HER治療，既往完成曲妥珠單抗治療后無(wú)病間期12個(gè)月除外簽署知情同意書Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：主要排除標(biāo)準(zhǔn)既往接受針對(duì)MBC的抗腫瘤治療允許接受過(guò)1次內(nèi)分泌治療完成全身治療后(包括曲妥珠單抗)的無(wú)病間期<12個(gè)月多柔比星累積劑量>360mg/m2或其他蒽環(huán)類累積劑量相當(dāng)于多柔比星累積劑量>360mg/m2既往曲妥珠單抗治療期間LVEF降低至<50%CNS轉(zhuǎn)移其他惡性腫瘤(原位宮頸癌或基底細(xì)胞皮膚癌除外)血液、肝腎功能不足Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：主要排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù))心臟排除標(biāo)準(zhǔn)未控制的高血壓或不穩(wěn)定的心絞痛CHF—所有NYHA分類；需要藥物治療的嚴(yán)重心律失常入組6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心肌梗塞其他排除標(biāo)準(zhǔn)休息時(shí)呼吸困難嚴(yán)重未控制的全身疾病(高血壓、心血管、肺、代謝、潰瘍、骨折)Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,SwitzerlandNYHA=紐約心臟協(xié)會(huì)現(xiàn)在是77頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：其他排除條件(續(xù))其他治療抗腫瘤治療(包括靶向藥物)肌苷一磷酸草藥治療盡可能避免長(zhǎng)期或高劑量糖皮質(zhì)激素治療免疫抑制劑腫瘤壞死因子抑制劑抗T細(xì)胞抗體Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland現(xiàn)在是78頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三PFS更新

研究者評(píng)估時(shí)間（月）Δ6.3個(gè)月中位18.7個(gè)月中位12.4個(gè)月SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.現(xiàn)在是79頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三最終OS分析（ITT）

中位隨訪50個(gè)月（0-70個(gè)月）Δ15.7個(gè)月時(shí)間（月）中位56.5個(gè)月中位40.8個(gè)月SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.現(xiàn)在是80頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三OS：亞組分析分類亞組既往治療地區(qū)年齡種族疾病類型HR狀態(tài)HER2IHC狀態(tài)HER2FISH狀態(tài)總無(wú)（新）輔助化療歐洲北美南美亞洲＜65歲≥65歲＜75歲≥75歲白種黑種亞洲其他內(nèi)臟非內(nèi)臟3+陽(yáng)性陽(yáng)性陰性SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.現(xiàn)在是81頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：安全性BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.不良事件(%)曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗(n=407)曲妥珠單抗+多西他賽+安慰劑(n=397)所有級(jí)別3/4級(jí)所有級(jí)別3/4級(jí)腹瀉66.87.946.35.0脫發(fā)60.9NR60.5NR中性粒細(xì)胞減少52.848.949.645.8惡心42.3NR41.6NR乏力37.6NR36.8NR皮疹33.7NR24.2NR食欲減退29.2NR26.4NR粘膜炎27.8NR19.9NR虛弱26.0NR30.2NR周圍性水腫23.1NR30.0NR便秘15.0NR24.9NR發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少13.813.87.67.6皮膚干燥10.6NR4.3NR白細(xì)胞減少NR12.3NR14.6現(xiàn)在是82頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA：帕妥珠單抗不增加心臟事件發(fā)生率

T+D(n=397)P+T+D(n=407)LVSD(任何級(jí)別),n(%)33(8.3)18(4.4)LVSD(>3級(jí)),n(%)11(2.8)5(1.2)LVEF降至<50%和自基線≥10個(gè)百分點(diǎn)*,n/N(%)25/379(6.6)15/393(3.8)BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366(2):109-119.LVSD=左心室收縮期功能障礙；*基線后LVEF評(píng)估患者現(xiàn)在是83頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三CLEOPATRA總結(jié)在標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案中增加帕妥珠單抗顯著延長(zhǎng)mOS達(dá)15.7個(gè)月各亞組均可獲益研究者評(píng)估的PFS保持了獲益未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題維持了長(zhǎng)期心臟安全性無(wú)累積毒性和遠(yuǎn)期毒性證據(jù)在晚期乳腺癌中，56.5個(gè)月的OS是前所未有的證實(shí)了帕妥珠單抗方案是HER2陽(yáng)性MBC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.現(xiàn)在是84頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是85頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三TAnDEM：曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑一線治療HER2+/HR+MBC絕經(jīng)后HER2+/ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，未接受針對(duì)MBC的化療且輔助化療結(jié)束超過(guò)6個(gè)月(N=207)曲妥珠單抗2mg/kgqw+阿那曲唑1mgqd（n=104）阿那曲唑1mgqd(n=103)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性RKaufmanB，etal.JClinOncol.2009;27(33):5529-37主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：CBR，ORR，TTP，OS2001-2004III期隨機(jī)對(duì)照現(xiàn)在是86頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三TAnDEM：PFS（ITT）現(xiàn)在是87頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三TAnDEM：OS（ITT）現(xiàn)在是88頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三TAnDEM：緩解率現(xiàn)在是89頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三TAnDEM小結(jié)HER2+/ER+MBC一線內(nèi)分泌阿那曲唑的基礎(chǔ)上加上曲妥珠單抗能延長(zhǎng)PFS，ORR，CBR聯(lián)合治療組的AE，SAE發(fā)生率高于單藥阿那曲唑組阿那曲唑組進(jìn)展后交叉使用曲妥珠單抗影響了OS的對(duì)比現(xiàn)在是90頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是91頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三HERMINE：PD后繼續(xù)使用曲妥珠單抗－研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：曲妥珠單抗治療持續(xù)時(shí)間次要終點(diǎn)：與曲妥珠單抗的聯(lián)合治療、停止曲妥珠單抗治療的發(fā)生率和原因、至進(jìn)展時(shí)間(TTP)、疾病進(jìn)展部位、總生存(OS)及心臟安全性HER2+MBC患者(n=623)H一線治療(n=221)H二線治療(n=138)H三線治療(n=243)未知既往治療(n=21)第1次進(jìn)展后繼續(xù)H治療>30天(n=107)進(jìn)展前或疾病進(jìn)展30天以內(nèi)停止H治療(n=70)未知進(jìn)展時(shí)間(n=8)研究期間無(wú)進(jìn)展(n=36)2年一線患者的總生存率估計(jì)：58%ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.H=曲妥珠單抗現(xiàn)在是92頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三HERMINE：PD持續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)OS*ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.*從開始曲妥珠單抗治療計(jì)算起；中位隨訪24.1個(gè)月首次進(jìn)展后持續(xù)曲妥珠單抗治療>30天(n=107)：中位未達(dá)到進(jìn)展前或進(jìn)展后30天內(nèi)停止曲妥珠單抗治療(n=70)：中位16.8個(gè)月時(shí)間(月)40350515250.00.21.00.80.60.4102030P<0.0001OS現(xiàn)在是93頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三HERMINE：PD持續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)OS*ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.*從疾病進(jìn)展開始計(jì)算；中位隨訪24.1個(gè)月首次進(jìn)展后持續(xù)曲妥珠單抗治療>30天(n=107)：中位21.3個(gè)月進(jìn)展前或進(jìn)展后30天內(nèi)停止曲妥珠單抗治療(n=70)：中位4.6個(gè)月0.00.21.00.80.60.4300515251020時(shí)間(月)P<0.0001OS現(xiàn)在是94頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三HERMINE：隨訪7年結(jié)果為PD后

持續(xù)曲妥珠單抗治療提供長(zhǎng)期證據(jù)AntoineE,etal.2011ASCOAbstract617.220例患者H一線治療的7年生存率估計(jì)17%，中位OS為2.5年04812160123456總生存率中位生存期12.35.41.453.1P<0.0001H持續(xù)治療(n=96)中斷H治療(n=77)現(xiàn)在是95頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三HERMINE：小結(jié)對(duì)于HER2陽(yáng)性MBC患者，曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案是標(biāo)準(zhǔn)治療，而且應(yīng)一線使用即使疾病出現(xiàn)進(jìn)展后，在更換化療方案的同時(shí)，堅(jiān)持曲妥珠單抗治療也可使患者長(zhǎng)期、持續(xù)獲益ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.AntoineE,etal.2011ASCOAbstract617.現(xiàn)在是96頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是97頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三HER2陽(yáng)性,局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線赫賽汀±化療（紫杉醇為主）治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（n=156)卡培他濱1250mg/m2bid,d1-14q21d+赫賽汀6mg/kgq3w（n=78)卡培他濱1250mg/m2bid,d1-14q21d（n=78)接受至少1個(gè)周期指定的治療（n=74)接受至少1個(gè)周期指定的治療（n=77)3例未簽署知情同意，1例未知1例未知RGBG-26研究：疾病進(jìn)展后再治療

vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006現(xiàn)在是98頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三GBG-26:PFSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006PFS概率曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)3個(gè)月現(xiàn)在是99頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三GBG-26:OSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位總生存時(shí)間延長(zhǎng)5個(gè)月現(xiàn)在是100頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三GBG-26:

兩組患者治療總反應(yīng)率等獲益vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006現(xiàn)在是101頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三GBG-26：結(jié)論曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，繼續(xù)曲妥珠單抗+卡培他濱較卡培他濱單藥，可顯著改善總體反應(yīng)和至疾病進(jìn)展時(shí)間患者一線都使用曲妥珠單抗治療，即時(shí)在疾病進(jìn)展后，換用化療藥物繼續(xù)聯(lián)合使用，仍然長(zhǎng)期有效為曲妥珠單抗在疾病進(jìn)展后的持續(xù)使用提供了進(jìn)一步的臨床證據(jù)現(xiàn)在是102頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三目錄晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥（二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇（一線）晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽（M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（BCIRG007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑（USOncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱（HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱（GBG26）曲妥珠單抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司（BOLERO-3）現(xiàn)在是103頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗

治療既往曲妥珠單抗為主治療進(jìn)展的HER2+MBCBlackwellKL,etal.JClinOncol2012;30:2585-2592.主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS,ORR,臨床獲益率,生活質(zhì)量和安全性分層因素：激素受體和內(nèi)臟疾病狀態(tài)多中心、開放性、隨機(jī)、III期臨床研究HER2陽(yáng)性MBC既往曲妥珠單抗為主治療進(jìn)展(N=296)L(n=148)拉帕替尼1500mg/dPORL+T(n=148)曲妥珠單抗4→2mg/kgiv,qw+拉帕替尼1000mg/dPO現(xiàn)在是104頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三患者基線現(xiàn)在是105頁(yè)\一共有125頁(yè)\編輯于星期三EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗

顯著延長(zhǎng)PFSPFSL+TL療效分析人群,N=291n=146n=145中位值,周11.18.1HR(95%CI)0.74(0.58-0.94)P值0.011ITT人群,N=296n=148n=148HR(95%CI)0.74(0.58-0.93)