干燥綜合征診斷與治療研究生

干燥綜合征診斷與治療研究生第1頁/共41頁干燥綜合征(SS)SS患病率約0.33%~0.77%,全球發(fā)病率第二位的自身免疫病累及唾液腺、淚腺等外分泌腺，并累及肺、肝、腎等內(nèi)臟器官第2頁/共41頁歷史1888Hadden首先報道一例口干燥癥婦女；1892Mikulicz發(fā)現(xiàn)一位農(nóng)民腫大腮腺內(nèi)有大量圓形細胞浸潤；1925Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎縮病例；1933瑞典眼科醫(yī)師HenrikSj?gren提出sj?gren’ssyndrome；1953Morgan首次認為上述兩種病理一致1956Block將SS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種；1980s發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體和抗SSB抗體。1995Moutsopouios自身免疫性上皮炎第3頁/共41頁

干燥綜合征的臨床表現(xiàn)第4頁/共41頁一般表現(xiàn)：低熱、乏力、昏睡、抑郁、

認知功能下降和易怒可引

起勞累，生活質(zhì)量下降。腺體表現(xiàn)：唾液腺、淚腺腺外表現(xiàn)：皮膚粘膜關(guān)節(jié)肌肉心臟肺消化道、胰腺腎神經(jīng)系統(tǒng)血液系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)其他臨床表現(xiàn)第5頁/共41頁干燥綜合癥眼：干燥性角膜炎、干澀、異物摩擦感和燒灼感、視力模糊、畏光。鼻：鼻衄、鼻腔干燥結(jié)痂、黏膜萎縮、嗅覺不靈口：舌苔干燥、發(fā)粘有皺褶、口干、口臭、猖獗齒、唾液腺腫大、口腔潰瘍、吞咽困難、味覺改變、反復念珠菌感染。咽喉：干燥疼痛皮膚干燥、常伴瘙癢、并因搔抓導致外傷；由于反復搔抓刺激，局部組織肥厚，色素沉著而出現(xiàn)苔蘚化。特征皮膚損害：多形、光過敏等，這些損害與亞急性皮膚紅斑狼瘡患者在臨床上所見到的是相同的，提示在pSS患者和SLE患者有相同的皮膚病變。其它皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、網(wǎng)狀青斑、血小板減少性紫癜、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫、結(jié)節(jié)性血管炎、肉芽腫性脂膜炎。皮膚血管炎：小血管炎為主，危及生命的血管炎主要與冷球蛋白血癥相關(guān)。雷諾現(xiàn)象關(guān)節(jié)痛少數(shù)患者有關(guān)節(jié)炎肌炎肺受累普遍，常見癥狀—支氣管內(nèi)膜干燥引起的干咳。反復感染、肺間質(zhì)纖維化X線胸片—表現(xiàn)為間質(zhì)樣變化。CT檢查—發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者的肺段支氣管壁增厚，少數(shù)患者肺野出現(xiàn)毛玻璃或細結(jié)節(jié)狀改變。血氣分析—顯示輕度低氧血癥。食管干燥導致吞咽困難萎縮性胃炎腸吸收不良引起營養(yǎng)不良、腹瀉、便秘胰腺：胰液減少、急慢性胰腺炎、亞臨床型胰腺炎肝臟：慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化腎小管間質(zhì)損害為主，多見腎小管酸中毒I型、腎性尿崩。氨基酸尿、腎性糖尿、有臨床癥狀的腎小球腎炎少見。兩型SS相關(guān)腎?。I小管&腎小球）對臨床預后的判斷意義不同。小管間質(zhì)性腎炎被認為是一種特殊的腎小管上皮炎．這經(jīng)常發(fā)生在年輕患者中，其特征是無痛性亞臨床過程且不會發(fā)展為腎功能衰竭。相反急性腎小球腎炎被認為是嚴重的上皮外表現(xiàn)．而且與冷球蛋白血癥和補體減少癥密切相關(guān)，出現(xiàn)于pSS晚期而且有較高的病死率。干燥綜合征的血管炎或血管周圍炎可能是腎小球損害的原因之一。第6頁/共41頁神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)：受累多見，多水平、多灶性。單純的感覺神經(jīng)病(PSN)被認為是pSS特征性的神經(jīng)病并發(fā)癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括局部和彌散性缺陷。表現(xiàn)為多發(fā)性硬化、進行性癡呆、整合功能異常及類似于橫斷性脊髓炎的脊髓損傷。自主神經(jīng)：自律紊亂，包括括間質(zhì)性膀胱炎樣癥狀和自主性心血管異常。有交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能減退的征象。感音神經(jīng)性耳聾(SHL)：聽力喪失貧血—正常紅細胞性、溶血性貧血白細胞減少—淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、慢性粒細胞缺乏癥血小板減少ESR增快高球蛋白血癥淋巴系統(tǒng)淋巴組織增生，可發(fā)展為為B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，發(fā)病率不超過10％，主要見于pSS患者。pSS患者也可出現(xiàn)非惡性的腺外淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。血液系統(tǒng)第7頁/共41頁

干燥綜合征的診斷標準第8頁/共41頁干燥綜合征診斷標準的發(fā)展史中國1993歐盟（第二次）1996日本（第二次）1997US－UE2001國際2002

哥本哈根1975日本1984希臘1986美國加州1986歐盟（第一次）1993ACR標準2012第9頁/共41頁干燥綜合征國際分類（診斷）標準10RevisedInternationalClassificationCriteriaforSj?gren’sSyndrome,2002Focallymphocyticsialadenitis（FLS）第10頁/共41頁11干燥綜合征國際分類（診斷）標準第11頁/共41頁

還需要新標準嗎？2002年出版了美歐（AECG）干燥綜合征修訂標準以2002年SS為診斷標準——現(xiàn)在已發(fā)表1300篇文獻這個標準被廣泛應用臨床和基礎(chǔ)研究，也證明了該標準的有效性和可行性包括主觀和客觀指標尤其是所有可行性實驗被應用時，該標準具有高度靈敏性和特異性

ShiboskiSC,etalArthritisCareRes2012

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:475-87.VitaliC,etal.AnnRheumDis2013:72:476-8.第12頁/共41頁干燥綜合征分標準的缺陷131、過于復雜，不利于臨床實踐2、含主觀癥狀，客觀性較差

（如口干、眼干3個月以上）3、部分客觀指標重復性不好

（如Schirmer試驗、唾液流量）ESSG2002第13頁/共41頁美國風濕病學會（ACR）干燥綜合征分類標準的形成

美國風濕病學會診斷標準：專家同意的方法：SICCA組（干燥國際合作聯(lián)合組）

標準需要：明確易于應用特異性高確立良好的客觀實驗與疾病的系統(tǒng)性表現(xiàn)、眼部、口腔特征具有明顯相關(guān)性。

ShiboskiSC,etalArthritisCareRes2012

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:475-87第14頁/共41頁2012-ACR干燥綜合征分類標準151、血清抗SSA和/或抗SSB抗體（+），或者類風濕因子陽性同時伴ANA≥1：320；2、OSS染色評分方法（ocularstainingscore）≥3分；3、唇腺病理活檢示淋巴細胞灶≥1個/4mm2(4mm2

組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集)。以上三項滿足2項或2項以上，且除外頸、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、獲得性免疫缺陷病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)疾病，即可診斷為干燥綜合征。第15頁/共41頁角結(jié)膜染色16（剛果紅染色角膜）麗絲胺綠染色結(jié)膜熒光素染色第16頁/共41頁角結(jié)膜染色----結(jié)膜染色17OSS評分標準中將每只眼分為鼻側(cè)結(jié)膜、顳側(cè)結(jié)膜、角膜三部分I：其中鼻側(cè)和顳側(cè)結(jié)膜按照瞼裂區(qū)結(jié)膜著染點的數(shù)量進行評分：①<10個著染色為0分②10--30個著染色為1分③30--100個著染色為2分④》100個著染色為3分，故結(jié)膜最高分為6分第17頁/共41頁角結(jié)膜染色----角膜染色18角膜染色根據(jù)著染色的數(shù)量、形態(tài)、分布進行評分：①無著染色為0分②1--5個著染色為1分③6--30個著染色為2分④》30個著染色為3分，故角膜最高分為6分。綜上取單只眼結(jié)膜和角膜染色之和》=3分即為陽性。第18頁/共41頁角結(jié)膜染色分級19LissamineGreen(conjunctivaonly)Fluorescein(corneaonly)GradeDotsGradeDots00-900110-3211-5233-10026-303>1003>30GdGdTotalGradeforThreeFields,Rangesfrom0-12,pereyeGd第19頁/共41頁類風濕因子

72％抗核抗體

92％抗SSA 80％抗SSB 40%抗線粒體 20％抗甲狀腺抗體 50％抗唾腺管抗體 30％抗著絲點抗體 12％免疫學異常第20頁/共41頁下唇唾液腺活檢2023/4/421第21頁/共41頁灶性指數(shù)（FS）分級

反映灶性淋巴細胞浸潤性唾液腺炎的程度0級：無淋巴細胞侵潤1級：小于1個灶(0<FS<1)正常：23％（女）；9％（男）2級：大于1個灶(1<FS<2)3級：大于2個灶(FS≥2)22第22頁/共41頁

SS患者的外分泌腺中的淋巴細胞浸潤對照SS（大量淋巴細胞浸潤）厲小梅，等.中華醫(yī)學雜志，2007.SS（生發(fā)中心形成）第23頁/共41頁鑒別診斷

MSG活檢通常用來確診SS。導管外周的淋巴細胞浸潤病灶，才能確診為SS。若活檢發(fā)現(xiàn)非特異性的散在的淋巴細胞浸潤、纖維化或脂肪變性，則不能診斷SS病灶數(shù)超過1個，活檢也并不總對SS具有特異性。尸檢和健康成人的標本中有15%~20%的標本病灶數(shù)超過。血清學檢查結(jié)果與活檢發(fā)現(xiàn)的病灶數(shù)量相關(guān)，尤其是ANA和SSA抗體、SSB抗體第24頁/共41頁

干燥綜合征的活動指數(shù)？第25頁/共41頁歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR）SS工作組

第26頁/共41頁

干燥綜合征的治療第27頁/共41頁JAMA,July28,2010-Vol304,No.4干燥綜合征治療--目前尚無法根治第28頁/共41頁干燥綜合征治療的現(xiàn)狀1.目前沒有治療干燥綜合征的評價標準2.各種局部的、系統(tǒng)的治療疾病的藥物都可以治療SS3.主要證據(jù)依賴于非對照的臨床研究和小樣本的RCT

（隨機對照試驗）4.干燥綜合征沒有基于證據(jù)的治療指南

目前治療方案主要基于個人經(jīng)驗、專家觀點、臨床研究報道第29頁/共41頁干燥綜合征治療①涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；②增強pSS外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和淚液分泌；

③系統(tǒng)用藥改變pSS的免疫病理過程，最終保護患者的外分泌腺體和臟器功能。第30頁/共41頁原發(fā)性干燥綜合征的治療第31頁/共41頁干燥治療局部方法（4/D）

其它干燥表現(xiàn)皮膚、鼻腔、陰道等第一步局部治療機械、味覺刺激物（4/D）和/或唾液替代品（1+/B）第二步系統(tǒng)性治療毛果云香堿西維美林（1++/A）N-乙酰半胱氨酸（1+/B）第三步侵襲性治療電刺激（1+/A

）不含防腐劑的人工淚液（1++/B

）或局部VitA/乙二醇(2+/B)嚴重情況下局部0.05%CyA(1++/B)毛果云香堿西維美林（1++/A)植入材料(1+/B)N-乙酰半胱氨酸（4/D

）毛果云香堿（1++/B

）第32頁/共41頁干眼癥的治療（1）激素滴眼不確定激素口服不清楚環(huán)孢素滴眼有效環(huán)孢素口服無效毛果蕓香堿有效西維美林不確定羥氯喹不確定甲氨蝶呤不確定來氟米特無效沙利度胺無效2023/4/433第33頁/共41頁口干癥的治療（2）激素口服不確定環(huán)孢素口服無效毛果蕓香堿有效西維美林不確定羥基氯喹不確定甲氨蝶呤不確定硫唑嘌呤無效來氟米特無效沙利度胺無效干擾素-不確定抗TNF不確定美羅華不確定2023/4/434第34頁/共41頁

腺外表現(xiàn)肺危及生命關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)炎支氣管炎

間質(zhì)性

腎小管腎小球CNS周圍神經(jīng)病變共濟失調(diào)HCQNSAIDsHCQ

皮質(zhì)類激素

MTXRTX吸入性治療皮質(zhì)類激素AZAMPA/CyARTXH-K交換皮質(zhì)類激素CTXMPA/AZARTXIVIGRTX血漿置換甲強龍CTX血漿置換RTX一線治療二線治療三