中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)課件尤啟東版本14

（一）強(qiáng)心藥物

(Cardiacagents)強(qiáng)心藥為可以加強(qiáng)心肌收縮力的藥物，又稱為正性肌力藥?？煞譃槿缦滤念悾孩僖种颇そY(jié)合的Na＋、K＋-ATP酶活性的強(qiáng)心苷；②β-受體激動劑；③磷酸二酯酶抑制劑；④加強(qiáng)肌纖維絲對Ca＋的敏感性鈣敏化藥。第一頁，共110頁。1.強(qiáng)心苷類（CardiacGlycosides）強(qiáng)心苷類藥物對心肌收縮力較強(qiáng)，目前仍是治療心衰的重要藥物。主要品種有洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及鈴蘭毒苷。

主要缺點：安全范圍小、強(qiáng)度不夠大。第二頁，共110頁。洋地黃毒苷毛花苷C毒毛花苷K鈴蘭毒苷第三頁，共110頁。強(qiáng)心苷類藥物結(jié)構(gòu)特點：由糖苷基和配糖基兩部分組成，環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合，環(huán)B-C之間為反式稠合。C-10和C-13兩個角甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型。14位的β-羥基通常為游離。17位內(nèi)酯環(huán)也是特征之一，植物來源強(qiáng)心苷類化合物內(nèi)酯環(huán)為五元環(huán)，動物來源強(qiáng)心苷則為六元環(huán)。第四頁，共110頁。五元環(huán)的α，β-不飽和內(nèi)酯稱為卡烯內(nèi)酯，含兩個雙鍵的六元酯環(huán)化合物稱為蟾二烯羥酸內(nèi)酯。C17位上的內(nèi)酯環(huán)構(gòu)型對其活性也有影響，β-構(gòu)型活性降低；雙鍵被飽和，活性降低。強(qiáng)心苷的糖多連接在3位的羥基上，多為D-葡萄糖、D-洋地黃毒糖、L-鼠李糖和D-加拿大麻糖。第五頁，共110頁。糖的連接方式多為β-1,4-苷鍵，有些糖以乙?；男问匠霈F(xiàn)，苷的脂溶性改變，對藥物代謝動力學(xué)的影響很大。將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大，易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，苷元不能作為治療藥物。第六頁，共110頁。地高辛Digoxin化學(xué)名為(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內(nèi)酯。第七頁，共110頁。理化性質(zhì)：白色透明結(jié)晶性粉末，味苦，難溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。用途：臨床上主要用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動及室上性心動過速有利。第八頁，共110頁。2.β-受體激動劑類（β-adrenergicagonists）臨床上治療心衰使用的腎上腺素β1-受體激動劑為多巴胺衍生物。這些衍生物保持了強(qiáng)心作用并且對心率、動脈收縮及心律失常的影響較小。多巴酚丁胺為此類藥物的代表，它為心臟β1-受體選擇性激動劑，用于治療心衰。第九頁，共110頁。為解決口服問題，對多巴酚丁胺進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，得到異波帕胺、地諾帕明、多培沙明及布托巴胺等。第十頁，共110頁。非多巴胺衍生物的β-受體激動劑，主要有扎莫特羅和普瑞特洛。普瑞特洛是選擇性的心臟β1-受體激動劑，對肺與血管的β2-受體則無明顯興奮作用，用于治療伴有心肌梗塞的心力衰竭的治療。第十一頁，共110頁。3.磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑與強(qiáng)心苷類作用靶點不同。通過抑制PDE-Ⅲ的活性，明顯減少心肌細(xì)胞cAMP的降解而提高cAMP含量。第十二頁，共110頁。此類藥物中米力農(nóng)是氨力農(nóng)的同系物，對PDE-Ⅲ選擇性更高，強(qiáng)心活性為氨力農(nóng)的10~20倍，不良反應(yīng)很少，且口服有效。依洛昔酮是咪唑酮類衍生物，為PDE-Ⅲ強(qiáng)效選擇性抑制劑。匹羅昔酮為依洛昔酮的類似物，但作用強(qiáng)5~10倍。第十三頁，共110頁。（二）抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)1、抗心律失常藥物的作用機(jī)理

(ActionMechanismofAntiarrhythmicDrugs)

抗心律失常藥物的作用機(jī)理，主要是通過影響心肌細(xì)胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細(xì)胞的電生理特征，其途徑主要有以下四種：

第十四頁，共110頁。第十五頁，共110頁。

（1）降低自律性；（2）減少后除極與觸發(fā)活動；（3）改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性；（4）改變有效不應(yīng)期及動作電位時程減少折返。第十六頁，共110頁。2.抗心律失常藥的分類通常依VaughaWilliams法，將抗心律失常藥分為四類：①I類為鈉通道阻滯劑，I類還可進(jìn)一步分為IA、IB、IC三類；②Ⅱ類為β-受體阻斷劑；③III類為延長動作電位時程藥物；④Ⅳ類為鈣拮抗劑。第十七頁，共110頁。（1）IA類抗心律失常藥物

奎尼丁是此類藥物中最早被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的，普魯卡因胺作用與奎尼丁相似，但更為安全，既可口服也可注射給藥。丙吡胺為廣譜抗心律失常藥，其作用和用途與奎尼丁相似，對某些奎尼丁無效的病例亦有效，副作用小，故認(rèn)為可以代替奎尼丁和普魯卡因酰胺。第十八頁，共110頁。西苯唑啉既可口服，又可注射，療效準(zhǔn)確，副作用少，優(yōu)于奎尼丁和普魯卡因酰胺。吡美諾為近年來開發(fā)的較好的IA

類抗心律失常藥，抗心律失常譜寬，安全范圍大，不良反應(yīng)少。第十九頁，共110頁。第二十頁，共110頁。奎尼丁Quinidine

化學(xué)名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇。

第二十一頁，共110頁。手性：含有4個手性碳，奎尼丁(8R，9S)是右旋體。有堿性：叔氮原子堿性較強(qiáng)，其游離堿的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.0~6.8。用途：臨床主要用于治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏。第二十二頁，共110頁。（2）IB類抗心律失常藥物

屬于IB類抗心律失常藥物主要有利多卡因、美西律、妥卡胺和苯妥英，前三種藥物即是鈉通道阻滯劑，也是局部麻醉藥。臨床上可以治療各種室性心律失常。利多卡因是一個安全有效的藥物，口服后很快被肝臟破壞，故一般經(jīng)靜脈給藥。第二十三頁，共110頁。苯妥英能抑制洋地黃中毒時所出現(xiàn)的觸發(fā)活動，并可改善洋地黃中毒時伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯，是洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物。第二十四頁，共110頁。（3）IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響。其代表藥物為氟卡尼具有Ic類藥物的共同特點，氟卡尼具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力，對心肌自律性及傳導(dǎo)性有強(qiáng)的抑制作用，明顯延長有效不應(yīng)期，消失室性早博的效率很強(qiáng)。第二十五頁，共110頁。普羅帕酮對心肌傳導(dǎo)細(xì)胞有局部麻醉作用和膜穩(wěn)定作用，由于結(jié)構(gòu)中含有β-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的β-受體阻滯活性，并還具有鈣拮抗活性。莫雷西嗪是一新的抗心律失常藥物，用于治療房性和室性早搏，陣發(fā)性心動過速，心房顫動或撲動。第二十六頁，共110頁。第二十七頁，共110頁。醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學(xué)名為(±)N-(2-哌啶基甲基)-2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺。第二十八頁，共110頁。手性：有兩個光學(xué)異構(gòu)體，用途：為廣譜的抗心律失常藥，有穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，延長復(fù)極化作用，用于抑制和控制室和室上心律失常，而對房性心律過速也是有效的。副作用：該類藥物也有相當(dāng)嚴(yán)重的致心律失常作用，大規(guī)模實驗調(diào)查發(fā)現(xiàn)氟卡尼可明顯增加心肌梗阻病人的死亡率。第二十九頁，共110頁。普羅帕酮Propafenone

化學(xué)名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮。第三十頁，共110頁。

本品可抑制心肌Na+、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。由于結(jié)構(gòu)中含有β-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性。

作用機(jī)理：第三十一頁，共110頁。手性：具有兩個對映的旋光異構(gòu)體（R）和（S），在藥效和藥物代謝動力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異。兩者均具有鈉通道阻滯作用，但（S）型異構(gòu)體的β-受體阻斷作用是（R）型異構(gòu)體的100倍。第三十二頁，共110頁。1、以乙酸苯酯為起始原料，在三氯化鋁的催化下發(fā)生重排，得到鄰羥基苯乙酮。2、鄰羥基苯乙酮與苯甲醛反應(yīng)，催化氫化將其分子中雙鍵還原，再與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，3、按β-受體阻斷劑合成方法，通過氨解，引入胺基丙醇結(jié)構(gòu)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。普羅帕酮的合成方法第三十三頁，共110頁。普羅帕酮的合成路線第三十四頁，共110頁。體內(nèi)代謝：肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基普羅帕酮和N-去丙基普羅帕酮，二者均有抗心律失常作用。用途：在臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預(yù)激綜合征等。第三十五頁，共110頁。（4）鉀通道阻斷劑

（PotassiumChannelBlockers）鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類抗心律失常藥物，它可產(chǎn)生APD延長效應(yīng)，這主要取決于對各種鉀外流通道的抑制作用。胺碘酮為其代表藥物，臨床上使用的同類藥物還有溴芐銨、氯非銨，索他洛爾和N-乙酰普魯卡因胺等。第三十六頁，共110頁。胺碘酮AmiodaroneHydrochloride

化學(xué)名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽。第三十七頁，共110頁。理化性質(zhì)：類白色或淡黃色結(jié)晶粉末，易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，幾乎不溶于水，pKa6.56，mp.156~158℃。體內(nèi)代謝：主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似的藥理作用。第三十八頁，共110頁。用途：為廣譜抗心律失常藥物。另外對α、β受體也有非競爭性阻斷作用。對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。副作用：長期使用本品會導(dǎo)致皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著。能引起甲狀腺功能紊亂等。第三十九頁，共110頁。（5）Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑

β-受體阻斷劑具有較好的抗心律失常作用，約占所有抗心律失常藥物數(shù)目的一半，為抗心律失常的重要藥物。這類藥物還有良好的抗高血壓和抗心絞痛作用。許多鈣離子拮抗劑是抗心律失常藥的良藥，臨床上常用的是維拉帕米，地爾硫卓和芐普地爾。第四十頁，共110頁。（三）抗心絞痛藥物

(AntianginalDrugs)抗心絞痛藥物可分為三類：①硝酸酯及亞硝酸酯類；②鈣拮抗劑；③β受體阻斷劑及其他類型抗心絞痛藥物。第四十一頁，共110頁。1.硝酸酯及亞硝酸酯類（NitratesandNitrites）

這類藥物治療心絞痛已有一百多年，盡管隨著鈣拮抗劑和β受體阻斷劑的發(fā)展，使心絞痛的治療有了更多的選擇，但硝酸酯及亞硝酸酯類仍為治療心絞痛的可靠藥物。第四十二頁，共110頁。本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯，在臨床上使用的已超過10種。目前臨床上使用的此類藥物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨醇酯及其代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨醇酯以及甘露六硝酯，還有嗎多明和硝普鈉等。第四十三頁，共110頁。第四十四頁，共110頁。作用機(jī)制：硝酸酯類藥物進(jìn)入體內(nèi)后可通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)。NO作用具有高度的脂溶性，能通過細(xì)胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化，松弛血管平滑肌。第四十五頁，共110頁。硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后會出現(xiàn)耐受性，可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)。若在使用硝酸酯類藥物的同時，給予保護(hù)體內(nèi)硫醇類的化合物1，4-二巰基-2，3-丁二醇，不易產(chǎn)生耐藥性。第四十六頁，共110頁。硝酸甘油Nitroglycerin

化學(xué)名為1，2，3-丙三醇三硝酸酯。第四十七頁，共110頁。本品舌下含服能通過口腔粘膜迅速吸收，直接進(jìn)入人體循環(huán)可避免首過效應(yīng)，舌下含服后血藥濃度很快達(dá)峰，1~2min起效，半衰期約為4.2min。用途：松弛血管平滑肌，擴(kuò)張靜脈與冠狀動脈，臨床用于治療心絞痛。第四十八頁，共110頁。硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate

化學(xué)名為1,4,3,6-二脫水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝異梨醇，消心痛。第四十九頁，共110頁。體內(nèi)代謝：進(jìn)入人體后很快被代謝為2-單硝酸異山梨醇酯和5-硝酸異山梨醇酯，均具有抗心絞痛活性。5-單硝酸異山梨醇酯已被開發(fā)為臨床用藥，名為單硝酸異山梨酯，水溶性增大，副作用降低。第五十頁，共110頁。臨床用途具有冠脈擴(kuò)張作用，臨床用于治療心絞痛，冠狀循環(huán)功能不全，心肌梗塞等的預(yù)防，為長效抗心絞痛藥。第五十一頁，共110頁。（四）血脂調(diào)節(jié)藥（PlasmaLipidsRegulators）

1.血脂的化學(xué)和生物化學(xué)血漿中的脂質(zhì)主要由膽固醇和膽固醇酯、甘油酯、磷酯等組成。第五十二頁，共110頁。（1）膽固醇的合成和降解膽固醇的合成：

1、

以乙酰輔酶A為起始原料，先生成羥甲戊二酰輔酶A；

2、在羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶催化下，硫酯還原為伯羥基，生成甲羥戊酸。這是膽固醇生物合成的第一控制環(huán)節(jié)。第五十三頁，共110頁。3、第二階段為由六個異戊烯基焦磷酸酯合成鯊烯。4、第三階段由鯊烯環(huán)合得到羊毛甾醇，最后由羊毛甾醇轉(zhuǎn)換到膽固醇。膽固醇的代謝：在體內(nèi)有兩種代謝途徑，一種為代謝形成各種內(nèi)源性甾體激素，另外一種為代謝形成膽酸和其鹽。第五十四頁，共110頁。（2）甘油三酯和磷酸酯的合成和降解

甘油三酯由3-甘油磷酸酯與脂肪酸酰化的輔酶A作用而合成。當(dāng)需要能量時，甘油三酯被酯酶水解，釋放游離的脂肪酸，此酸經(jīng)氧化、檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化釋放能量。第五十五頁，共110頁。磷酸酯或磷酸甘油酯構(gòu)成細(xì)胞膜和生成第二信使的重要物質(zhì)，是合成前列腺素而儲藏脂肪酸的化合物，也是合成甘油三酯的中間體。其中磷酰膽堿酯和磷酰己醇酯為代表之一。第五十六頁，共110頁。（3）脂蛋白的分類及相互關(guān)系乳糜微粒(CM)：脂蛋白體積最大，甘油三酯(86%~94%)、少量的膽固醇(0.5%~1%)、膽固醇酯(1%~3%)、磷酯(3%~8%)和及少量載脂蛋白。極低密度脂蛋白(VLDL)：55％~65％的甘油三酯、6％~8％膽固醇，12％~14％膽固醇酯，12％~18％磷酯及5％~10％載脂蛋白組成。第五十七頁，共110頁。中等密度脂蛋白（IDL）是介于VLDL和LDL之間的脂蛋白。低密度脂蛋白(LDL)：5％~10％的膽固醇、35％~40％的膽固醇酯、20％~25％的磷、8％~12％的甘油三酯及20％~24％載脂蛋白。第五十八頁，共110頁。高密度脂蛋白(HDL)：體積最小，14％~18％膽固醇酯、3％~5％膽固醇、20％~30％磷脂、3％~6％甘油及45％~50％的載脂蛋白A和C及E。人體高脂血癥主要是VLDL與LDL增多，而血漿中HDL則有利于預(yù)防動脈粥樣硬化。

第五十九頁，共110頁。外源性和內(nèi)原性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝途徑第六十頁，共110頁。2.血脂調(diào)節(jié)藥物調(diào)血脂藥物可分為：①降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物，包括：膽汁酸結(jié)合樹脂、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑以及植物固醇類；②降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物，包括：苯氧乙酸酯類、煙酸類。第六十一頁，共110頁。（1）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物1）膽汁酸螯合劑考來酰胺和考來替泊，為堿性陽離子交換樹脂，不溶于水、不易被消化酶破壞，口服不吸收。在腸道與膽汁酸陰離子形成絡(luò)合物隨糞便排出，能使肝膽固醇水平下降。第六十二頁，共110頁?？紒眭０罚河删郾揭蚁┖蜕倭康亩蚁┗浇宦?lián)劑的聚合物，其分子量約為1,000,000，分子中含有大量季銨官能團(tuán)，可與陰離子結(jié)合?？紒硖娌矗簽橛伤囊覔位彀放c環(huán)氧氯丙烷縮合的聚合物，其分子中含有仲胺和季銨官能團(tuán)可與陰離子結(jié)合。pKa值均在9~10.5，可在腸道中以離子形式存在。第六十三頁，共110頁。2）羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑現(xiàn)在臨床上使用的HMG-CoA還原酶抑制劑主要有6個，根據(jù)化學(xué)來源可分為天然和人工合成兩類。天然的HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。第六十四頁，共110頁。第六十五頁，共110頁。人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑：氟伐他汀鈉、阿伐他汀鈉、西伐他汀鈉、羅蘇伐他汀。其中西伐他汀雖降血脂作用較好，但由于毒副作用而從市場上撤回。羅蘇伐他汀在抑制膽固醇的合成方面是所有他汀類藥物中最強(qiáng)的。第六十六頁，共110頁。第六十七頁，共110頁。通過對天然和合成的HMGCoA還原酶抑制劑的研究，將其結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系如下：

第六十八頁，共110頁。①3,5-二羥基羧酸是產(chǎn)生酶抑制活性的必需結(jié)構(gòu)，含有內(nèi)酯的化合物須經(jīng)水解才能起效，可看作前藥。②3,5-二羥基的絕對構(gòu)型必須與美伐他汀和洛伐他汀中3,5-二羥基的構(gòu)型一致。③改變C5與環(huán)系之間兩個碳的距離會使活性減弱或消失。④在C6和C7間引入雙鍵會使活性增加或減弱。當(dāng)結(jié)構(gòu)中為環(huán)A或某些雜環(huán)時，C6和C7間為非雙鍵結(jié)構(gòu)對活性有利；為其它環(huán)時，C6和C7間引入雙鍵結(jié)構(gòu)對活性有利。第六十九頁，共110頁。環(huán)A部分：①十氫化萘環(huán)與酶活性部位結(jié)合是必需的，若以環(huán)己烷基取代則活性降低10000倍。②酯側(cè)鏈的立體化學(xué)對活性影響不大，若酯轉(zhuǎn)換為醚則活性降低。③在2位引入甲基可增加活性。④當(dāng)R1為β-羥基時可增加親水性，對某些細(xì)胞顯專屬性。第七十頁，共110頁。環(huán)B部分：①W、X、Y可以為碳或氮，n或為零或為1。②4-氟苯基與中心芳環(huán)不能共平面。③當(dāng)R為芳烴時比R為烷烴時的親脂性和抑制活性高。第七十一頁，共110頁。洛伐他汀Lovastatin

化學(xué)名為[1S-[1(R*)，3，7，8(2S*，4S*)8]]-2-甲基丁酸1，2，3，7，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基]-1-萘酯。第七十二頁，共110頁。體內(nèi)代謝：在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物，成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑。主要活性代謝物是洛伐他汀開環(huán)羥基酸和3-羥基、3-亞甲基及3-羥基甲基衍生物，活性比洛伐他汀略低。代謝物都存在內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)和羥基酸結(jié)構(gòu)兩種形式。用途：HMG-CoA還原酶抑制劑，降脂作用明顯，耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。第七十三頁，共110頁。氟伐他汀Fluvastatin

化學(xué)名為(±)(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)吲哚2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽。第七十四頁，共110頁。（2）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物1）苯氧乙酸類藥物氯貝丁酯（Clofibrate）為在臨床上使用最廣泛的苯氧乙酸類藥物。氯貝丁酯為前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝丁酸而產(chǎn)生作用。第七十五頁，共110頁。氯貝丁酯類似前藥雙貝特，體內(nèi)代謝物為對氯苯氧異丁酸的丙二醇單酯，作用強(qiáng)度和持續(xù)時間都稍優(yōu)于氯貝丁酯。對氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾得到環(huán)丙貝特(Cyprofibrate)

活性較氯貝丁酯強(qiáng)，副作用極小。普拉貝脲(Plafibride)是氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物，降血脂作用比氯貝丁酯強(qiáng)，體內(nèi)分解出嗎啉甲基脲還具有抑制血小板聚集作用。普拉貝脲是氯貝酸和嗎啉甲基脲拼合得到的前藥。第七十六頁，共110頁。

環(huán)丙貝特普拉貝脲第七十七頁，共110頁。對氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾得到的降血脂藥物還有芐氯貝特、非諾貝特和非尼貝特。這些藥物結(jié)構(gòu)與甲狀腺素分子相類似，可競爭性地與白蛋白結(jié)合的部位釋放出甲狀腺素，致使VLDL和LDL降低，并使HDL升高，為較氯貝丁酯更優(yōu)的一類降脂藥。第七十八頁，共110頁。第七十九頁，共110頁。吉非貝齊(Gemfibrozil)是近年來出現(xiàn)的最引人注目的降血脂藥物之一，是一種非鹵代的苯氧戊酸衍生物。特點是顯著降低甘油三酯和總膽固醇。主要降低VLDL，可提高HDL。

以硫取代芳基與羧基之間的氧得到的普羅布考(Probucol)及其代謝物也具有高度活性。普羅布考為治療原發(fā)性高膽固醇血癥的藥物，有阻滯動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，也有促使動脈粥樣硬化病變消退的效應(yīng)。

第八十頁，共110頁。第八十一頁，共110頁。苯氧乙酸酯類降血脂藥物的構(gòu)效關(guān)系：①異丁酸結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生活性的重要基團(tuán)，異丁酸的羧基既可以游離的形式存在，也可以酯的形式存在。一般認(rèn)為，異丁酸的羧基能與羥甲戊二酰還原酶和乙酰輔酶Ａ羧化酶等酶相互作用，也與甲狀腺素及脂肪酸和蛋白質(zhì)的結(jié)合部位發(fā)生作用。第八十二頁，共110頁。②脂肪酸部分的季碳原子并非必需，如果僅有一個烷基取代基也具有降血脂活性。③芳基部分保證了藥物的親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈的某些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)的趨勢。④有效的降血脂藥結(jié)構(gòu)中，大部分在苯環(huán)對位，或者烷基或芳烷基取代基上都存在氯。若以烷基、烷氧基或三氟甲基相接，其降血脂活性并無大的改變。對位有取代是為了防止和減緩苯環(huán)羥基化。但在某些情況下取代基的位置不一定是對位。第八十三頁，共110頁。⑤芳環(huán)對位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強(qiáng)對乙酰輔酶Ａ羧化酶的抑制作用，降低或完全抑制游離脂肪酸的合成．

⑥在α-碳原子上再引入其他芳基或芳氧基取代基得到的化合物也能顯著降低甘油三酯的水平．⑦以硫取代芳基與羧基之間的氧可以提高降血脂作用，含硫的類似物較含氧的更好．

第八十四頁，共110頁。氯貝丁酯Clofibrate

化學(xué)名為2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯。用途：可降低血降膽固醇和總血脂。

第八十五頁，共110頁。

體內(nèi)代謝體內(nèi)首先由酯酶水解為對氯苯氧異丁酸，即氯貝酸，這也是一種有活性的代謝物，再生成氧?；咸烟侨┧峄衔?，為主要代謝形式。氯貝酸的氧?；咸烟侨┧峄衔镌诟巍⒛c道中還會被葡萄糖酯酶水解成氯貝酸，氯貝酸可再次被吸收，形成肝-腸循環(huán)。第八十六頁，共110頁。

有兩種合成方法：（1）對氯苯酚與丙酮、氯仿在堿性條件下縮合得對氯苯氧異丁酸，然后酯化得氯貝丁酯。此方法中，對氯苯酚在縮合反應(yīng)中反應(yīng)不完全，因而在氯貝丁酯的質(zhì)量檢查中，有對氯苯酚的限量檢查。氯貝丁酯合成第八十七頁，共110頁。以苯酚為原料，與丙酮、氯仿縮合再進(jìn)行氯代反應(yīng)和酯化。苯氧異丁酸空間位阻大，主要得到對位氯取代的目標(biāo)產(chǎn)物。（2）改良合成方法第八十八頁，共110頁。吉非貝齊Gemfibrozil

化學(xué)名為5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸第八十九頁，共110頁。吉非貝齊的合成方法1、采用鹵代烷的烴化反應(yīng)，即1-(2,5-二甲基苯氧基)-3-溴丙烷與2-甲基丙二酸二乙酯發(fā)生烴化反應(yīng)；2、經(jīng)氫氧化鈉水解脫羧；3、再與碘甲烷甲基化后，酸化得吉非貝齊。第九十頁，共110頁。吉非貝齊的合成路線第九十一頁，共110頁。臨床用途本品可降低總膽固醇和甘油三酯的水平，減少冠心病的發(fā)病幾率。特別適用于以VLDL-膽固醇、LDL-膽固醇及甘油三酯的水平升高的高血脂癥及糖尿病引起的高血脂。第九十二頁，共110頁。2）煙酸及其衍生物

煙酸主要是影響酯代謝而發(fā)揮作用。通常藥用為煙酸酯，進(jìn)入體內(nèi)分解釋放出煙酸后再現(xiàn)活性。所以煙酸類降血脂藥物基本上為煙酸的前體藥物，主要有：煙酸肌醇酯、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯等。第九十三頁，共110頁。煙酸類似物阿西莫司(Acipimox)是氧化吡嗪羧酸衍生物，能增加HDL，其降膽固醇和甘油三脂的作用與煙酸相同，未見煙酸的副作用，長期服用耐受性較好。吡啶甲醇為煙酸的還原產(chǎn)物，在體內(nèi)可被生物氧化為煙酸而起作用，不適反應(yīng)較少。第九十四頁，共110頁。3）其他降血脂藥物右旋甲狀腺素(Dextrothyroxine)每日對男性給藥6mg劑量時，可顯著地促進(jìn)膽固醇分解和降低膽固醇的活性。第九十五頁，共110頁。測試題一、單項選擇題1.米力農(nóng)屬于哪類正性肌力藥

A.強(qiáng)心苷類B.磷酸二酯酶抑制劑

C.鈣敏化劑類D.鈣拮抗劑類2.下列關(guān)于NO供體藥物的表述中不正確的是

A.NO供體藥物在生物條件下釋放得到外源性NO分子而舒張血管

B.除了硝酸酯類外，NO供體藥物還包括嗎多明和硝普鈉等藥物

C.硝酸酯類吸收快、起效快，但不穩(wěn)定，有一定副作用

D.硝酸酯類藥物的藥理作用水平與分子中的硝酸酯類基團(tuán)個數(shù)有關(guān)第九十六頁，共110頁。3.奎尼丁為

A.非苷類強(qiáng)心藥B.IA類離子通道阻滯劑，抗心律失常

C.烷胺類抗心絞痛藥D.IC類離子通道阻滯劑，抗心律失常

4.他汀類（－vastatin）藥物的作用機(jī)制是

A．鈣通道拮抗劑B.ACE酶抑制劑

C．羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑D.H1受體拮抗劑5.下列可用于治療心力衰竭的是

A．奎尼丁B．多巴酚丁胺C．普魯卡因胺D．尼卡地平6.硝酸異山梨酯可用于治療

A.快速型心律失常B．高膽固醇血癥

C．心絞痛D．高甘油三酯血癥第九十七頁，共110頁。7.不用于抗心律失常的藥物為

A．鹽酸美西律B．普羅帕酮

C．鹽酸普魯卡因胺D．米諾地爾

8.苯并硫氮類鈣拮抗劑型抗心絞痛藥

A.阿替洛爾B．鹽酸維拉帕米

C．硝苯地平D.鹽酸地爾硫9.延長動作電位時程的抗心律失常藥

A．鹽酸普萘洛爾B．鹽酸胺碘酮

C．鹽酸美西律D．鹽酸普魯卡因胺10.下列藥物中屬于苯氧乙酸類降脂藥物

A.考來酰胺B.吉非貝齊

C.洛伐他汀D.煙酸肌醇酯第九十八頁，共110頁。11.強(qiáng)心苷類藥物的作用機(jī)理為

A.抑制膜結(jié)合的Na＋、K＋-ATP酶活性

B.加強(qiáng)肌纖維絲對Ca＋的敏感性

C.β-受體激動劑D.磷酸二酯酶抑制劑12.從金雞納樹皮中發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥奎寧其異構(gòu)體是抗心律失常藥

A.鹽酸胺碘酮B.鹽酸美西律

C.奎尼丁硫酸鹽D.鹽酸普魯卡因胺第九十九頁，共110頁。二、多項選擇題

1.產(chǎn)生正性肌力作用的強(qiáng)心藥一般是通過下述途徑起作用的

A.抑制膜結(jié)合的Na+，K+-ATP酶活性

B.增強(qiáng)肌纖維對Ca2+的敏感性

C.激活腺苷環(huán)化酶，提高cAMP水平D.激活心臟β-受體

2.以氯貝丁酯為首的苯氧乙酸類降血脂藥物的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明

A.羥基和易水解的烷氧羰基是活性必要的基團(tuán)

B.接近羧基（羰基）的碳原子必須為季碳原子

C.芳香環(huán)的存在增加脂溶性有利于活性劑接近靶分子

D.芳香環(huán)對位取代有利于減慢芳環(huán)的羥基化，但并非活性必要的第一百頁，共110頁。3.下列藥物中屬于前藥的包括

A.氯貝丁酯B.依那普利

C.洛伐他汀D.米力農(nóng)

4.化學(xué)結(jié)構(gòu)如下的藥物符合以下哪些理化性質(zhì)

A.為淺黃色無臭帶甜味的油狀液體

B.起效較慢，半衰期長

C.堿性條件下容易水解D.遇熱或撞擊下易發(fā)生爆炸第一百零一頁，共110頁。5.下列哪些藥物具有兩種固體晶型

A.卡托普利B.硝酸甘油

C.硝酸異山梨酯D.奎尼丁硫酸鹽6.下列哪些藥物是IB類離子通道阻滯劑

A．利多卡因B．尼卡地平

C．普羅帕酮D．美西律第一百零二頁，共110頁。7.下列可用于治療心力衰竭的是

A．地高辛B．多巴酚丁胺

C．尼卡地平D．氨力農(nóng)8.下列哪些藥物可