惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療研究新進展

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移乳腺癌前列腺癌 肺癌多發(fā)性骨髓瘤其他惡性腫瘤（鼻咽癌、胃癌等）占80%現(xiàn)在是1頁\一共有59頁\編輯于星期四骨成為轉(zhuǎn)移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富腫瘤細胞產(chǎn)生黏附分子使其與骨小梁和骨髓基質(zhì)細胞相結(jié)合腫瘤細胞進一步產(chǎn)生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉(zhuǎn)化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soilhypothesis”?，F(xiàn)在是2頁\一共有59頁\編輯于星期四骨轉(zhuǎn)移類型及發(fā)生率

類型 發(fā)生率多發(fā)性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性

60-80%前列腺癌 成骨性 60-80%甲狀腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 腎癌

溶骨性20-30% 現(xiàn)在是3頁\一共有59頁\編輯于星期四腫瘤導(dǎo)致的溶骨性破壞現(xiàn)在是4頁\一共有59頁\編輯于星期四腫瘤導(dǎo)致的溶骨：骨小梁的破壞Figurefrom

LMosekilde現(xiàn)在是5頁\一共有59頁\編輯于星期四惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)緩解臨床癥狀：骨疼痛預(yù)防骨相關(guān)事件（SRE）改善患者行為能力、提高生活質(zhì)量影響或抑制腫瘤的生長，延長生存時間現(xiàn)在是6頁\一共有59頁\編輯于星期四骨相關(guān)事件的定義骨相關(guān)事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨相關(guān)事件，包括：病理性骨折；椎體骨折或壓迫為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折和椎體壓迫而進行的放療；由于治療骨轉(zhuǎn)移而進行的骨手術(shù)高鈣血癥現(xiàn)在是7頁\一共有59頁\編輯于星期四病理性骨折現(xiàn)在是8頁\一共有59頁\編輯于星期四SREs的發(fā)生率現(xiàn)在是9頁\一共有59頁\編輯于星期四骨轉(zhuǎn)移的主要治療手段傳統(tǒng)治療放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)內(nèi)分泌治療(乳癌/前列腺癌主要治療方法之一)化療(主要方法之一)矯形手術(shù)(治療重要病灶)鎮(zhèn)痛藥物(三階梯止痛，對癥)單抗、生物治療雙膦酸鹽抗骨破壞治療現(xiàn)在是10頁\一共有59頁\編輯于星期四雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發(fā)展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的SREs、骨質(zhì)疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。

雙膦酸鹽現(xiàn)在是11頁\一共有59頁\編輯于星期四雙膦酸鹽的發(fā)展史1875年工業(yè)用途為去污劑1968年第一次在醫(yī)學(xué)上報導(dǎo)1977年第一個問世的產(chǎn)品依替膦酸鈉（Etidronate）抗骨吸收能力最強，第一個批準在臨床應(yīng)用于治療各種晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是唑來膦酸（Zoledronate）雙膦酸鹽國內(nèi)上市時間目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸鹽1988年固令1第二代帕米膦酸鈉1996年阿可達博寧10第三代伊班膦酸鹽2001年艾本1000唑來膦酸2004年2005年天晴依泰擇泰2000現(xiàn)在是12頁\一共有59頁\編輯于星期四-雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑來膦酸獨有的雙氮原子環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其具備極強的生物活性現(xiàn)在是13頁\一共有59頁\編輯于星期四雙膦酸鹽作用機制抑制破骨細胞形成、移動和破骨活性，促進凋亡骨質(zhì)表面釋放成骨細胞和破骨細胞活動時濃度增加調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞之間的信號現(xiàn)在是14頁\一共有59頁\編輯于星期四BPs的體外和體內(nèi)作用強度的相關(guān)性體外相對抑制強度，骨培養(yǎng)體內(nèi)相對抑制強度，高鈣血癥小鼠103102101100100101102103104105106唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽Neridronate帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽羥乙二膦酸鹽GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.現(xiàn)在是15頁\一共有59頁\編輯于星期四

不同BPs的用法藥物劑量/m注射時間

Zoledronic

4mgIV15minIbandronate4mgIV2~4hPamidronate90mgIV3～6h

Clodronate300mgIV2h現(xiàn)在是16頁\一共有59頁\編輯于星期四不同BPs在FDA/EMEA批準的適應(yīng)癥FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA適應(yīng)癥唑來膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌前列腺癌肺癌和其他實體瘤多發(fā)性骨髓瘤唑來膦酸是被美國和歐盟同時批準適應(yīng)癥最多的雙膦酸鹽現(xiàn)在是17頁\一共有59頁\編輯于星期四手術(shù)化療

內(nèi)分泌治療化療、放療放療雙膦酸鹽是骨轉(zhuǎn)移治療的基本藥物死亡確診為惡性腫瘤出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)骨痛化療骨痛緩解內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療骨痛再次出現(xiàn)雙膦酸鹽--長期持續(xù)使用骨痛緩解早期治療止痛治療放療維持治療現(xiàn)在是18頁\一共有59頁\編輯于星期四唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移SREs的臨床研究結(jié)果回顧現(xiàn)在是19頁\一共有59頁\編輯于星期四乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

（多發(fā)性骨髓瘤）現(xiàn)在是20頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是21頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是22頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是23頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是24頁\一共有59頁\編輯于星期四

GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽

沒有骨轉(zhuǎn)移不推薦使用雙膦酸鹽有或沒有骨疼痛不作為開始使用雙膦酸鹽的依據(jù)雙膦酸鹽可持續(xù)用至病人一般狀況惡化臨床判斷應(yīng)考慮病人的一般狀況和預(yù)計生存預(yù)防骨轉(zhuǎn)移輔助治療目前推薦臨床研究大多數(shù)乳腺癌病人由于年齡或治療，增加骨質(zhì)疏松的危險，應(yīng)定時判斷乳腺癌病人骨質(zhì)疏松的危險，提供維持骨健康的治療現(xiàn)在是25頁\一共有59頁\編輯于星期四肺癌和其它實體瘤骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)在是26頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是27頁\一共有59頁\編輯于星期四Zoledronate對肺癌及其它實體瘤骨轉(zhuǎn)移011隨機臨床研究(n=773)

Zoledronate安慰劑4mg8mg/4mg1個SRE發(fā)生率38%35%44%

P值0.1270.023出現(xiàn)第1次SRE中位時間230天163天

P值0.023出現(xiàn)SRE危險率0.732

P值0.017AmJClinOncol21:3150-3157,2003現(xiàn)在是28頁\一共有59頁\編輯于星期四Zol治療其它實體瘤骨轉(zhuǎn)移的療效

產(chǎn)生SRE的產(chǎn)生SRE的平均SRE多事件分析患者比例(%)中位時間(天)年發(fā)生率(%)危險比Zole4mg392361.740.693(n=257)安慰劑461552.71-(n=250)P值.1270.009.012.003*惡性腫瘤所致的高鈣血癥也被作為骨骼相關(guān)事件之一.現(xiàn)在是29頁\一共有59頁\編輯于星期四前列腺癌骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)在是30頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是31頁\一共有59頁\編輯于星期四中位時間：唑來膦酸4mg＝488天安慰劑＝321天現(xiàn)在是32頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是33頁\一共有59頁\編輯于星期四小結(jié)：骨轉(zhuǎn)移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是臨床預(yù)防和治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的基本用藥，可以緩解癥狀并提高患者生存質(zhì)量雙膦酸鹽使患者獲益主要體現(xiàn)在預(yù)防、延緩和減少SRE的發(fā)生唑來膦酸是目前唯一有臨床證據(jù)說明對所有實體瘤骨轉(zhuǎn)移SRE有效的雙膦酸鹽現(xiàn)在是34頁\一共有59頁\編輯于星期四唑來膦酸最新研究進展最新公布：延長骨轉(zhuǎn)移患者的生存期研究1：骨生化標(biāo)記物NTX的臨床意義

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.研究2：唑來膦酸延長骨轉(zhuǎn)移患者生存期LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)前瞻性的研究簡介研究3：預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究4：抗腫瘤作用正在進行中的臨床前研究簡介現(xiàn)在是35頁\一共有59頁\編輯于星期四研究1：骨生化標(biāo)記物NTX的臨床意義現(xiàn)在是36頁\一共有59頁\編輯于星期四來自尿樣的標(biāo)記物（用肌苷校正）來自血清的標(biāo)記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣(Ca/Cr)羥脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脫氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前膠原(PINP)其他潛在的標(biāo)記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,組織蛋白L等。生化標(biāo)記物能夠反映骨溶解和骨生成的過程現(xiàn)在是37頁\一共有59頁\編輯于星期四用骨標(biāo)記物水平判斷骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后對來自三個隨機臨床試驗，接受唑來膦酸治療的患者（N=1462)測定骨標(biāo)記物水平根據(jù)基線和當(dāng)前骨標(biāo)記物水平對患者進行分組NTX：低水平組：<50nmol/mmolcreatinine中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine高水平組：≥100nmol/mmolcreatinineColemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.現(xiàn)在是38頁\一共有59頁\編輯于星期四多數(shù)腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人基線NTX升高NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.

NSCLC=Non-smallcelllungcancer.Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.現(xiàn)在是39頁\一共有59頁\編輯于星期四NTX水平升高意味著患者死亡風(fēng)險升高Horizontallinesrepresent95%confidenceinterval.

NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.P<.001forallanalysesshown1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.02.032.35AllSREs2.072.32Timeto1stSRE1.572.21Progressioninbone3.114.80Death5.91Relativeriskratio中高水平NTX（50-100）vs

低水平NTX（<50）高水平NTX（>100）

vs

低水平NTX（<50）N=1,462現(xiàn)在是40頁\一共有59頁\編輯于星期四研究2：唑來膦酸延長骨轉(zhuǎn)移患者生存期現(xiàn)在是41頁\一共有59頁\編輯于星期四國際多中心臨床試驗中對骨標(biāo)記物的評估唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移的試驗>3000例前列腺癌(安慰劑對照)肺癌/其它實體瘤(安慰劑對照)乳腺癌(帕米膦酸對照)常規(guī)檢測骨生化標(biāo)記物NTX0,1,3,6,9,12月NTX和臨床預(yù)后關(guān)系的獨立分析LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)現(xiàn)在是42頁\一共有59頁\編輯于星期四試驗設(shè)計觀察骨轉(zhuǎn)移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關(guān)性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌(HRPC)非小細胞肺癌和其它實體腫瘤(NSCLC/OST)只有在基線和3個月均進行了NTX的病人被納入了分析病人根據(jù)基線NTX水平進行了分層正常(<64nmol/mmolcreatinine)升高(≥64nmol/mmolcreatinine)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)現(xiàn)在是43頁\一共有59頁\編輯于星期四試驗設(shè)計3-monthNTXEEEN升高正常組基線NTX分層ZOL4mg/3-4weeksEGroup

(≥64nmol/mmolcreatinine)NGroup

(<64nmol/mmolcreatinine)升高正常LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)現(xiàn)在是44頁\一共有59頁\編輯于星期四唑來膦酸治療3個月內(nèi)可將大多數(shù)病人的NTX水平降至正常BCNSCLCandOSTsHRPC8090706050403020100Normalized3-monthNTX(ENGroup)Elevated3-monthNTX(EEGroup)Patients,%HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)現(xiàn)在是45頁\一共有59頁\編輯于星期四0.517唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風(fēng)險FirstSREBreastcancerHRPCDeathDeathFirstSRENSCLC/OSTDeathFirstSRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159<.000139.28057.012Riskreduction,%

PvalueInfavorofEEGroupInfavorofENGroupLiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)現(xiàn)在是46頁\一共有59頁\編輯于星期四唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉(zhuǎn)移患者生存期E-NE-E1008060402003691215182124Proportiondeceased,%patientsTimeonstudy,months(startingatmonth3)BreastCancer(n=379)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)P=.001710個月以上現(xiàn)在是47頁\一共有59頁\編輯于星期四唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉(zhuǎn)移患者生存期Timeonstudy,months(startingatmonth3)E-NE-E10080604020031215182169Proportiondeceased,%patientsNSCLCandOSTs(n=204)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5個月以上現(xiàn)在是48頁\一共有59頁\編輯于星期四唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉(zhuǎn)移患者生存期E-NE-E10080604020039121518212427Proportiondeceased,%patients6Timeonstudy,months(startingatmonth3)ProstateCancer(n=314)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)10個月以上現(xiàn)在是49頁\一共有59頁\編輯于星期四小結(jié)：唑來膦酸延長骨轉(zhuǎn)移患者生存期總結(jié)果：基線高NTX的患者中，唑來膦酸4mg/3~4w可使大多數(shù)患者的NTX在3個月內(nèi)降至正常81%inBCorNSCLC/OST70%inHRPC延長了在3個月內(nèi)NTX降至正常的亞組患者的生存BC>10個月HRPC>10個月NSCLC>5個月討論：前瞻性、隨機臨床試驗以進一步證實上述回顧性研究結(jié)果現(xiàn)在是50頁\一共有59頁\編輯于星期四幾個前瞻性的研究簡介

研究3：預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用

Cancertype

Study

TreatmentEnrollment

enrolled/planned乳腺癌AZURE標(biāo)準治療

±唑來膦酸3,360IntergroupS0307唑來膦酸vs.氯膦酸鹽vs.伊班膦酸鹽6,000planned前列腺癌ZEUS唑來膦酸

vs.陰性對照1,239/1,300肺癌2419唑來膦酸

vs.陰性對照190/446現(xiàn)在是51頁\一共有59頁\編輯于星期四幾個前瞻性的研究簡介

研究4：抗腫瘤作用唑來膦酸可能的抗腫瘤機理抑制腫瘤細胞對骨基質(zhì)的侵犯和粘附誘導(dǎo)腫瘤細胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制腫瘤細胞分泌能夠刺激破骨細胞生長的生長因子抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用現(xiàn)在是52頁\一共有59頁\編輯于星期四zoledronicacidZoledronicacidvehicleB02

Zoledronicacid

inhibitstumour-inducedosteolysis

innudemicebearingB02breastcancercellsD0D18

D30Peyruchaudetal,JBMR,2001現(xiàn)在是53頁\一共有59頁\編輯于星期四Zoledronicacid

inhibitsosteolysisinSCIDmicebearing

lytic

andblasticprostatecancercellsPC-3(lytic)LuCaP23.1(blastic)Zoledronicaciddose:200μg/kgtwiceaweekvehicletreatmentvehicletreatmentCoreyetal,ClinCancerRes,2003現(xiàn)在是54頁\一共有59頁\編輯于星期四Zoledronicacid

decreasesskeletaltumorburdeninmicebearingLuCaP23.1prostatecancercellsSerumPSA(ng/ml)Zol.:

250μg//kg,2x/w

SerumPSA(