魏國士-高血脂藥物分類與應用-2

血脂異常治療原則1.臨床上應根據個體ASCVD危險程度，決定是否啟動藥物調脂治療；2.將降低LDL-C水平作為防控ASCVD危險的首要干預靶點，非-HDL-C可作為次要干預靶點。3.調脂治療需設定目標值：極高危者LDL-C<1.8mmol/L；高危者<2.6mmol/L；中危和低危者<3.4mmol/L。——《中國成人血脂異常防治指南（2016年）》第一頁，共73頁。血脂異常治療原則4.LDL-C基線值較高不能達目標值者，至少降低50%。極高危患者LDL-C基線在目標值以內者，仍應降低30%左右。5.臨床調脂達標，首選他汀類調脂藥物。起始宜應用中等強度他汀，根據個體調脂療效和耐受情況，適當調整劑量，若膽固醇水平不能達標，與其他調脂藥物聯合使用?！吨袊扇搜惓７乐沃改希?016年）》第二頁，共73頁。調脂藥物治療他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石；推薦將中等強度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物；他汀不耐受或膽固醇水平不達標者或嚴重混合型高脂血癥者應考慮調脂藥物的聯合應用；注意觀察調脂藥物的不良反應?！吨袊扇搜惓７乐沃改希?016年）》第三頁，共73頁。高脂血癥治療藥物分類⑴主要降低膽固醇的藥物；⑵主要降低TG的藥物；其中部分調脂藥物既能降低膽固醇，又能降低TG；對于嚴重的高脂血癥，常需多種調脂藥聯合應用，才能獲得良好療效。第四頁，共73頁。一、主要降低膽固醇的藥物作用機制是抑制肝細胞內膽固醇的合成，加速LDL分解代謝或減少腸道內膽固醇的吸收；包括他汀類、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸螯合劑及其他調脂藥（脂必泰、多廿烷醇）等。第五頁，共73頁。HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）藥理作用

競爭性的抑制膽固醇合成過程中限速酶（HMG-CoA還原酶）活性，從而阻斷膽固醇的生成，繼而上調細胞表面的LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝。第六頁，共73頁。應用：適用于高膽固醇(TC)血癥、混合性高脂血癥及ASCVD患者；為冠心病的二級預防和治療的首選藥；既能有效防止動脈粥樣硬化，又可降低心肌梗塞與中風發(fā)生率。

HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）第七頁，共73頁。國內上市的藥物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他?。徊煌N類與劑量的他汀降膽固醇幅度有較大差別，但任何一種他汀劑量倍增時，LDL-C進一步降低幅度僅約6％，即所謂“他汀療效6%效應”；HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）第八頁，共73頁。可在任何時間段每天服用1次，但在晚上服用時LDL-C降低幅度可稍有增多。取得預期療效后應繼續(xù)長期應用，如能耐受應避免停用，停用有可能增加心血管事件的發(fā)生率。如果發(fā)生不良反應，可換用另一種他汀、減少劑量、隔日服用或換用非他汀類調脂藥等方法處理。HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）第九頁，共73頁。第十頁，共73頁。第十一頁，共73頁。血脂康膠囊：調脂中藥，但其調脂機制與他汀類似，由特制紅曲加入稻米生物發(fā)酵精制而成，主要成份為13種天然復合他汀，系無晶型結構的洛伐他汀及其同類物。常用劑量為0.6g，2次/d。中國冠心病二級預防研究（CCSPS）及其他臨床研究證實，血脂康膠囊能夠降低膽固醇，并顯著降低冠心病患者總死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件發(fā)生率，不良反應少。第十二頁，共73頁。絕大多數人對他汀的耐受性良好，其不良反應多見于接受大劑量他汀治療者；不良反應第十三頁，共73頁。1.肝功能異常：主要為轉氨酶升高，發(fā)生率約0.5%-3.0%，呈劑量依賴性；ALT和/或AST升高達正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高患者，應減量或停藥。對于轉氨酶升高在正常值上限3倍以內者，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，部分患者經此處理后轉氨酶可恢復正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應用禁忌證。不良反應第十四頁，共73頁。2.相關肌肉不良反應：肌痛、肌炎和橫紋肌溶解；患者有肌肉不適和（或）無力，且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進行性升高時，應減少他汀類劑量或停藥。3.糖尿?。喊l(fā)生率約10%-12%，對心血管疾病的總體益處遠大于新增糖尿病危險，無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，有他汀類治療適應證者都應堅持服用此類藥物。不良反應第十五頁，共73頁。4.其他：一過性認知功能異常、頭痛、失眠、抑郁及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。不良反應第十六頁，共73頁。膽固醇吸收抑制劑依折麥布能有效抑制腸道內膽固醇的吸收；一般與他汀藥物聯用；推薦劑量為10mg/d；安全性和耐受性良好，其不良反應輕微且多為一過性，主要表現為頭疼和消化道癥狀；與他汀聯用也可發(fā)生轉氨酶增高和肌痛等副作用，禁用于妊娠期和哺乳期。第十七頁，共73頁。普羅布考通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除；常用劑量為每次0.5g，2次/d；常見不良反應為胃腸道反應；也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等；極為少見的嚴重不良反應為QT間期延長。室性心律失常、QT間期延長、血鉀過低者禁用。第十八頁，共73頁。膽酸螯合劑（樹脂類）藥理作用：阻斷腸道內膽汁酸中膽固醇的重吸收；與他汀類聯用，可明顯提高調脂療效。第十九頁，共73頁。

不良反應：

消化道不良反應：如惡心、厭食、便秘，大劑量時可致脂肪痢。干擾其他藥物吸收。（葉酸、地高辛、貝特類、他汀類、維生素等）；絕對禁忌證為異常β脂蛋白血癥和血清TG＞4.5mmol/L（400mg/dl）。膽酸螯合劑（樹脂類）第二十頁，共73頁。主要藥物品種考來烯胺（消膽胺），每次5g，3次/d；考來替泊（降膽寧），每次5g，3次/d；考來維侖，每次1.875g，2次/d。膽酸螯合劑（樹脂類）第二十一頁，共73頁。脂必泰是一種紅曲與中藥（山渣、澤瀉、白術）的復合制劑。常用劑量為每次，2次/d，具有輕中度降低膽固醇作用。該藥的不良反應少見。多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有8種高級脂肪伯醇的混合物，常用劑量為10-20mg/d，調脂作用起效慢，不良反應少見。其他調脂藥第二十二頁，共73頁。二、主要降低TG的藥物貝特類煙酸類高純度魚油制劑第二十三頁，共73頁。苯氧芳酸類（貝特類）

通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α和激活脂蛋白脂酶而降低血清TG水平和升高HDL-C水平；使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危險降低10%左右，以降低非致死性心肌梗死和冠狀動脈血運重建術為主；對心血管死亡、致死性心肌梗死或卒中無明顯影響。第二十四頁，共73頁。應用：適應于高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。能降低心肌梗死后存活的年輕病人冠心病事件的發(fā)生率。苯氧芳酸類（貝特類）第二十五頁，共73頁。主要藥物品種非諾貝特片，每次0.1g，3次/d；微粒化非諾貝特，每次0.2g/次，l次/d；吉非貝齊每次0.6g，2次/d；苯扎貝特每次0.2g，3次/d苯氧芳酸類（貝特類）第二十六頁，共73頁。不良反應：胃腸道反應皮疹血白細胞減少一過性轉氨酶和肌酸激酶升高長期服用本類藥應監(jiān)測肝腎功能苯氧芳酸類（貝特類）第二十七頁，共73頁。煙酸類（維生素B3）大劑量時具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用；調脂作用與抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性、減少游離脂肪酸進入肝臟和降低VLDL分泌有關。第二十八頁，共73頁。應用：早期臨床試驗結果薈萃分析發(fā)現，煙酸無論是單用還是與其他調脂藥物合用均可改善心血管預后，心血管事件減少34%，冠狀動脈事件減少25%。由于在他汀基礎上聯合煙酸的臨床研究提示與單用他汀相比無心血管保護作用，歐美多國已將煙酸類藥物淡出調脂藥物市場。煙酸類（維生素B3）第二十九頁，共73頁。主要藥物品種煙酸，常用量100mg/次，3次/d阿昔莫司（氧甲吡嗪）常用量250mg/次，3次/d第三十頁，共73頁。不良反應面部潮紅、瘙癢（最常見）胃腸道癥狀偶發(fā)肝功能損害高尿酸血癥高血糖，糖尿病患者一般不宜用慢性活動性肝病、活動性消化性潰瘍和嚴重痛風者禁用煙酸類（維生素B3）第三十一頁，共73頁。魚油主要成份為n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸，主要為α-亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）；作用機制：⑴促進中性或酸性膽固醇自糞排出，抑制肝內脂質及脂蛋白合成，降低甘油三酯、LDL、VLDL，增加HDL；⑵參與花生四烯酸代謝，生成前列腺素類化合物PGI3及TXA3，、舒張血管、抗血小板聚集和抗血栓?？捎糜诟咧鞍籽Y、動脈粥樣硬化、冠心病。高純度魚油制劑第三十二頁，共73頁。第三十三頁，共73頁。三、新型調脂藥物微粒體TG轉移蛋白抑制劑載脂蛋白B100合成抑制劑前蛋白轉化酶枯草溶菌素9\kexin9型（PCSK9）抑制劑第三十四頁，共73頁。洛美他派（lomitapide，商品名為Juxtapid）于2012年由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，主要用于治療HoFH（純合子型家族性高膽固醇血癥）。可使LDL-C降低約40%。該藥不良反應發(fā)生率較高，主要表現為轉氨酶升高或脂肪肝。微粒體TG轉移蛋白抑制劑第三十五頁，共73頁。米泊美生（mipomersen）是第2代反義寡核苷酸，2013年FDA批準可單獨或與其他調脂藥聯合用于治療HoFH。作用機制是針對ApoB信使核糖核酸（mRNA）轉錄的反義寡核苷酸，減少VLDL的生成和分泌，降低LDL-C水平，可使LDL-C降低25%。該藥最常見的不良反應為注射部位反應，包括局部紅疹、腫脹、瘙癢、疼痛，絕大多數不良反應屬于輕中度。載脂蛋白B100合成抑制劑第三十六頁，共73頁。PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL-C的清除。通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進LDL-C的清除。PCSK9抑制劑以PCSK9單克隆抗體發(fā)展最為迅速，其中alirocumab、evolocumab和bococizumab研究較多。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9\kexin9型（PCSK9）抑制劑第三十七頁，共73頁。研究結果顯示PCSK9抑制劑無論單獨應用或與他汀類藥物聯合應用均明顯降低血清LDL-C水平，同時可改善其他血脂指標，包括HDL-C，Lp（a）等。歐盟醫(yī)管局和美國FDA已批準evolocumab與alirocumab兩種注射型PCSK9抑制劑上市。初步臨床研究結果表明，該藥可使LDL-C降低40%-70%，并可減少心血管事件。至今尚無嚴重或危及生命的不良反應報道。國內尚處于臨床試驗階段。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9\kexin9型（PCSK9）抑制劑第三十八頁，共73頁。四、調脂藥物的聯合應用聯合應用可能是血脂異常干預措施的趨勢；優(yōu)勢在于提高血脂控制達標率，同時降低不良反應發(fā)生率；由于他汀類藥物作用肯定、不良反應少、可降低總死亡率，聯合調脂方案多由他汀類與另一種作用機制不同的調脂藥組成；針對調脂藥物的不同作用機制，有不同的藥物聯合應用方案第三十九頁，共73頁。兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產生良好協(xié)同作用。聯合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎上再下降18%左右，且不增加他汀類的不良反應。多項臨床試驗觀察到依折麥布與不同種類他汀聯用有良好的調脂效果。對于中等強度他汀治療膽固醇水平不達標或不耐受者，可考慮中/低強度他汀與依折麥布聯合治療。他汀與依折麥布聯合應用第四十頁，共73頁。兩者聯用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平。由于他汀類和貝特類藥物代謝途徑相似，均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險，合用時發(fā)生不良反應的機會增多，因此，他汀類和貝特類藥物聯合用藥的安全性應高度重視。他汀與貝特聯合應用第四十一頁，共73頁。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險性相對較多，開始合用時宜用小劑量，采取晨服貝特類藥物、晚服他汀類藥物的方式，避免血藥濃度的顯著升高，并密切監(jiān)測肌酶和肝酶，如無不良反應，可逐步增加他汀劑量。他汀與貝特聯合應用第四十二頁，共73頁。他汀與PCSK9抑制劑聯合應用已成為歐美國家治療嚴重血脂異常尤其是FH患者的聯合方式，可較任何單一的藥物治療帶來更大程度的LDL-C水平下降，提高達標率。FH尤其是HoFH患者，經生活方式加最大劑量調脂藥物（如他汀+依折麥布）治療，LDL-C水平仍＞2.6mmol/L的ASCVD患者，加用PCSK9抑制劑，組成不同作用機制調脂藥物的三聯合用。他汀與PCSK9抑制劑聯合應用第四十三頁，共73頁。他汀與PCSK9抑制劑聯合應用已成為歐美國家治療嚴重血脂異常尤其是FH患者的聯合方式，可較任何單一的藥物治療帶來更大程度的LDL-C水平下降，提高達標率。FH尤其是HoFH患者，經生活方式加最大劑量調脂藥物（如他汀+依折麥布）治療，LDL-C水平仍＞2.6mmol/L的ASCVD患者，加用PCSK9抑制劑，組成不同作用機制調脂藥物的三聯合用。他汀與PCSK9抑制劑聯合應用第四十四頁，共73頁。他汀與魚油制劑n-3脂肪酸聯合應用可用于治療混合型高脂血癥，且不增加各自的不良反應。由于服用較大劑量n-3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險，并增加糖尿病和肥胖患者熱卡攝入，不宜長期應用。此種聯合是否能夠減少心血管事件尚在探索中。他汀與n-3脂肪酸聯合應用第四十五頁，共73頁。五、特殊人群血脂異常的管理糖尿病高血壓代謝綜合征慢性腎臟疾?。–KD）家族性高膽固醇血癥（FH）卒中高齡老年人第四十六頁，共73頁。糖尿病糖尿病合并血脂異常主要表現為TG升高，HDL-C降低，LDL-C升高或正常。調脂治療可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險。根據血脂異常特點，首選他汀類藥物治療，如合并高TG伴或不伴低HDL-C者，可采用他汀類與貝特類藥物聯合應用。第四十七頁，共73頁。糖尿病根據心血管疾病危險程度確定LDL-C目標水平。40歲及以上糖尿病患者血清LDL-C水平應控制在2.6mmol/L以下，保持HDL-C目標值在1.0mmol/L以上。第四十八頁，共73頁。高血壓高血壓合并血脂異常者，調脂治療應根據不同危險程度確定調脂目標值。調脂治療能夠使多數高血壓患者獲得很好的效益，特別是在減少冠心病事件方面可能更為突出。高血壓指南建議，中等危險的高血壓患者均應啟動他汀治療。第四十九頁，共73頁。高血壓研究結果提示，對于中等危險者，他汀類治療顯著降低總體人群的心血管事件；對于收縮壓＞143.5mmHg的亞組人群，他汀與降壓藥聯合應用，使心血管危險下降更為顯著。第五十頁，共73頁。代謝綜合征代謝綜合征是一組以肥胖、高血糖、高血壓以及血脂異常集結發(fā)病的臨床征候群；特點是機體代謝上相互關聯的危險因素在同一個體的組合，這些因素直接促進ASCVD的發(fā)生，也增加2型糖尿病的發(fā)病危險。第五十一頁，共73頁。代謝綜合征基于我國人群的研究證據所制定的代謝綜合征診斷標準為具備以下3項或更多：⑴中心型肥胖和（或）腹型肥胖：腰圍男性≥90cm，女性≥85cm；第五十二頁，共73頁。代謝綜合征⑵高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L或糖負荷后2h血糖≥7.8mmol/L及（或）已確診為糖尿病并治療者；⑶高血壓：血壓≥130/85mmHg及（或）已確診為高血壓并治療者；⑷空腹TG≥1.7mmol/L；⑸空腹HDL-C＜1.0mmol/L。第五十三頁，共73頁。代謝綜合征代謝綜合征的主要防治目標是預防ASCVD以及2型糖尿病，對已有ASCVD者要預防心血管事件再發(fā)；治療目標是LDL-C＜2.6mmol/L、TG＜1.7mmol/L、HDL-C≥1.0mmol/L。第五十四頁，共73頁。慢性腎臟疾病（CKD）CKD常伴隨血脂代謝異常并促進ASCVD的發(fā)生；在可耐受的前提下，推薦CKD患者應接受他汀類治療；治療目標：輕、中度CKD者LDL-C＜2.6mmol/L，非-HDL-C＜3.4mmol/L；重度CKD、CKD合并高血壓或糖尿病者LDL-C＜1.8mmol/L，非-HDL-C＜2.6mmol/L。第五十五頁，共73頁。慢性腎臟疾?。–KD）推薦中等強度他汀類治療，必要時聯合膽固醇吸收抑制劑；終末期腎?。‥SRD）和血透患者，需仔細評估降膽固醇治療的風險和獲益，建議藥物選擇和LDL-C目標個體化。第五十六頁，共73頁。慢性腎臟疾?。–KD）CKD患者是他汀類引起肌病的高危人群，尤其是在腎功能進行性減退或腎小球濾過率（GFR）＜30ml/（min·1.732）時，并且發(fā)病風險與他汀劑量密切相關，故應避免大劑量應用；中等強度他汀治療LDL-C不能達標時，推薦聯合應用依折麥布；貝特類可升高肌酐水平，中重度CKD患者與他汀聯用時，可能增加肌病風險。第五十七頁，共73頁。家族性高膽固醇血癥（FH）FH屬常染色體顯性遺傳性膽固醇代謝障礙，發(fā)生機制主要系LDL受體的功能性遺傳突變，少數是由于ApoB或PCSK9的功能突變產生，新近發(fā)現LDL受體調整蛋白基因突變也是其發(fā)生的原因之一；突出的臨床特征是血清LDL-C水平明顯升高和早發(fā)冠心病（心肌梗死或心絞痛）。第五十八頁，共73頁。家族性高膽固醇血癥（FH）臨床表型分為純合子型（HoFH）和雜合子型（HeFH），按膽固醇水平甄別，HeFH的血清TC水平常>8.5mmol/L，而HoFH的血清TC水平常＞13.5mmol/L；如果未經治療，HeFH患者常常在年過40歲（男）或50歲（女）罹患心血管疾病，而HoFH則多于幼童時期就發(fā)生嚴重心血管疾病，其青年時期心血管疾病死亡率較非FH患者增高100倍以上。第五十九頁，共73頁。家族性高膽固醇血癥（FH）治療要點首先是所有FH患者均須采取全面的治療性生活方式改變：飲食、運動和行為習慣；同時強調防治其他危險因素，如高血壓和糖尿??；其次，FH患者從青少年起即應開始長期堅持他汀類治療，可顯著降低ASCVD危險，治療的目標水平與心血管疾病高危者相同。第六十頁，共73頁。家族性高膽固醇血癥（FH）LDL受體低下的患者接受他汀類治療后LDL-C降低25%，而無LDL受體的患者僅降低15%；FH患者常需要兩種或更多種調脂藥物的聯合治療；心血管疾病極高危患者，經聯合調脂藥物治療，膽固醇水平仍未達到目標水平，尤其是疾病處于進展中的患者，可考慮接受脂蛋白血漿置換作為輔助治療。第六十一頁，共73頁。卒中對于非心源性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據，均推薦給予他汀類藥物長期治療，以減少卒中和心血管事件危險；有腦出血病史的非心原性缺血性卒中或TIA患者應權衡風險和獲益合理使用他汀類藥物。第六十二頁，共73頁。卒中若患者基線LDL-C≥2.6mmol/L，他汀類藥物治療效果證據明確；而基線LDL-C＜2.6mmol/L時，目前尚缺乏臨床證據；顱內大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%-99%）導致的缺血性卒中或TIA患者，推薦目標值為LDL-C<1.8mmol/L。第六十三頁，共73頁。高齡老年人≥80歲高齡老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物，要注意藥物間的相互作用和不良反應；高齡患者大多有不同程度的肝腎功能減退，調脂藥物劑量的選擇需要個體化，起始劑量不宜太大，應根據治療效果調整調脂藥物劑量并嚴密監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶。第六十四頁，共73頁。五、天然降血脂藥脂必妥：紅曲與山楂提取物，“中國他汀”藻酸雙酯鈉：海帶提取物ω-3脂肪酸：魚油制劑，如多烯康月見草油軟膠囊和蘇子油軟膠囊

絞股藍總皂甙第六十五頁，共73頁。脂必妥主要成份：紅曲功能主治：健脾消食、除濕袪痰、活血化瘀。用于脾瘀阻滯，癥見氣短，乏力，頭暈，頭痛，胸悶，腹脹，食少納呆等；高脂血癥；也可用于高脂血癥及動脈粥樣硬化引起的其他心腦血管疾病的輔助