關(guān)注特殊人群糖尿病管理

關(guān)注特殊人群糖尿病管理內(nèi)容糖尿病特殊人群降糖藥物的研發(fā)和使用更加嚴(yán)格當(dāng)前特殊人群糖尿病管理過(guò)程中未滿足的需求門(mén)冬胰島素結(jié)合地特胰島素是特殊人群胰島素治療方案的安心之選2021/1/122特殊人群不同的生理特點(diǎn)，影響著對(duì)藥物的反響人群妊娠人群兒童患者人群特點(diǎn)孕期婦女新陳代謝會(huì)發(fā)生改變，影響母體，進(jìn)而影響胎兒哺乳期時(shí)，新生兒吸入乳汁，同時(shí)吸收母體體內(nèi)的藥物，刺激體內(nèi)激素分泌，影響其正常生長(zhǎng)發(fā)育處生長(zhǎng)發(fā)育階段，肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育不健全血腦屏障功能不完善藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變：經(jīng)胃腸道吸收減慢呼吸道加快；藥效增強(qiáng)；代謝加快，腎臟清除加快對(duì)胎兒的影響：經(jīng)臍帶轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)羊膜入羊水；組織濃度高，肝腎降解排泄能力差，影響生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)新生兒的影響：由吸入乳汁同時(shí)吸收母體隨之而來(lái)的藥物，這將刺激新生兒體內(nèi)激素分泌，影響其正常生長(zhǎng)發(fā)藥物體內(nèi)呈現(xiàn)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與成人差別大：對(duì)藥物的代謝、排泄和耐受性較差,藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較高2.特殊人群用藥指導(dǎo)及相關(guān)調(diào)查分析西部中醫(yī)藥,

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02期(02):88-902021/1/123CFDA目前只批準(zhǔn)胰島素治療妊娠期高血糖CFDA目前沒(méi)有批準(zhǔn)任何口服降糖藥用于治療妊娠期間的高血糖，而胰島素是目前證實(shí)可以平安的用于妊娠期間血糖管理的藥物妊娠合并糖尿病診治指南中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，17：537-545BrustmanL,etal0bstetGynecol.,117:349—353.RowanJ,etal.NEnglJMed,,358:2003—.NanovskayaTN,etal.AmJObstetGynecol.2006;195:1081-1085.胎兒高血糖刺激胎兒胰臟胎兒高胰島素血癥胎兒母親胎盤(pán)胰島素磺脲類二甲雙胍類血糖2021/1/124內(nèi)容糖尿病特殊人群降糖藥物的研發(fā)和使用更加嚴(yán)格當(dāng)前特殊人群糖尿病管理過(guò)程中未滿足的需求門(mén)冬胰島素結(jié)合地特胰島素是特殊人群胰島素治療方案的安心之選2021/1/125飲食不規(guī)律在兒童糖尿病患者中常見(jiàn)，影響血糖控制飲食不規(guī)律在T1DM患兒中的比例可達(dá)3.8%-27.5%BernsteinCM,etal.ClinPediatr(Phila).Sep17.[Epubaheadofprint]Young-HymanDL,etal.DiabetesCare.;33(3):683-9.飲食不規(guī)律減少胰島素注射患者比例〔%〕平均HbA1c：8.6%，其中46.0%的患兒HbA1c≥8.5%，控制不佳2021/1/126超過(guò)70%的受試者在妊娠期間每天會(huì)在正餐之間至少吃一次零食；將近一半的NGT受試者很少在夜晚加餐；但61.4%的GDM患者表示懷孕期間，每周都有一次以上夜間加餐GDM患者妊娠期間進(jìn)餐不規(guī)律ParkHJ,etal.ClinNutrRes.

Jan;2(1):42-51.對(duì)219名糖耐量正?！睳GT〕受試者和44名GDM患者的飲食習(xí)慣進(jìn)展調(diào)查。進(jìn)食習(xí)慣妊娠期間NGTGDMP值正餐之間的零食0.797≥1次/天159(72.6)33(75.0)≥1次/周48(21.9)11(25.0)很少12(5.5)0(0.0)夜間加餐0.015≥1次/天25(11.4)5(11.4)≥1次/周85(38.8)27(61.4)很少109(49.8)12(27.3)2021/1/127當(dāng)前特殊人群糖尿病管理過(guò)程中未滿足的需求2021/1/128有嚴(yán)重低血糖史的患兒住院率是無(wú)嚴(yán)重低血糖史患兒的40倍嚴(yán)重低血糖仍是T1DM兒童急診住院的主要原因之一住院率有嚴(yán)重低血糖史無(wú)嚴(yán)重低血糖史研究納入31330名來(lái)自德國(guó)DPV的T1DM患者，分別調(diào)查T(mén)1DM年輕患者的糖尿病酮癥酸中毒和嚴(yán)重低血糖的住院率和風(fēng)險(xiǎn)因素2021/1/129低血糖會(huì)影響T1DM兒童的認(rèn)知功能ClarkeW,etal.PediatricDiabetes.;10(Suppl12):134–145.PerantieDC,etal.PediatrDiabetes.;9(2):87-95.研究發(fā)現(xiàn)，5歲前發(fā)生3次以上低血糖時(shí)間的患兒?jiǎn)卧~記憶才能更低(p<0.05)低血糖發(fā)作會(huì)導(dǎo)致患兒的語(yǔ)言、記憶、以及組織和回憶其經(jīng)歷信息等才能明顯下降單詞記憶才能〔百分比〕Early：5歲前發(fā)生低血糖Late：5歲后發(fā)生低血糖2021/1/1210糖尿病妊娠患者的低血糖頻發(fā)NielsenLR,etal.DiabetesCare.;31:9–14嚴(yán)重低血糖發(fā)生率（事件/患者-年）5.32.40.5p＜0.0001輕度低血糖發(fā)生率（事件/患者-周）5.55.14.23.83.8p＜0.000145%的患者發(fā)生了178次嚴(yán)重低血糖孕早期輕度低血糖的發(fā)生率為5.5事件/患者-周，隨著孕期的增加而減少邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，孕前的嚴(yán)重低血糖病史(OR=3.3[95%CI:1.2–9.2])和低血糖感知受損或無(wú)感知(OR=3.2[95%CI:1.2–8.2])是嚴(yán)重低血糖的獨(dú)立預(yù)因子2021/1/1211妊娠期低血糖對(duì)母嬰危害嚴(yán)重動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示與畸形、發(fā)育延遲相關(guān)缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)未得到應(yīng)有關(guān)注EversIM,etal.DiabetesCare.2002:25,554-559.RingholmL,etal.DiabetMed.:29,558–566.低血糖對(duì)胎兒及新生兒的危害低血糖對(duì)孕婦的危害反復(fù)低血糖與血糖增高波動(dòng)有關(guān)，影響孕期血糖控制達(dá)標(biāo)導(dǎo)致意識(shí)喪失、癲癇、甚至死亡引發(fā)患者及家屬對(duì)低血糖擔(dān)憂2021/1/1212當(dāng)前特殊人群糖尿病管理過(guò)程中未滿足的需求2021/1/1213北京市6-19歲超重/肥胖兒童及青少年的流行病學(xué)調(diào)查，納入99482例兒童：按中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)*，超重和肥胖的發(fā)病率分別為17.7%和14.4%兒童及青少年超重和肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)重WuH,etal.AnnHumBiol.Nov10:1-5.[Epubaheadofprint]超重和肥胖患者百分比〔%〕年齡組〔歲〕男孩女孩*BMI在24-28kg/m2為超重/肥胖2021/1/1214納入1,617名9-24歲受試者，分為4組〔第1組：體重正常，無(wú)代謝問(wèn)題；第2組：體重正常，至少存在一種代謝問(wèn)題；第3組：超重/肥胖，無(wú)代謝問(wèn)題；第4組：超重/肥胖，至少存在一種代謝問(wèn)題〕，隨訪21-25年，評(píng)估頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、T2DM和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。超重/肥胖的青少年，成年后出現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加、T2DM和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加KoskinenJ,etal.DiabetesCare.

;37(7):1870-7勁動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度〔mm〕隨訪21年時(shí)，第1組到第4組的IMT呈增加趨勢(shì)，超重/肥胖者的測(cè)量結(jié)果顯著大于第1組隨訪21-25年期間，與第1組相比，超重/肥胖受訪者的發(fā)生T2DM和代謝綜合征的幾率均顯著增加2-6倍2021/1/1215肥胖與GDM患者不良妊娠結(jié)局獨(dú)立相關(guān)ScifresC,etal.ObstetGynecol.

Aug;126(2):316-25回憶性分析，納入-年間單胎妊娠的1344名妊娠糖尿病〔GDM〕患者，評(píng)估肥胖和妊娠結(jié)局的關(guān)系，討論肥胖GDM患者不良妊娠結(jié)局的可干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素盡管采用藥物干預(yù)，超重和肥胖的GDM患者平均空腹血糖和餐后血糖更高體重正常組(n=388)超重組(n=319)肥胖組(n=637)P值空腹血糖(n=1120)85.0±8.788.0±10.191.6±11.5<0.001餐后血糖(n=1124)120.6±12.7124.4±13.1126.0±14.8<0.001多元邏輯回歸分析顯示，肥胖與以下不良妊娠結(jié)局獨(dú)立相關(guān)結(jié)局調(diào)整OR值P值巨大兒2.03(1.07-3.89)0.03早產(chǎn)2.21(1.02-4.78)0.04妊娠期高血壓2.19(1.38-3.49)0.0012021/1/1216與體重正常的GDM患者相比，更高比例的超重(56.2%)和肥胖(49.5%)GDM患者在妊娠期間體重增加超過(guò)IOM*推薦值〔p<0.001〕體重增加≥0.6lb/周體重增加＜0.6lb/周發(fā)生前兆子癇的患者比例〔%〕ScifresC,etal.ObstetGynecol.

Aug;126(2):316-25GDM患者妊娠期間體重增加過(guò)多也會(huì)顯著增加母嬰不良結(jié)局體重增加≥0.6lb/周的肥胖GDM患者，發(fā)生前兆子癇比例顯著增加多元邏輯回歸分析顯示，妊娠期間體重增加過(guò)多，與宏大兒顯著相關(guān)(調(diào)整OR值=1.76，95%CI：1.01-3.05，p=0.04〕#*美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院〔IOM〕推薦妊娠中、晚期體重增加范圍：2021/1/1217糖尿病患者妊娠期間體重增加過(guò)多與新生兒不良結(jié)局相關(guān)高達(dá)70.3%〔239例〕的糖尿病患者孕期體重增加〔GWG〕高于IOM推薦值SiegelAM,etal.AmJObstetGynecol.

Oct;213(4):563.e1-563.e5.GWG高于推薦值的患者LGA和宏大兒的發(fā)生率顯著增加校正后的OR〔95%CI〕回憶性隊(duì)列分析，納入-年間單胎妊娠的340例糖尿病妊娠患者，評(píng)估孕期體重增加高于IOM推薦值對(duì)妊娠結(jié)局的影響LGA：大于胎齡兒2021/1/1218當(dāng)前特殊人群糖尿病管理過(guò)程中未滿足的需求2021/1/1219內(nèi)容糖尿病特殊人群降糖藥物的研發(fā)和使用更加嚴(yán)格當(dāng)前特殊人群糖尿病管理過(guò)程中未滿足的需求門(mén)冬胰島素結(jié)合地特胰島素是特殊人群胰島素治療方案的安心之選2021/1/1220門(mén)冬胰島素—更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌HomePD,etal.DiabetesMed2000;17:762–770.RaskinP,etal.DiabetesCare2000;23:583–588.HellerSetal.DiabeticMed.2004;21(7):769–775BrunnerGA.DiabetMed.2000;17(5):371-375餐時(shí)注射，靈活方便分子結(jié)構(gòu)更好改善餐后血糖低血糖更少1型糖尿病，n=1552021/1/12210.4U/kg0.8U/kg地特胰島素甘精胰島素02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率(mg/kg/min)胰島素注射時(shí)間(小時(shí))獨(dú)特的作用延長(zhǎng)機(jī)制(I)皮下形成雙六聚體(II)與白蛋白可逆性結(jié)合14碳脂肪酸側(cè)鏈地特胰島素—新型根底胰島素類似物NPH甘精胰島素地特胰島素**CVinGIR-AUC0-24h

[%]68%48%27%*p<0.001vs.地特胰島素地特胰島素個(gè)體內(nèi)變異性低作用時(shí)間持續(xù)24小時(shí)分子構(gòu)造Whittinghametal.Biochemistry1997;36:2826–31Markussenetal.Diabetologia1996;39:281–8KleinOetal.DiabetesObesMetab2007;9:290-299Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–202021/1/1222地特胰島素是唯一具有體重優(yōu)勢(shì)的根底胰島素*對(duì)體重的影響評(píng)價(jià)6個(gè)月-3年后體重增加4.8-7.8kg；胰島素強(qiáng)化治療體重增加會(huì)更多；50%的體重增加會(huì)出如今應(yīng)用的最初3個(gè)月胰島素NPH假設(shè)結(jié)合口服藥晚間單次注射體重增加的會(huì)少一些甘精胰島素3.3kg/年，短期使用時(shí)比NPH體重增加少，但1年后兩者體重增加相似地特胰島素±短期應(yīng)用不增加體重，1年后體重增加較甘精胰島素少體重優(yōu)勢(shì)隨著B(niǎo)MI的增加而增加JoannaMitri,etal.ExpertOpin.DrugSaf.,8(5):573-584*截止目前可搜集到的上市產(chǎn)品相關(guān)臨床數(shù)據(jù)2021/1/1223正常人胰島素的分泌模式早餐午餐晚餐血漿胰島素(μU/ml)時(shí)間02550754:008:0012:0016:0020:0024:004:008:00理想的根底-餐時(shí)胰島素方案特點(diǎn)：有效：滿足餐時(shí)和根底的雙重需求平安：更少發(fā)生低血糖，減少體重增加方便：餐時(shí)胰島素注射靈敏方便，合適特殊人群不規(guī)律飲食特點(diǎn)門(mén)冬+地特胰島素方案模擬正常人生理狀態(tài)下胰島素的分泌形式地特胰島素門(mén)冬胰島素睡前一針地特胰島素門(mén)冬胰島素產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)地特胰島素產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)2021/1/1224FDA美國(guó)食品和藥品管理局EMA歐盟藥品管理局妊娠期間兒童和青少年中國(guó)CFDA美國(guó)FDA歐盟EMA中國(guó)CFDA美國(guó)FDA歐盟EMA門(mén)冬胰島素√√√2歲以上2歲以上2歲以上地特胰島素√√√6歲以上1歲以上1歲以上門(mén)冬胰島素與地特胰島素在兒童及青少年、妊娠期間使用的平安有效性已被廣泛認(rèn)證2021/1/1225RobertsonKJ,etal.DiabetMed.2007;24:27–34.8.8%8.0%8.7%7.9%HbA1c

(%)門(mén)冬結(jié)合地特胰島素治療兒童T1DM患者，有效控制HbA1c，

顯著改善FPG基線26周基線26周門(mén)冬胰島素+地特胰島素門(mén)冬胰島素+NPHFPG(mmol/l)P=0.022門(mén)冬+地特胰島素門(mén)冬+NPH2021/1/1226RobertsonKJ,etal.DiabetMed.2007;24:27–34.門(mén)冬+地特胰島素組夜間低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)26%門(mén)冬結(jié)合地特胰島素治療兒童T1DM患者，減少低血糖的發(fā)生，

FPG個(gè)體內(nèi)變異性更低FPG個(gè)體內(nèi)變異性（CV%）P<0.001地特胰島素NPH2021/1/1227時(shí)間(周)P<0.0010=中位值地特胰島素NPH–0.30–0.25–0.20–0.15–0.10–0.050.000.050.100.150.200.250.300.350.40–4–2024681012141618202224262830BMIZ-評(píng)分門(mén)冬結(jié)合地特胰島素治療兒童T1DM患者，BMIZ-評(píng)分更低RobertsonKJ,etal.DiabetMed.2007;24:27–34.2021/1/1228孕前孕期6周隨訪篩查妊娠生產(chǎn)門(mén)冬胰島素+地特胰島素組(n=79)門(mén)冬胰島素+NPH組(n=83)孕8–12周孕14周孕24周孕36周產(chǎn)后6周優(yōu)化血糖控制生產(chǎn)6周隨訪最長(zhǎng)52周（12個(gè)月）

012周36周孕36周產(chǎn)后6周孕24周孕14周24周52周門(mén)冬胰島素+地特胰島素組(n=73)門(mén)冬胰島素+NPH組(n=75)妊娠篩查孕期隨機(jī)化分組孕前隨機(jī)化分組T1DM妊娠患者，n=310148例孕前納入研究〔48%〕162例孕期納入研究〔52%〕一項(xiàng)在17個(gè)國(guó)家79家研究中心進(jìn)展的開(kāi)放、隨機(jī)、平行組研究合格標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)化前至少承受胰島素治療12個(gè)月、方案懷孕或已經(jīng)懷孕8-12周的T1DM患者方案懷孕患者的HbA1c≤9.0%已懷孕患者的HbA1c≤8.0%MathiesenER,etal.DiabetesCare.;35(10):-7.T1DM患者孕前、孕期使用門(mén)冬胰島素+地特胰島素治療的療效和平安性研究治療目