多重耐藥菌感染防治策略

主要內容概述耐藥腸桿菌的防治對策耐藥非發(fā)酵菌防治對策現在是1頁\一共有34頁\編輯于星期四XDRPDRMDR≥3類抗菌藥物耐藥僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）包括藥物當時所能得到的藥物有潛在抗菌活性的藥物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122現在是2頁\一共有34頁\編輯于星期四當今世界主要的MDR、PDR、XDR1.甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)2.萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高產頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌6.碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌現在是3頁\一共有34頁\編輯于星期四超級細菌出現超級細菌：對大多數臨床應用的抗生素具有耐藥性的細菌。目前臨床遭遇的超級細菌一般指的是“ESKAPE”EnterococcusfaeciumVRE(耐萬古霉素腸球菌)StaphylococcusaureusMRSA(耐甲氧西林金葡菌)KlebsiellapneumoniaeCRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB(耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌，泛耐藥鮑曼不動桿菌)PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA(耐碳青霉烯銅綠假單胞菌，泛耐藥銅綠假單胞菌)EnterobacterspeciesCRE(耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌)ESKAPE陳代杰.細菌耐藥性——21世紀全球關注的熱點。2010；31（11）現在是4頁\一共有34頁\編輯于星期四主要內容概述耐藥腸桿菌的防治對策耐藥非發(fā)酵菌防治對策現在是5頁\一共有34頁\編輯于星期四腸桿菌科細菌

臨床關注的主要-內酰胺酶超廣譜-內酰胺酶(ESBLs)高產頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數菌株產碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRPDRorXDR？現在是6頁\一共有34頁\編輯于星期四產ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）產ESBLs菌株與不產ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920現在是7頁\一共有34頁\編輯于星期四2010年14家醫(yī)院19289株腸桿菌科細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.687.6美羅培南4.291.8厄他培南5.983.9頭孢哌酮/舒巴坦阿米卡星9.110.075.387.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3頭孢他啶31.061.6頭孢吡肟22.069.6慶大霉素41.156.9現在是8頁\一共有34頁\編輯于星期四國內ESBLs菌株感染治療嚴重感染的病人：大劑量復合制劑、碳青霉烯類2.輕中度的感染：可選擇復合制劑3.頭霉素也可應用，但耐藥比國外嚴重4.環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥現在是9頁\一共有34頁\編輯于星期四碳青霉烯類耐藥問題日漸突出碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南、厄他培南等）屬于β-內酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對多種β-內酰胺酶穩(wěn)定的特點，是產ESBLs（超廣譜β-內酰胺酶）腸桿菌科細菌感染的一線藥物近年來發(fā)現，腸桿菌科細菌可以產生多種β-內酰胺酶，水解碳青霉烯，表現為對碳青霉烯類耐藥，已經成為全球性公共衛(wèi)生問題NDM-1（Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶）KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）其他金屬β-內酰胺酶，如VIM……由于碳青霉烯類抗生素是腸桿菌科細菌相關感染的最后有效藥物，因此耐碳青霉烯類菌株的出現使臨床抗感染治療十分困難NordmannP,CuzonG,NaasT.LancetInfectDis,2009;9:228-36.KumarasamyKK,TolemanMA,WalshTR,etal.TheLancetInfectiousDiseases.2010;10(9):597-602.現在是10頁\一共有34頁\編輯于星期四主要內容概述耐藥腸桿菌的防治對策耐藥非發(fā)酵菌防治對策現在是11頁\一共有34頁\編輯于星期四什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴格意義上的分類學命名，只是由于該類細菌在生化反應上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫(yī)學綜述2002;8:547-548.現在是12頁\一共有34頁\編輯于星期四

常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復，張嬰元.實用抗感染治療學2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌

不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產堿桿菌屬

黃桿菌屬現在是13頁\一共有34頁\編輯于星期四鮑曼不動桿菌已成為我國院內感染的主要致病菌2010CHINET耐藥監(jiān)測中國16家醫(yī)院HAP流調中國感染與化療雜志.2011,11(5):321-329.劉又寧等，中國16家醫(yī)院HAP流調根據2010年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測網數據顯示，我國10省市14家教學醫(yī)院不動桿菌占臨床分離革蘭陰性菌的16.11%，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌我國16家教學醫(yī)院HAP致病原耐藥調查顯示，鮑曼不動桿菌是中國HAP最常見的致病菌構成比（%）前三位首要致病菌前三位首要致病菌構成比（%）現在是14頁\一共有34頁\編輯于星期四HAP流調：142株鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率現在是15頁\一共有34頁\編輯于星期四2010年14家醫(yī)院5523株不動桿菌屬細菌的耐藥率（%）除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%現在是16頁\一共有34頁\編輯于星期四鮑曼不動桿菌感染抗菌治療的主流方案鮑曼不動桿菌感染治療的主流方案應綜合考慮感染病原菌的敏感性、感染部位及嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染可根據藥敏結果選用β-內酰胺類抗生素等抗菌藥物MDR-AB感染根據藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類抗生素，可聯合應用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等XDR-AB感染國內目前較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎的聯合方案如頭孢哌酮/舒巴坦＋多西環(huán)素（靜滴）/米諾環(huán)素（口服）中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識現在是17頁\一共有34頁\編輯于星期四亞胺培南和美羅培南對鮑曼不動桿菌的耐藥率超過50%,不適合用于可疑不動桿菌感染的經驗性單藥治療除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素和替加環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用管理辦法》中指出，對主要目標細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應參照藥敏試驗結果選用中國感染與化療雜志2011，11（5）：321-329衛(wèi)生部2012年《抗菌藥物臨床應用管理辦法》2010年14家醫(yī)院5523株鮑曼不動桿菌的耐藥率現在是18頁\一共有34頁\編輯于星期四碳青霉烯的使用與鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的耐藥率增加相關

耐藥率（%）年DDDs/1000患者天CaoJ,etal.JClinPharmacol.2012Feb2.[Epubaheadofprint]相關性分析：我國一項研究證實，亞胺培南、美羅培南和總的碳青霉烯應用于鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥正相關(r=0.818,P=0.007;r=0.817,P=0.007;r=0.827,P=0.006).現在是19頁\一共有34頁\編輯于星期四細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的機制包括外膜孔蛋白的丟失，外排泵的激活、青霉素結合蛋白的改變，而最重要的是碳青霉烯酶的產生D類β-內酰胺酶是鮑曼不動桿菌最重要的碳青霉烯酶，在鮑曼不動桿菌中報道的主要是OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58等OXA-51組基因是鮑曼不動桿菌染色體天然攜帶的基因細菌對碳青霉烯類耐藥的最重要機制是產生碳青霉烯酶周華等.亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中華流行病學雜志.2009,30(3):269-272.宋曉萍等.亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯酶基因型研究.國際檢驗醫(yī)學雜志,2012；33(10):1191-1192.鮑曼不動桿菌菌株鮑曼不動桿菌菌株（n=65）對亞胺培南耐藥菌株（n=24）檢出OXA-23基因（n=21,87.5%）對亞胺培南耐藥菌株OXA-23基因未檢測出OXA-24、OXA-58基因現在是20頁\一共有34頁\編輯于星期四我國CRAB流行株中，攜帶blaOXA-23型碳青霉烯酶基因的比例接近94.2%周華等.亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中華流行病學雜志.2009,30(3):269-272.ZhouH,etal.JClinMicrobiol.2007Dec;45(12):4054-7.對國內6省市分離的亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌342株，應用PCR及克隆測序分析碳青霉烯酶基因

碳青霉烯基因檢測百分比(%)322株亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌檢測到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，該酶是介導我國鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥最主要的基因型所有342株菌株菌檢測到blaOXA-51組基因，證實該基因為鮑曼不動桿菌天然攜帶，可以作為鮑曼不動桿菌鑒定現在是21頁\一共有34頁\編輯于星期四亞胺培南聯合舒巴坦對產OXA-23酶CRAB無協(xié)同作用SoutheastAsianJTropMedPublicHealthVol42No.4July2011現在是22頁\一共有34頁\編輯于星期四亞胺培南+舒巴坦臨床應用于治療碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌的療效，尚缺乏很好臨床研究證實LancetInfectDis2008;8:751–62碳青霉烯+舒巴坦療效缺乏臨床研究證實現在是23頁\一共有34頁\編輯于星期四頭孢哌酮和舒巴坦對不動桿菌均有抗菌活性結合位點模式圖從分子機理上解釋，頭孢哌酮與細胞膜表面的PBP1、PBP3結合，舒巴坦與PBP2結合PBP1PBP2PBP3頭孢哌酮舒巴坦現在是24頁\一共有34頁\編輯于星期四頭孢哌酮/舒巴坦的抗耐藥機制—針對孔蛋白(Opr)缺失

頭孢哌酮可快速通過銅綠假單胞菌3種外膜通道蛋白，對抗細菌耐藥現在是25頁\一共有34頁\編輯于星期四JCM25(9):1725-1729頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用，特別對于鮑曼不動桿菌頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用現在是26頁\一共有34頁\編輯于星期四頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環(huán)素對MDRAb的抑菌率高百分比(%)中華醫(yī)院感染學雜志.2008;18(10)：1431-1433頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌活性具有協(xié)同和相加的作用評價頭孢哌酮／舒巴坦與米諾環(huán)素聯合用藥，對110株臨床分離的多藥耐藥鮑氏不動桿菌的體外抗菌效應。采用棋盤法設計，瓊脂稀釋法測定不同濃度組合的抗菌藥物對110株臨床分離的多藥耐藥鮑氏不動桿菌最低抑菌濃度，并計算部分抑菌濃度(FIC)指數判定聯合效應。結果顯示頭孢哌酮／舒巴坦與米諾環(huán)素聯用后，其MICs顯著降低，FIC指數分布：FIC≤0.5占53％，0.5<FIc≤1占39％，1<FIC≤2占8％，FIC>2為0現在是27頁\一共有34頁\編輯于星期四以頭孢哌酮/舒巴坦為主的聯合治療方案（聯合米諾環(huán)素）

對MDR-Ab所致感染具有明確的臨床療效耐藥率（%）百分比（%）一項前瞻、單中心研究，對ICU的99例的MDR-Ab感染的患者進行評估，77例一線應用頭咆哌酮/舒巴坦聯合米諾環(huán)素治療。療程13.5±4.7(8～25)天。最終療效評價痊愈26例，顯效43例，進步23例，無效7例。但過程中16例調整初始治療方案，臨床總有效率69