制藥工程專業(yè)英語(藥物研發(fā))

PartsixthSafetyevaluation（安全評估）

Theobjectiveofanimaltoxicologytesting，carriedoutpriortotheadministrationofadrugtoman，istorejectcompoundsofunacceptabletoxicityandtoidentifypotentialtargetorgansandtimingsforadverseeffectsofthedrug.對動物毒理學測試的目標，實施在藥品監(jiān)督管理局把藥物用在人身上測試之前，是拒絕不可接受的毒性化合物，并確定為潛在的藥物不良反應的靶器官和時序。Thismeansthatinearlyhumanstudiestheseorgansandtissuescanbemonitoredwithparticularattention.這意味著，在研究這些早期人類器官和組織，可特別注意監(jiān)測。第一頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Itisimportanttoestablishwhethertoxiceffectsarereversibleorirreversible，whethertheycanbepreventedand，ifpossible，themechanismofthetoxicologicaleffects.Itisalsoimportanttointerrelatedrugresponsetobloodlevelsinhumansandbloodlevelsinvariousanimalspecies.確定是否有毒或者這種影響是可逆的還是不可逆的，以及它們是否可以預防是很重要的，如果可能的話，是否能夠確定該毒性作用的機制。把藥物在人類血液中的反應水平以及在對各種動物血液的反應水平相聯(lián)系起來也是很重要的。第二頁，共19頁。toxicologynoun毒理學、毒物學/toxicologist毒理學家toxicologicaladj有毒性的administration

noun藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）reversible/irreversible可逆的/不可逆的reversiblereaction/irreversiblereaction可逆反應/不可逆反應ifpossible如果可能的話PartsixthSafetyevaluation（安全評估）第三頁，共19頁。Thetoxicologicalstudiesrequiredfortheevaluationofadrugcandidateinmanwillberelevanttoitsproposedclinicaluseintermsofrouteofadministrationanddurationoftreatmentoftheclinicalstudies.在人的一個候選藥物的評價所需的毒理學研究將對其提出的臨床應用在管理和臨床研究的治療時間相關的路線。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Thesizeandfrequencyofthedosesandthedurationofthetoxicologystudiesaremajordeterminantsofpermissibletestsinman.允許在人身上試驗的主要決定因素是劑量的大小和頻率以及持續(xù)時間的毒理學研究。第四頁，共19頁。Countries，includingUK，USA，Australia，andNordiccountries，haveregulatoryguidelineswhichrelatethedurationoftreatmentallowedinmantothelengthoftoxicitystudiesrequiredintwospecies.

Pointsfromtheguidelinesarereferencedinthesubsequentsections.包括英國，美國，澳大利亞和北歐等國家，其中有涉及在人的毒性研究所需要的時間和對兩個物種的毒性研究所允許的療程長度已經(jīng)有了監(jiān)管指引。其中一些的準則在后續(xù)章節(jié)有引用。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）第五頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Initially，thepharmacologicaleffectsofincreasingdosesofthetestsubstancesareestablishedinacutetoxicitystudiesinsmallnumbersofanimals，generallyusingtworoutesofadministration(onebeingthatusedinman).最初，增加測試物質(zhì)的劑量的藥理作用是建立在對少數(shù)動物的急性毒性研究的基礎上的，一般采用兩種給藥途徑（一種是在人身上測試）。Resultsprovideaguidetothemaximumtolerateddosesinsubsequentchronictoxicitytests，aidselectionofdoselevels，andidentifytargetorgans.測試結(jié)果在隨后的慢性毒性試驗最大耐受劑量提供了一個指引，輔助劑量的選擇水平，并確定靶器官。第六頁，共19頁。Themainaimofthesubsequentsub-acutetoxicitytestsistodeterminewhetherornotthedrugcandidateisadequatelytoleratedafteradministrationtoanimalsforaprolongedperiodasaguidetopossibleadversereactionsinman.PartsixthSafetyevaluation（安全評估）隨后的亞急性毒性試驗的主要目的是，在對動物長期給藥的指導下，確定人類是否對候選藥物有可能產(chǎn)生不良反應有足夠的耐受性。第七頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Twotofourweek(dailydosing)studiesarerequired，usingthesamerouteofadministrationasinman，intwospecies(onenon-rodent)priortoadministrationofthecompoundtoman.Threedoselevelsareusuallynecessary：thelowdailydoseshouldbealowmultipleoftheexpectedtherapeuticdose，andthehighestdoseshoulddemonstratesometoxicity.兩到四個星期（每日劑量）的研究是必需的，使用與人相同的路線的管理，在兩個物種（一非嚙齒類）之前，該化合物對人的管理。三個劑量水平通常必要的：每天低劑量應是所期望的治療劑量低倍數(shù)，最高劑量應表現(xiàn)出一定的毒性。第八頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Ageneralguidefortheevaluationofnewchemicalentitieswouldbethattoxicologystudiesofaminimumdurationof14daysarerequiredtosupportsingle-doseexposureofanewdrugcandidateinnormalvolunteersinPhase1.一種新的化學實體評價的一般準則，將??是一個為期14天以上毒理學研究，需要支持接觸一個新的候選藥物正常的志愿者在第一階段的單劑量。Toxicologystudiesof30daysdurationarerequiredtosupportclinicalstudiesof7to10daysduration.為期30天的毒理學研究是必需的，以支持7至10天時間的臨床研究。第九頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Clinicalstudiesofgreaterthan7to10daysupto30daysdurationrequirethesupportofatleast90daystoxicologystudies.大于7至10天的臨床研究長達30天的時間，需要至少90天的毒理學研究的支持。Theserequirementsillustratetheneedtoplanaheadindrugdevelopment.這些要求說明了在藥物開發(fā)中提前計劃的必要性。第十頁，共19頁。Thedurationandapproximatetimingsforfutureclinicaltrialsneedtobeconsideredwellinadvanceinordertoscheduleandconducttheappropriatetoxicologystudiestosupporttheclinicalprogramandavoidanydelays.PartsixthSafetyevaluation（安全評估）未來的臨床試驗的持續(xù)時間和大致時間需要考慮好提前計劃和進行相應的毒理學研究來支持臨床程序，避免任何延誤。第十一頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Clinical臨床Pharmacological藥理的Doses劑量Chronic慢性sub-acutetoxicitytests亞急性毒性試驗drugcandidate候選藥物adversereactions不良反應dailydosing每日劑量Therapeutic治療single-dose單劑量clinicalstudies臨床研究clinicaltrials臨床試驗第十二頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Twotypesofsafetytestareusedtodetecttheabilityofthedrugcandidatetoproducetumorsinman.Thefirstareshort-terminvitrogenotoxicitytests，forexamplebacterialtests.兩種類型的安全測試是用來檢測的候選藥物在人體產(chǎn)生腫瘤的能力。第一類是從短期的體外遺傳毒性試驗來看，例如細菌試驗。Thesecondarelong-termanimalcarcinogenicitystudieswhichareconductedinmiceandrats；theirlengthofoften2yearscoversalargepartofthelifespanoftheanimal.第二類是長期致癌性研究是在小鼠和大鼠中進行;二年長度的研究往往覆蓋了動物壽命的很大一部分。第十三頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）

Miceandratsareusedbecauseoftheirrelativelyshortlifespan，smallsize，andreadyavailability.Also，knowledge，whichhasaccumulatedconcerningspontaneousdiseasesandtumorsinparticularstrainsofthesespecies，helpsgreatlyintheinterpretationofresults.用小鼠和大鼠來做試驗，是因為它們的壽命相對較短，體積小，隨時可用性。此外，積累了自發(fā)的疾病及有關這些物種的特定菌株腫瘤，大大有助于地有助于解釋結(jié)果。第十四頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Long-termtoxicologyandcarcinogenicitystudiesareconductedinordertoobtainapprovaltotestandfinallytomarketaproductforchronicadministrationtoman.長期的毒理學和致癌性研究是為了獲得批準試驗，最終向市場推出對人慢性管理的產(chǎn)品。Thesestudiesmayneedtostartduringthelatepreclinical/earlyclinicalphaseinorderto“support”thesubsequentclinicalprogram.這些研究可能需要在后期臨床前/早期臨床階段開始，以“支持”隨后的臨床計劃。第十五頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Long-termtoxicitystudieswillnormallyincludetoxicitystudiesofsixandtwelvemonthsdurationintwospecies(onenon-rodent).Anytoxicitypreviouslydetectedmaybeinvestigatedmoreclosely，forexampleextraenzymeslookedatinbloodsamples.長期毒性試驗通常包括毒性研究的6到12個月，兩個物種的持續(xù)時間（一個非嚙齒類）。以前發(fā)現(xiàn)的任何毒性可能會更緊密地調(diào)查，例如額外的酶看在血液樣本。第十六頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評估）Reproductivetoxicologyisthatpartoftoxicologydealingwiththeeffectofcompoundsonreproduction-fertility，fetalabnormalities，post-nataldevelopment.生殖毒理學是化合物對繁殖，生育，胎兒畸形，以及產(chǎn)后處理產(chǎn)生影響中的關于毒理學的一部分。Priortoclinicalstudiesinwomenofchild-bearingage，regulatoryauthoritiesrequireteratologydatafromtwospecies(normallyratandrabbit)aswellasclinicaldatafrommalevolunteers.Noreproductivedataarerequiredpriortoclinicalstudiesinmalesubjects.在臨床研究中的育齡婦女，監(jiān)管當局需要畸