中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)課件尤啟東版本17

第一節(jié)合成抗菌藥

SyntheticAntibacterialAgents

第一頁(yè)，共118頁(yè)。一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）第二頁(yè)，共118頁(yè)。磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類具有對(duì)-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。其主要作用是通過(guò)抑制細(xì)菌繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌。這類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌，如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌，如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等都有抑制作用?？捎糜谥委熈餍行阅X炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。第三頁(yè)，共118頁(yè)。1.

磺胺藥物的發(fā)展第一個(gè)時(shí)期：是在1945年以前，這個(gè)時(shí)期的研究工作主要著重于對(duì)磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團(tuán)對(duì)抗菌活性影響的研究。在這一時(shí)期的藥物有：

磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）

磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine）

磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2）

磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）

磺胺異噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。第四頁(yè)，共118頁(yè)。第五頁(yè)，共118頁(yè)。第二個(gè)時(shí)期：開始在20世紀(jì)50年代以后，研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對(duì)腎臟的損害和降低副作用。這一時(shí)期的藥物主要有：

磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期為37小時(shí)，每天只需服一次，又稱為“長(zhǎng)效磺胺”；

磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期為36小時(shí)；

磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期為40小時(shí)；

磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期為150小時(shí)，只需每周服用一次，稱為“周效磺胺”；

磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期為11小時(shí)，抗菌作用比較強(qiáng)，抗菌譜廣。第六頁(yè)，共118頁(yè)。2.磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系

1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無(wú)抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般沒(méi)有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團(tuán)，否則無(wú)效。3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；?，也可以是芳香雜環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。4）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。第七頁(yè)，共118頁(yè)。3.抗菌增效劑

抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和。抗菌增效劑的類型有很多，作用機(jī)制也各不相同?；前奉愃幬锏目咕鲂┲饕亲饔糜谌~酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時(shí)，對(duì)細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍或數(shù)十倍，同時(shí)對(duì)細(xì)菌的耐藥性也減少。第八頁(yè)，共118頁(yè)。在研究一系列2，4-二氨基嘧啶類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶（Pyrimethamine）能選擇性地同瘧原蟲的二氫葉酸還原酶（DHFR）結(jié)合，阻斷四氫葉酸的合成，從而干擾了瘧原蟲體內(nèi)的生物合成，產(chǎn)生較好的預(yù)防瘧疾作用。在研究乙胺嘧啶的構(gòu)效關(guān)系時(shí)，合成了一系列乙胺嘧啶的類似物。其中一部分是將嘧啶環(huán)5位上的4-氯苯基置換成芐基衍生物，這些衍生物對(duì)細(xì)菌的二氫葉酸還原酶均表現(xiàn)出或強(qiáng)、或弱的抑制作用。當(dāng)其5位為3，4，5-三甲氧基芐基取代時(shí)，得到甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP），發(fā)現(xiàn)其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛抑制作用。第九頁(yè)，共118頁(yè)。美替普林抗菌作用比甲氧芐啶強(qiáng)3~4倍，與磺胺嘧啶合用有增效作用，兩者比例為1：1時(shí)增效最顯著。美替普林（Metioprim）第十頁(yè)，共118頁(yè)。溴莫普林為溴取代甲氧基的甲氧芐啶的衍生物，對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用比甲氧芐啶強(qiáng)3倍。對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的抑制作用更強(qiáng)。在臨床上用于治療上呼吸道感染，嚴(yán)重慢性支氣管炎等癥，效果與許多抗生素相似或更強(qiáng)，為甲氧芐啶的更新?lián)Q代品種。溴莫普林（Brodimoprim）第十一頁(yè)，共118頁(yè)。四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機(jī)制相類似。在歐洲廣泛被作為抗菌增效劑使用，與磺胺嘧啶合用可增效并延緩微生物產(chǎn)生的耐藥性。四氧普林（Tetroxoprim）第十二頁(yè)，共118頁(yè)。4.磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機(jī)制

第十三頁(yè)，共118頁(yè)?；前奉愃幬锏姆肿哟笮『碗姾煞植寂c細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸(PABA)極為相似，與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，生成無(wú)功能的偽二氫葉酸(eseudodihydrofolicacid)，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。第十四頁(yè)，共118頁(yè)。本品抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。半衰期約11小時(shí)，現(xiàn)多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5：1比例配伍，這種復(fù)方制劑被稱為復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，應(yīng)用范圍也擴(kuò)大，臨床用于泌尿道和呼吸道感染外傷及軟組織感染，傷寒，布氏桿菌病等?；前芳讎f唑（Sulfamethoxazole，SMZ）第十五頁(yè)，共118頁(yè)?；前芳讎f唑的合成第十六頁(yè)，共118頁(yè)。本品與磺胺類藥物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強(qiáng)多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗CH3ONa菌作用。甲氧芐啶（Trimethoprim）第十七頁(yè)，共118頁(yè)。甲氧芐啶的合成第十八頁(yè)，共118頁(yè)。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備方法一：第十九頁(yè)，共118頁(yè)。方法二：第二十頁(yè)，共118頁(yè)。二、喹諾酮類抗菌藥

（AntimicrobialQuinoloneAgents）

第二十一頁(yè)，共118頁(yè)。喹諾酮類(quinolones)抗菌藥物是一大類具有1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。研究發(fā)現(xiàn)除喹啉酮以外的一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同的基本結(jié)構(gòu)是1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此這一類藥物也可稱為吡酮酸類（PyridonecarboxylicAcids）藥物。第二十二頁(yè)，共118頁(yè)。1.喹諾酮類藥物的發(fā)展

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類：萘啶酸類(NaphthyridinicAcides)噌啉羧酸類(CinnolinicAcids)吡啶并嘧啶羧酸(PyridopyrimidinicAcid)喹啉羧酸類(QuinolinicAcids)第二十三頁(yè)，共118頁(yè)。第一代喹諾酮類藥物第一個(gè)喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成氯喹衍生物的過(guò)程中，分離得到一個(gè)副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性對(duì)他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個(gè)具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸（NalidixicAcid），1963年作為治療尿路感染藥物上市。第二十四頁(yè)，共118頁(yè)。第二十五頁(yè)，共118頁(yè)。第二代喹諾酮類藥物在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在1980年，在Kyorin公司的研究員將在吡哌酸中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。諾氟沙星是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，6位引入的氟原子后來(lái)被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。第二十六頁(yè)，共118頁(yè)。第二十七頁(yè)，共118頁(yè)。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(1)：在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個(gè)甲基得到培氟沙星(Pefloxacin)，它比諾氟沙星的半衰期長(zhǎng)2倍。諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星(Enoxacin)與諾氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星(Fleroxacin)和洛美沙星(Lomefloxacin)。將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，它改善了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的MIC值，在1987年在美國(guó)作為可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物上市。第二十八頁(yè)，共118頁(yè)。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(2)：氧氟沙星(Ofloxacin)是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的第二個(gè)藥物。盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，盡管他的活性低于諾氟沙星，但是它的藥代動(dòng)理學(xué)性質(zhì)有了很大的改善。NM394是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。第二十九頁(yè)，共118頁(yè)。第三代和第四代喹諾酮類藥物第四代喹諾酮類藥物第三十頁(yè)，共118頁(yè)。2.喹諾酮類藥物的作用機(jī)理

喹諾酮類抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而起到抗菌作用。第三十一頁(yè)，共118頁(yè)。第三十二頁(yè)，共118頁(yè)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV也由四個(gè)亞基組成，即兩個(gè)parC和兩個(gè)parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過(guò)與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。第三十三頁(yè)，共118頁(yè)。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系

喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陰性(G-)菌和革蘭氏陽(yáng)性(G+)菌，包括綠膿桿菌、厭氧菌和對(duì)抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。第三十四頁(yè)，共118頁(yè)。①吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團(tuán)替代，或4-酮基用其它基團(tuán)取代均導(dǎo)致抗菌活性消失。②B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=CH)等。第三十五頁(yè)，共118頁(yè)。③1位N上的取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大。烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時(shí)活性最強(qiáng)；脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烴取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用增強(qiáng)；當(dāng)1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，以S-對(duì)映體活性為佳，氧氟沙星的S-對(duì)映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R-異構(gòu)體的兩倍。④2位引入取代基，其活性減弱或消失；2位為氮原子時(shí)(如西諾沙星)，藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物(如奧索利酸)。第三十六頁(yè)，共118頁(yè)。⑤5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)，其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。5-氨基喹諾酮的體外抗菌活性遠(yuǎn)高于環(huán)丙沙星。在多氟喹諾酮中，5位氨基取代也使體外抗菌活性增強(qiáng)。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛π鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。第三十七頁(yè)，共118頁(yè)。⑥6位引入氟原子使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大2~17倍。同時(shí)由于氟原子的親脂性，藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。⑦7位取代可增強(qiáng)抗菌活性。以取代或無(wú)取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性。⑧喹啉酮酸中，8位取代基以F為好，其口服吸收良好，體內(nèi)活性更強(qiáng)；若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時(shí)，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。第三十八頁(yè)，共118頁(yè)。喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性：7位的取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加；將8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高；1位大的取代基存在可使分布體積增加。喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過(guò)各種組織的脂溶性，辛醇／水在所有的pH范圍內(nèi)的分配系數(shù)在2.9~7.6。第三十九頁(yè)，共118頁(yè)。諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3，4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失。本品抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌均有作用。諾氟沙星（Norfloxacin）第四十頁(yè)，共118頁(yè)。諾氟沙星在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進(jìn)行脫羧，得到3－脫羧產(chǎn)物。7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物之一7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物之二3－脫羧產(chǎn)物第四十一頁(yè)，共118頁(yè)。諾氟沙星的合成第四十二頁(yè)，共118頁(yè)。經(jīng)改進(jìn)后采用硼化物與中間體7-氯-1，4-二氫-6-氟-1乙基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特征，增強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子。第四十三頁(yè)，共118頁(yè)。環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。雖然抗菌譜與諾氟沙星相似，但對(duì)腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度(MIC90)為0.008-2μg/ml，這顯然優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得環(huán)丙沙星在臨床上被廣泛使用。環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）第四十四頁(yè)，共118頁(yè)。環(huán)丙沙星的合成第四十五頁(yè)，共118頁(yè)。環(huán)丙沙星另一種合成方法環(huán)丙沙星口服后，生物利用度為38%~60％，血藥濃度較低，靜脈滴注可彌補(bǔ)此缺點(diǎn)，半衰期3.3~5.8小時(shí)，藥物吸收后體內(nèi)分布廣泛。本品有口服制劑、針劑等多種劑型。第四十六頁(yè)，共118頁(yè)。左氟沙星為左旋體，其混旋體為氧氟沙星，也在臨床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～128倍，這歸因于它們對(duì)DNA螺旋酶的活性不同。左氟沙星較氧氟沙星相比的優(yōu)點(diǎn)為：(1)活性是氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。左氟沙星（levofloxacin）第四十七頁(yè)，共118頁(yè)。左氟沙星的合成第四十八頁(yè)，共118頁(yè)。三、噁唑烷酮類抗菌藥(AntibacterialOxazolidinoneAgents)第四十九頁(yè)，共118頁(yè)。由于病原菌對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，因此尋找結(jié)構(gòu)新穎、性能獨(dú)特的新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥物倍受關(guān)注。近年來(lái)合成抗菌藥物的研究熱點(diǎn)包括噁唑烷酮類(oxazolidinones)等。早在1987年杜邦公司就已合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和Dup105，體外研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)細(xì)菌對(duì)它們產(chǎn)生抗藥性，但在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中因毒性問(wèn)題而被終止。美國(guó)普強(qiáng)公司在Dup721的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，成功開發(fā)了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺(Linezolid)和羥哌噁酮(Eperzolid)，它們既可以口服，也可以注射。其作用機(jī)制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。它們對(duì)革蘭氏陽(yáng)性(G+)菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。第五十頁(yè)，共118頁(yè)。本品通過(guò)選擇性結(jié)合細(xì)菌50s亞單位的23s核糖體核糖核酸上的位點(diǎn)，從而抑制細(xì)菌核糖體的翻譯過(guò)程，防止形成包含70s核糖體亞單位的起始復(fù)合物。臨床上主要用于多重耐藥的G+球菌感染。利奈唑胺（Linezolid）第五十一頁(yè)，共118頁(yè)。利奈唑胺的合成第五十二頁(yè)，共118頁(yè)。第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics第五十三頁(yè)，共118頁(yè)?？菇Y(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物，結(jié)核桿菌為一種有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，其細(xì)胞上富有類脂，具有高度的親水性，因此對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)將其分類為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素。第五十四頁(yè)，共118頁(yè)。一、合成抗結(jié)核藥物（SyntheticAntitubercularAgents）第五十五頁(yè)，共118頁(yè)。合成抗結(jié)核藥主要包括異煙肼(Isoniazid)、對(duì)氨基水楊酸(Para-aminosalicylicAcid)、乙胺丁醇(Ethambutolhydrochloride)等。對(duì)氨基水楊酸異煙肼帕司煙肼第五十六頁(yè)，共118頁(yè)。1952年抗結(jié)核藥物研究的重點(diǎn)為合成具有-NH-CH＝S基團(tuán)的化合物。氨硫脲為第一個(gè)得到具有抗結(jié)核活性的藥物，氨硫脲為4-乙酰氨基苯甲醛縮氨硫脲。為降低其肝臟毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲。氨硫脲(Thioacetazone)異煙醛縮氨硫脲(Isonicotinaldehydethiosemicarbazone)第五十七頁(yè)，共118頁(yè)。以異煙肼為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行了其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，并且研究其抗結(jié)核活性，僅發(fā)現(xiàn)異煙腙具有其生物活性，但它在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙肼。因此，推斷異煙腙的抗結(jié)核活性可能來(lái)自于異煙肼本身。異煙腙第五十八頁(yè)，共118頁(yè)。常見異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有異煙腙(Isoniazone)、葡煙腙

(Glyconiazide)、丙酮酸異煙腙鈣(PyruvicAcidcalciumFtivazide)。這些藥物的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣第五十九頁(yè)，共118頁(yè)。異煙肼肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。在N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結(jié)核活性低于異煙肼。第六十頁(yè)，共118頁(yè)。吡嗪酰胺(Pyrazinamide)為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，其抗結(jié)核作用為煙酰胺的抗代謝物。盡管吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，吡嗪酰胺已經(jīng)成為不可缺少抗結(jié)核藥物。吡嗪酰胺煙酰胺第六十一頁(yè)，共118頁(yè)。吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系：1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；2)具有一定的親脂性以確保穿透結(jié)核菌的細(xì)胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點(diǎn)。第六十二頁(yè)，共118頁(yè)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺和N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺兩個(gè)化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺第六十三頁(yè)，共118頁(yè)。吡嗪酰胺的代謝吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代謝反應(yīng)發(fā)生肝臟，有肝臟的微粒體中的吡嗪酰胺酶水解為吡嗪羧酸，再經(jīng)黃嘌呤氧化酶氧化為5-羥基吡嗪羧酸。第六十四頁(yè)，共118頁(yè)?？菇Y(jié)核活性的喹諾酮類藥物具有以下結(jié)構(gòu)特征：①C1位環(huán)丙基取代，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低；②C6、C8位的氟原子取代，C8位也可為甲氧基取代；③C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。第六十五頁(yè)，共118頁(yè)。二線抗結(jié)核藥物：乙硫酰胺(Ethionamide)乙硫酰胺為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺(Prothionamide)，兩者對(duì)結(jié)核桿菌都具有較好的活性。乙硫酰胺的作用機(jī)理與異煙肼類似，被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶-過(guò)氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。乙硫酰胺丙硫異煙胺第六十六頁(yè)，共118頁(yè)。異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶katG催化氧化所激活，可將異煙肼轉(zhuǎn)化為具有?；芰Φ幕钚晕镔|(zhì)，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。異煙肼Isoniazid第六十七頁(yè)，共118頁(yè)。催化酶-過(guò)氧化酶與異煙肼反應(yīng)生成物第六十八頁(yè)，共118頁(yè)。異煙肼的代謝途徑第六十九頁(yè)，共118頁(yè)。異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成兩分子異煙肼與銅離子的螯合物。第七十頁(yè)，共118頁(yè)。異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰肼等。異煙酰胺異煙酸鹽二異煙酰肼第七十一頁(yè)，共118頁(yè)。異煙肼的合成路線第七十二頁(yè)，共118頁(yè)。乙胺丁醇分子中含兩個(gè)手性碳，由于分子存在對(duì)稱性，故只有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。鹽酸乙胺丁醇的作用機(jī)理雖未完全闡明，但普遍可接受的說(shuō)法為鹽酸乙胺丁醇影響分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，乙胺丁醇抑制阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致AG和LAM的合成受阻。乙胺丁醇的耐藥性為由基因embAB調(diào)控的阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶的過(guò)渡表達(dá)所引起。鹽酸乙胺丁醇（Ethambutolhydrochloride）第七十三頁(yè)，共118頁(yè)。乙胺丁醇的代謝乙胺丁醇在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原形由尿排出，僅l0％~15％以代謝物形式排出。其代謝物均為失去抗結(jié)核活性。第七十四頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸乙胺丁醇的合成第七十五頁(yè)，共118頁(yè)。二、抗結(jié)核抗生素

（AntitubercularAntibiotics）第七十六頁(yè)，共118頁(yè)?？菇Y(jié)核抗生素主要有:

氨基糖苷類的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；

大環(huán)內(nèi)酰胺類的利福平(Rifamycin)、利福噴丁(Rifapentine)等；

其他類抗生素的環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。第七十七頁(yè)，共118頁(yè)。1.氨基糖苷類抗生素具有抗結(jié)核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素和卡那霉素，鏈霉素在1944年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)氨基糖苷類抗生素，于1948年被闡明其結(jié)構(gòu)，鏈霉素由Streptomycesgriseus的發(fā)酵液中分離得到。鏈霉素第七十八頁(yè)，共118頁(yè)。至今還未發(fā)現(xiàn)鏈霉素在人體內(nèi)的代謝物，其代謝主要涉及耐藥性的代謝。第七十九頁(yè)，共118頁(yè)。2.大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素

大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素的代表藥物為利福霉素(Rifamycins)，為由鏈絲菌(Streptomycesmediterranci)發(fā)酵產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)為27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)內(nèi)含一個(gè)萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)。天然的有利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)。它們均為堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定，僅利福霉素B分離得到純品。第八十頁(yè)，共118頁(yè)。第八十一頁(yè)，共118頁(yè)。通過(guò)對(duì)天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究，得出如下規(guī)律：1)在利福霉素的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。2)這些基團(tuán)在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。3)利福霉素的C-17和C-19乙酰物無(wú)活性。4)在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。5)將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。6)在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。第八十二頁(yè)，共118頁(yè)。利福平分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在pKa~1.7，而哌嗪部分的堿性pKa在~7.9。在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)。利福平（Rifampin）第八十三頁(yè)，共118頁(yè)。利福平在體內(nèi)的代謝

第八十四頁(yè)，共118頁(yè)。利福平的合成第八十五頁(yè)，共118頁(yè)。3.其它抗結(jié)核抗生素

其它抗結(jié)核的抗生素：

環(huán)絲氨酸：從鏈霉菌(stretomycesorchidaceus)中分離出的二線抗結(jié)核藥物，天然的環(huán)絲氨酸為D-(+)-異構(gòu)體。

卷曲霉素：由鏈霉菌(streptomycescapreolus)產(chǎn)生的抗分支桿菌的環(huán)狀多肽，它由四種活性成份ⅠA、ⅠB、ⅡA和ⅡB組成。

紫霉素：為蛋白質(zhì)合成抑制劑，可特別作用于70S核糖體的mRNA上，可阻斷50S或30S核糖體之一或兩者鏈的增長(zhǎng)。第八十六頁(yè)，共118頁(yè)。環(huán)絲氨酸的作用機(jī)理第八十七頁(yè)，共118頁(yè)。臨床上使用ⅠA、ⅠB占90%以上的卷曲霉素，其副作用類似于氨基糖苷類抗生素，有顯著的腎毒性，適用于鏈霉素和異煙肼無(wú)效的病例。單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性。

第八十八頁(yè)，共118頁(yè)。第三節(jié)合成抗真菌藥SyntheticAntifungalAgents第八十九頁(yè)，共118頁(yè)。真菌在自然界大量存在，大多數(shù)存在于土壤或動(dòng)、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過(guò)程中起到重要的作用。真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。第九十頁(yè)，共118頁(yè)。早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較強(qiáng)的刺激性和無(wú)口服價(jià)值，現(xiàn)基本淘汰。目前臨床上使用的抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為：①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物；②麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物；③麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；④不影響膜上麥角甾醇的藥物。第九十一頁(yè)，共118頁(yè)。第九十二頁(yè)，共118頁(yè)。一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物（AgentsonErgosterolofFungiMembrane）第九十三頁(yè)，共118頁(yè)。作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素，從1951年至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌產(chǎn)生約有60多種烯類抗生素。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個(gè)氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小。第九十四頁(yè)，共118頁(yè)。代表藥物：制霉菌素A1（NystatinA1）、那他霉素（Natamycin，Pimaricin）、兩性霉素B（AmphotericinB）、哈霉素（Hamycin）和曲古霉素（HachimycinTrichomycin）。制霉菌素A1那他霉素第九十五頁(yè)，共118頁(yè)。哈霉素曲古霉素第九十六頁(yè)，共118頁(yè)。兩性霉素B結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。兩性霉素B（AmphotericinB）

第九十七頁(yè)，共118頁(yè)。二、麥角甾醇生物合成抑制劑

——唑類抗真菌藥物（ErgosterolBiosynthesisInhibitors）第九十八頁(yè)，共118頁(yè)。唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物。優(yōu)點(diǎn)：該類藥物代謝穩(wěn)定，既可口服又可注射，對(duì)淺部真菌和深部真菌都有療效。按結(jié)構(gòu)分類：咪唑類和三氮唑兩類。

第九十九頁(yè)，共118頁(yè)。咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑（Tioconazole）、益康唑（Econazole）、酮康唑（Ketoconazole）、奧昔康唑（Oxiconazole）和硫康唑（Sulconazole）?？嗣惯蜻淇颠蛞婵颠蜞缈颠虻谝话夙?yè)，共118頁(yè)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多數(shù)可以看作為乙醇的取代物，其中羥基多為醚化，C-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)，因而C-1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。奧昔康唑酮康唑硫康唑第一百零一頁(yè)，共118頁(yè)。三氮唑的代表藥物：特康唑（Terconazole）、氟康唑（Fluconazole）和伊曲康唑（Itraconazole）。特康唑氟康唑伊曲康唑第一百零二頁(yè)，共118頁(yè)。唑類抗真菌藥物可抑制真菌細(xì)胞色素P-450。P-450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇14α-脫甲基酶，導(dǎo)致14-甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲透細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡。唑類抗真菌藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中3價(jià)鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑類抗真菌藥物的活性不僅可以通過(guò)和血紅素鐵離子結(jié)合的強(qiáng)度來(lái)評(píng)價(jià)，也可以通過(guò)1位氧原子上取代基對(duì)細(xì)胞色素的脫輔蛋白質(zhì)的親和力來(lái)確定。鑒于人體內(nèi)普遍存在P-450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。第一百零三頁(yè)，共118頁(yè)。唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系

1、分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競(jìng)爭(zhēng)抑制酶的活性，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。比較咪唑和三氮唑類化合物可以發(fā)現(xiàn)三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。2、氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。3、Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的4位取代基有一定的體積和電負(fù)性，苯環(huán)的2位有電負(fù)性取代基對(duì)抗真菌活性有利。第一百零四頁(yè)，共118頁(yè)。4、R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大，其中活性最好的有兩大類：R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性的藥物有酮康唑、伊曲康唑——首選的外用藥；R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑——治療深部真菌病的首選藥。5、該類化合物的立體化學(xué)：氮唑類抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格，情況是在