塞來昔布作用機(jī)理

塞來昔布（西樂葆)作用機(jī)理現(xiàn)在是1頁\一共有57頁\編輯于星期三疼痛(pain)是一種復(fù)雜的生理心理活動(dòng)，是臨床上最常見的癥狀之一會(huì)引起精神、情緒、心血管、呼吸系統(tǒng)等一系列反應(yīng)疼痛現(xiàn)在是2頁\一共有57頁\編輯于星期三

非甾類抗炎藥（NSAIDs）是目前世界上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，在治療急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉癥狀方面取得了極大成功。非甾類抗炎藥（NSAIDs）但這類藥物存在潛在的危險(xiǎn)—嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)和心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這種危險(xiǎn)對(duì)部分患者來說可能是致命的?，F(xiàn)在是3頁\一共有57頁\編輯于星期三NSAIDs的作用機(jī)制現(xiàn)在是4頁\一共有57頁\編輯于星期三塞來昔布：COX-2選擇性抑制劑塞來昔布為一種新型選擇性環(huán)氧化酶-2

（COX-2）抑制劑，可有效治療急性疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)與關(guān)節(jié)炎。

現(xiàn)在是5頁\一共有57頁\編輯于星期三塞來昔布作用機(jī)理花生四烯酸塞來昔布COX-2（-）前列腺素（-）緩解關(guān)節(jié)炎（+）緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（+）保護(hù)胃十二指腸潰瘍（-）現(xiàn)在是6頁\一共有57頁\編輯于星期三臨床研究舉例一

塞來昔布(西樂葆)對(duì)比萘普生治療髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效與安全性現(xiàn)在是7頁\一共有57頁\編輯于星期三臨床研究舉例ComparativeEfficacyandSafetyof

CelecoxibandNaproxeninthe

TreatmentofOsteoarthritisoftheHip塞來昔布(西樂葆)對(duì)比萘普生治療髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效與安全性TheJournalofInternationalMedicalResearch

2001;29:467–479現(xiàn)在是8頁\一共有57頁\編輯于星期三研究背景在美國老年人群中，骨關(guān)節(jié)炎所致的下肢殘疾比其他疾病更為常見。在這些患者中骨關(guān)節(jié)炎所引發(fā)的疼痛是導(dǎo)致患者功能喪失的主要原因。目前，ACR指南推薦對(duì)乙酰氨基酚用于治療輕、中度疼痛和傳統(tǒng)NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑治療中、度重度疼痛?，F(xiàn)在是9頁\一共有57頁\編輯于星期三研究目的本研究旨在比較塞來昔布，萘普生與安慰劑用于髖關(guān)節(jié)炎治療的療效與安全性。塞來昔布選擇性COX-2抑制劑萘普生傳統(tǒng)NSAIDsVS現(xiàn)在是10頁\一共有57頁\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)

1061例髖關(guān)節(jié)炎的患者研究對(duì)象：多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究研究方法：現(xiàn)在是11頁\一共有57頁\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)西樂葆100mg/d,西樂葆200mg/d,西樂葆400mg/d萘普生1000mg/d安慰劑研究分組：評(píng)估應(yīng)用研究藥物治療2、6、12周后對(duì)比基線(停止之前服用的NSAIDs或應(yīng)用的其他治療方法后2-4天)的療效?，F(xiàn)在是12頁\一共有57頁\編輯于星期三各組病人治療前基線（基本病情）無顯著性差異現(xiàn)在是13頁\一共有57頁\編輯于星期三研究結(jié)果-1基于病人與醫(yī)生的整體評(píng)估，及VAS疼痛分級(jí)，與安慰劑組相比，塞來昔布所有劑量組與萘普生組在3個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)均可改善患者骨關(guān)節(jié)炎癥狀?，F(xiàn)在是14頁\一共有57頁\編輯于星期三研究結(jié)果-2塞來昔布組療效呈劑量依賴性。塞來昔布200mg/d和400mg/d組在疼痛緩解與功能改善方面與萘普生療效相當(dāng)?，F(xiàn)在是15頁\一共有57頁\編輯于星期三研究結(jié)果-3基于對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療作用，與安慰劑組相比，塞來昔布200mg/d和400mg/d組與萘普生組作用相當(dāng)?，F(xiàn)在是16頁\一共有57頁\編輯于星期三與安慰劑組相比，塞來昔布所有劑量組與萘普生組在所有的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)均可顯著緩解疼痛?，F(xiàn)在是17頁\一共有57頁\編輯于星期三與安慰劑組相比，塞來昔布200mg/d和400mg/d組與萘普生組能較好改善關(guān)節(jié)僵直癥狀?，F(xiàn)在是18頁\一共有57頁\編輯于星期三此次大型、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明COX-2特異性抑制劑西樂葆用于髖骨關(guān)節(jié)炎具有安全的臨床療效。西樂葆200mg/d與標(biāo)準(zhǔn)劑量的非選擇性NSAIDs萘普生用于髖骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛療效相當(dāng)。此項(xiàng)研究結(jié)果與西樂葆用于膝關(guān)節(jié)炎的作用相類似?，F(xiàn)在是19頁\一共有57頁\編輯于星期三結(jié)論西樂葆（200mg/d）與標(biāo)準(zhǔn)劑量（1000mg/d）的非選擇性NSAIDs萘普生用于髖骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛療效相當(dāng)?，F(xiàn)在是20頁\一共有57頁\編輯于星期三塞來昔布不影響健康受試者中

阿司匹林的抗血小板作用臨床研究舉例二現(xiàn)在是21頁\一共有57頁\編輯于星期三阿司匹林：非甾類抗炎藥心絞痛阿司匹林對(duì)血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，臨床可用于預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、手術(shù)后的血栓形成等?，F(xiàn)在是22頁\一共有57頁\編輯于星期三塞來昔布與心血管疾病特異性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑的應(yīng)用，有可能增加患冠狀動(dòng)脈疾病病人發(fā)病的危險(xiǎn)。Circulation2001;104:820-825現(xiàn)在是23頁\一共有57頁\編輯于星期三塞來昔布與

阿司匹林抗血小板作用阿司匹林對(duì)心血管疾病具有預(yù)防作用，現(xiàn)有研究表明塞來昔布的使用可能增加心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)，那么，塞來昔布對(duì)阿司匹林作用會(huì)有怎樣的影響呢？現(xiàn)在是24頁\一共有57頁\編輯于星期三臨床研究舉例CelecoxibDoesNotAffectTheAntiplatletActivityofAspirininHealthyVolunteers塞來昔布不影響健康受試者中阿司匹林的抗血小板作用JClinPharmacol2002;42:1027-1030現(xiàn)在是25頁\一共有57頁\編輯于星期三研究目的研究塞來昔布對(duì)阿司匹林抗血小板作用的影響現(xiàn)在是26頁\一共有57頁\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)研究對(duì)象：16名年齡在18-48歲的健康志愿者研究類型：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)現(xiàn)在是27頁\一共有57頁\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)塞來昔布組(n=8)：受試者接受塞來昔布(400mg/d)治療4天。第5天，同時(shí)接受阿司匹林325mg，塞來昔布200mg治療。對(duì)照組(n=8)：受試者接受安慰劑治療4天。第5天，同時(shí)接受阿司匹林325mg，安慰劑治療。研究分組：現(xiàn)在是28頁\一共有57頁\編輯于星期三研究終點(diǎn)：

在第1次接受塞來昔布或安慰劑及治療第5天的前2小時(shí)和8小時(shí)，測(cè)量ADP，膠原蛋白，花生四烯酸含量。研究設(shè)計(jì)現(xiàn)在是29頁\一共有57頁\編輯于星期三核心結(jié)果-1兩組受試者一般基礎(chǔ)情況數(shù)據(jù)沒有差別現(xiàn)在是30頁\一共有57頁\編輯于星期三核心結(jié)果-2血清中TxB2濃度測(cè)定：塞來昔布組血清中TxB2的抑制率與對(duì)照組相比無顯著性差異現(xiàn)在是31頁\一共有57頁\編輯于星期三核心結(jié)果-3塞來昔布組ADP導(dǎo)致的PAR與對(duì)照組相比無顯著性差異ADP導(dǎo)致的PAR測(cè)定：現(xiàn)在是32頁\一共有57頁\編輯于星期三核心結(jié)果-4Collagen導(dǎo)致的PAR測(cè)定：塞來昔布組Collagen導(dǎo)致的PAR與對(duì)照組相比無顯著性差異現(xiàn)在是33頁\一共有57頁\編輯于星期三核心結(jié)果-5Arachidonicacid導(dǎo)致的PAR測(cè)定：塞來昔布組Arachidonicacid導(dǎo)致的PAR與對(duì)照組相比無顯著性差異現(xiàn)在是34頁\一共有57頁\編輯于星期三結(jié)論塞來昔布不影響阿司匹林抑制血栓素形成的功能塞來昔布不影響阿司匹林抗ADP、Collagen、Arachidonicacid導(dǎo)致的PAR的作用塞來昔布不影響阿司匹林的抗血小板作用現(xiàn)在是35頁\一共有57頁\編輯于星期三塞來昔布對(duì)比雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)顷P(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的影響：一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)臨床研究舉例三

現(xiàn)在是36頁\一共有57頁\編輯于星期三臨床研究舉例Celecoxibversusomeprazoleanddiclofenacinpatientswithosteoarthritisandrheumatoidarthritis(CONDOR):arandomisedtrial塞來昔布對(duì)比雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)顷P(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的影響：一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)現(xiàn)在是37頁\一共有57頁\編輯于星期三研究?jī)?nèi)容比較塞來昔布與雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)ξ改c道的危害性。并確定一個(gè)全面的胃腸道臨床顯著事件端點(diǎn)現(xiàn)在是38頁\一共有57頁\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)：類型隨機(jī)、雙盲臨床研究編號(hào)：ClinicalTNCT00141102現(xiàn)在是39頁\一共有57頁\編輯于星期三研究方法時(shí)間6個(gè)月，雙盲，隨機(jī)實(shí)驗(yàn)測(cè)試陰性患者：帶幽門螺桿菌與年齡在60歲以上的、或18歲以前患胃十二指腸潰瘍者?，F(xiàn)在是40頁\一共有57頁\編輯于星期三研究方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者按1:1隨機(jī)分成2組。一組服用塞來昔布，每天2次，一次200mg；一組服用雙氯芬酸，每天2次，一次75mg，外加奧美拉唑20mg，一天一次★由一個(gè)獨(dú)立委員會(huì)確定一個(gè)有臨床意義的胃腸道危害的上限和下限現(xiàn)在是41頁\一共有57頁\編輯于星期三患者基本情況分布表現(xiàn)在是42頁\一共有57頁\編輯于星期三實(shí)驗(yàn)進(jìn)程圖現(xiàn)在是43頁\一共有57頁\編輯于星期三結(jié)論在塞來考昔組中0.9%的患者在6個(gè)月的研究時(shí)間達(dá)到了主要的端點(diǎn)（95%CI05–13）在雙氯芬酸+奧美拉唑組38%（29-34）的患者在6個(gè)月的研究時(shí)間達(dá)到了主要的端點(diǎn)（差異性29%，20-38%；p<0.0001塞來考昔更優(yōu)，危險(xiǎn)比為4.3（26-70）現(xiàn)在是44頁\一共有57頁\編輯于星期三結(jié)論塞來考昔組比雙氯芬酸+奧美拉唑組haemoglobin的下降病例明顯少（15vs77）50個(gè)患者的haemoglobin濃度低于115g/L（這個(gè)濃度時(shí)主要的定義貧血癥的標(biāo)準(zhǔn)）。塞來考昔組出現(xiàn)5例（10%），雙氯芬酸+奧美拉唑組出現(xiàn)45例子（90%）?，F(xiàn)在是45頁\一共有57頁\編輯于星期三塞來考昔組不良反應(yīng)明顯小于雙氯芬酸+奧美拉唑組現(xiàn)在是46頁\一共有57頁\編輯于星期三給藥180天治療拐點(diǎn)，治療率會(huì)有明顯提高現(xiàn)在是47頁\一共有57頁\編輯于星期三不良反應(yīng)狀況，塞來考昔組明顯小于雙氯芬酸+奧美拉唑組現(xiàn)在是48頁\一共有57頁\編輯于星期三討論在不使用抗血小板藥和抗凝血藥的人群中，雙氯芬酸和奧美拉唑組與塞來考昔組相比，臨床顯著胃腸疾病的發(fā)病率要高四倍。

血紅蛋白下降相關(guān)的胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率，雙氯芬酸和奧美拉唑組顯著高于塞來考昔組。

現(xiàn)在是49頁\一共有57頁\編輯于星期三對(duì)于無確切胃腸道損傷的病人，在雙氯芬酸和奧美拉唑組與塞來考昔組相比，血紅蛋白的下降率會(huì)高出五倍。用非選擇NSAIDs和PPI的共治療要比獨(dú)用COX-2選擇的NSAID更耐藥現(xiàn)在是50頁\一共有57頁\編輯于星期三本研究?jī)r(jià)值直接嚴(yán)格的比較了兩項(xiàng)相關(guān)方法，以減少與NSAID相關(guān)的胃腸危險(xiǎn)使用了一種廣泛地復(fù)合端點(diǎn)，以覆蓋與臨床上相關(guān)的胃腸檢測(cè)的很多面，包括從由于血紅蛋白下降而停止治療到由于并發(fā)癥而入院發(fā)現(xiàn)將影響臨床應(yīng)用，因?yàn)檫@表明與NSAID使用相關(guān)的血紅蛋白降低在臨床上的重要性，即使病人沒有表現(xiàn)出明顯的臨床疾病現(xiàn)在是51頁\一共有57頁\編輯于星期三研究缺陷一不包括病人使用阿司匹林的情況。盡管這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)排除了阿司匹林對(duì)胃腸粘膜的影響，但是我們的結(jié)果不能推測(cè)病人服用阿司匹林后的心血管危險(xiǎn)，建議病人選擇治療方法?，F(xiàn)在是52頁\一共有57頁\編輯于星期三研究缺陷二有關(guān)推測(cè)的胃腸道隱血的判定結(jié)果，是個(gè)排除診斷而非直接證實(shí)的。因此，不能確切的說出血點(diǎn)就是胃腸道。但是，因?yàn)槭褂昧送茰y(cè)判定，所以相信有關(guān)胃腸道隱血的推測(cè)的錯(cuò)分需要平等的分配給兩組。當(dāng)排除了只比較原始端點(diǎn)的另外組分的缺陷，治療組的顯著差異仍然有，而且利于塞來考昔（p=0.0035）現(xiàn)在是53頁\一共有57頁\編輯于星期三研究缺陷三在評(píng)估治療組間的心血管結(jié)果的差別上，設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)現(xiàn)在是54頁\一共有57頁\編輯于星期