從指南看二甲雙胍應用進展

從指南更新看二甲雙胍應用進展GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是1頁\一共有43頁\編輯于星期四各國糖尿病指南及學術組織簡介GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是2頁\一共有43頁\編輯于星期四指南所具備的特點指南具有權威性和規(guī)范性通過專家對大量文獻的分析，對臨床結論經(jīng)過充分討論、分析，篩選循證醫(yī)學水平較高的臨床研究結果，最后得出的一致性意見指南具有實用性和可靠性專家們選取的研究大多數(shù)為隨機對照研究，并對文獻均作了詳細的分析研究，其中多為前瞻性研究，研究結果證實其有實用性指南具有先進性定期更新，其更新多以近年文獻為依據(jù)指南具有引導性Liaok.ChinaLicensedPharmacistFeb.2012，Vol.9No.2.指南的特點：GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是3頁\一共有43頁\編輯于星期四制定指南的意義提高生活質量和壽命制定規(guī)劃化的診療指導減少糖尿病并發(fā)癥及死亡率減少社會的經(jīng)濟負擔GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是4頁\一共有43頁\編輯于星期四聚焦近期三大糖尿病指南更新2013中國2型糖尿病防治指南2013IDF老年糖尿病指南2014ADA指南更符合國情關注特殊人群更注重循證GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是5頁\一共有43頁\編輯于星期四中國2型糖尿病防治指南更新20132010更新2010年版中國2型糖尿病防治指南2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是6頁\一共有43頁\編輯于星期四中國糖尿病流行病學形勢更嚴峻*城市患病率患病率(%)2010年版中國2型糖尿病防治指南XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

*GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是7頁\一共有43頁\編輯于星期四中國T2DM患者各種并發(fā)癥隨病程延長發(fā)生率增高

——心血管并發(fā)癥尤為顯著LiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.2010Jun26;8:62年患病率(%)一項調查中國4個主要城市的門診2型糖尿病患者(n=1524)的橫斷面研究，平均年齡63.3歲，觀察并發(fā)癥隨病程的變化情況GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是8頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南更加強調糖尿病及其并發(fā)癥預防三級預防策略：一級預防：推薦生活方式干預，暫不推薦藥物治療；二級預防：新診斷和早期患者，嚴格控制血糖，并強調對血壓、血脂等心血管風險因素的綜合管理三級預防：在個體化血糖控制的基礎上，降脂、降壓及使用阿司匹林治療三級預防目標：一級預防：預防T2DM的發(fā)生二級預防：在已診斷T2DM患者中預防并發(fā)癥的發(fā)生三級預防：延緩已發(fā)生的糖尿病并發(fā)癥的進展，降低致殘率和死亡率，并改善患者的生存質量推薦應用高危人群糖尿病風險評分表2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿判斷糖尿病的最佳切點為25分GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是9頁\一共有43頁\編輯于星期四一種新型非實驗室數(shù)據(jù)為基礎的糖尿病風險評分表

可能作為中國未診斷T2DM的篩查工具ZhouX,etal.DiabetesCare.

2013Dec;36(12):3944-52.納入年齡20–74歲的16525例男性和25284例女性受試者風險評分包括年齡、性別、腰圍、體重指數(shù)、收縮壓和糖尿病家族史，得分0-51最佳切點值為25分驗證1：2006-2009年的前瞻性隨訪研究，驗證2：2009年的橫斷面研究以25分為切點預測2型糖尿病的敏感性和特異性驗證1驗證2百分比(%)百分比(%)GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是10頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南2型糖尿病控制目標更新：

血糖微調、血壓放寬、血脂從嚴的綜合管理2型糖尿病的控制目標*毛細血管血糖中國2型糖尿病綜合控制目標201320102010年版中國2型糖尿病防治指南2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是11頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南征求意見稿

——高血糖治療路徑二甲雙胍仍為一線首選取消二/三線的備選路徑充分考慮藥物衛(wèi)生經(jīng)濟學、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國國情如血糖控制不達標(AIC≥7.0%)則進入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素基礎胰島素+餐時胰島素/每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是12頁\一共有43頁\編輯于星期四中國新診斷T2DM患者

二甲雙胍有效降低HbA1c約1.8%，且不受BMI影響中國新診斷的2型糖尿病患者中，BMI對二甲雙胍緩釋片的療效無影響自基線至16周的校正后的HbA1c變化(LOCF)(%)方差分析顯示，三組間HbA1c降幅沒有統(tǒng)計學差，P=0.664JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是13頁\一共有43頁\編輯于星期四二甲雙胍治療的中國T2DM患者CVD發(fā)生風險

明顯低于格列吡嗪組(HR0.54，P=0.026)HongJ,etal.DiabetesCare.2013;36(5):1304-11.患者心血管事件復合終點發(fā)生風險比95%CI0.30-0.90，P=0.026一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究納入中國304例36-80歲的T2DM伴CAD患者隨機分為二甲雙胍組(起始劑量750mg/日，最大劑量1500mg/日，n=156)和格列吡嗪組(起始劑量15mg/日，最大劑量30mg/日，n=148)，3個月后血糖如不達標，加用胰島素GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是14頁\一共有43頁\編輯于星期四SkovV,etal.DiabetesCare.2013Oct17血漿fibulin-1濃度(μg/mL)時間(月)胰島素胰島素+羅格列酮胰島素+二甲雙胍胰島素+羅格列酮+二甲雙胍*P<0.01;聯(lián)合二甲雙胍vs.不聯(lián)合二甲雙胍二甲雙胍而非羅格列酮，

降低T2DM患者的心血管疾病標志物fibulin-1水平一項多中心、隨機、前瞻性對照研究317例合格T2DM患者隨機分至胰島素單藥治療組（對照組）、胰島素+二甲雙胍治療組、胰島素+羅格列酮治療組和胰島素+羅格列酮+二甲雙胍治療組治療24個月在降糖作用相似的情況下（HbA1c的變化），二甲雙胍組較非二甲雙胍組顯著降低fibulin-1水平GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是15頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南提出新診斷血糖較高的患者短期胰島素強化治療

——短期強化后應根據(jù)患者情況制定治療方案短期胰島素強化治療患者人群：HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L的新診斷T2DM患者治療時間：2周至3個月治療目標：空腹血糖3.9-7.2mmol/L，非空腹≤10.0mmol/L治療達標且臨床緩解的患者：定期(如3個月)隨訪監(jiān)測，當血糖再次升高時(即空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2小時血糖＞10.0mmol/L)，應重新起始藥物治療未達到臨床緩解的患者：是否繼續(xù)使用胰島素治療或改用其他藥物治療，根據(jù)患者的具體情況來確定2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是16頁\一共有43頁\編輯于星期四新診斷T2DM短期強化后有效維持β細胞功能長達6年2013ADAPoster956-P隨機化后6年，β細胞功能(C肽AUC和C肽/血糖AUC)保存良好，未隨時間顯著改變，兩組間無顯著差別研究終點時，兩組血糖控制良好58例新診斷T2DM患者，經(jīng)3個月胰島素+二甲雙胍導入期，隨機接受INS或TOT短期強化治療INS：二甲雙胍+胰島素；TOT：二甲雙胍+格列本脲+吡格列酮研究終點時的HbA1c值(%)研究終點時HbA1c＜7%的患者比例(%)GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是17頁\一共有43頁\編輯于星期四47例T2DM患者胰島素強化治療2周隨機序貫二甲雙胍為基礎的OAD或甘精胰島素，治療24周，隨訪24周短期胰島素強化后，應用二甲雙胍

為基礎的OAD治療，療效相當，體重減輕(vs.甘精)242-Theefficacyofmetformin-basedOADisnotinferiortoinsulinglargineinnewlydiagnosedtype2diabetesmellituspatientswithseverehyperglycaemiaaftershort-termintensiveinsulintherapy.Y.Shumin,Q.Cheng,C.Zhao,P.Ye,Q.Li,Z.Liu;China.15131197502448OAD組甘精胰島素組HbA1c(%)OAD組在延長期隨訪中實現(xiàn)理想血糖控制隨機分組治療時間(周)第24周時的體重改變(kg)OAD組甘精胰島素組基于二甲雙胍的OAD組具有減少體重的趨勢GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是18頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南代謝綜合征診斷標準更新2010中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)關于代謝綜合征的診斷標準(2004)具備以下4項組成成分中的3項或全部者：超重和(或)肥胖：BMI≥25kg/m2；高血糖：FPG≥6.1mmol/L(110mg/dL)及(或)2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dL)及(或)已確診為糖尿病并治療者；高血壓：BP≥140/90mmHg及(或)已確認為高血壓并治療者；血脂紊亂：空腹血漿TG≥1.7mmol/L(150mg/dL)及(或)空腹HDL-C＜0.9mmol/L(35mg/dL)(男)或＜1.0mmol/L(39mg/dL)(女)2013中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)關于代謝綜合征的診斷標準(2013)具備以下的三項或更多：腹型肥胖：腰圍男性≥90cm，女性≥85cm；高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L或糖負荷后2h血糖≥7.8mmol/L及(或)已確診為糖尿病并治療者；高血壓：BP≥130/85mmHg及(或)已確認為高血壓并治療者；空腹TG≥1.7mmol/L；空腹HDL-C＜1.04mmol/L2010年版中國2型糖尿病防治指南2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是19頁\一共有43頁\編輯于星期四肥胖、胰島素抵抗與糖尿病

及相關問題的密切聯(lián)系受到新指南更多關注兒童、青少年、成人2型糖尿病患病率增加心血管、腎臟并發(fā)癥代謝綜合征妊娠糖尿病，糖尿病合并PCOS糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征肥胖、胰島素抵抗診斷標準、治療方式更新2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是20頁\一共有43頁\編輯于星期四二甲雙胍治療2周，顯著誘導AMPK依賴的

胰島素刺激的骨骼肌葡萄糖攝取，增加外周胰島素敏感性Poster1780-P一項基礎研究，12只小鼠分為野生型(WT)和AMPKα2敲除(KD)，口服二甲雙胍(150mg/kg/d)或生理鹽水，治療2周相比治療前，口服二甲雙胍后，WT小鼠骨骼肌葡萄糖攝取顯著增加(?P<0.01)，而KD小鼠無變化相比KD小鼠，WT小鼠骨骼肌葡萄糖攝取具有顯著差別(?P<0.01)比目魚肌胰島素刺激的葡萄糖攝取增量(μmol/g/h)??GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是21頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南的其他更新提出減重手術治療的適應證（BMI>32kg/m2為可選適應證，28~32kg/m2且合并糖尿病、其他心血管疾病為慎選適應證）神經(jīng)病變診斷中不再強調神經(jīng)傳導速度的檢測更新了妊娠糖尿病診斷標準強調老年糖尿病的血糖管理增加阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)與糖尿病關系章節(jié)增加糖尿病與口腔疾病章節(jié)20132013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是22頁\一共有43頁\編輯于星期四IDF首次發(fā)布老年2型糖尿病管理指南2013年12月2日-6日，在澳大利亞墨爾本舉行的IDF大會上發(fā)布了第1部老年2型糖尿病管理全球指南該指南為70歲以上的2型糖尿病患者制定旨在改善老年2型糖尿病的管理其中管理原則、并發(fā)癥的預防和教育措施、醫(yī)學管理方法、評估方法以及代謝的控制目標也適用于老年1型糖尿病患者2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是23頁\一共有43頁\編輯于星期四老年糖尿病患者分類指南將老年患者按患者機體功能情況分為3大類：生活自理生活不自理體弱癡呆臨終狀態(tài)指南中的推薦即基于以上分類2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是24頁\一共有43頁\編輯于星期四指南根據(jù)老年糖尿病患者功能狀態(tài)嚴重程度

逐漸放寬血糖控制指標考慮患者的功能狀態(tài)、合并癥情況(尤其是心血管疾病)，以及低血糖風險和病史和微血管并發(fā)癥對于老年糖尿病住院患者，通?？崭寡悄繕藶椋?.0mmol/L(140mg/dl)，餐后血糖目標為＜10.0mmol/L(180mg/dl)，臨終患者血糖監(jiān)測頻率為每天2次到3天1次，血糖控制在9-15mmol/L(160-270mg/dl)即可2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是25頁\一共有43頁\編輯于星期四指南根據(jù)老年糖尿病患者功能狀態(tài)嚴重程度

制定了血壓、血脂控制目標老年糖尿病患者通常的血脂控制目標為：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＜2.0mmol/L甘油三酯＜2.3mmol/L高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＞1.0mmol/L對于已有心血管疾病的患者，LDL-C應＜1.8mmol/L2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是26頁\一共有43頁\編輯于星期四指南強調老年糖尿病患者需預防心血管疾病心血管疾病是糖尿病患者死亡率和發(fā)病率的主要原因所有60歲以上糖尿病患者均為心血管高危人群，無須使用公式計算心血管風險，應考慮預防心血管疾病控制血糖、血壓、血脂和生活方式的改變是心血管保護的主要措施心血管保護控制血糖控制血壓控制血脂生活方式改變2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是27頁\一共有43頁\編輯于星期四指南強調應關注老年糖尿病患者的低血糖的預防老年患者因年齡相關的藥代動力學變化(尤其是腎清除)和藥效學變化(敏感性增加)，其藥物相關的不良事件風險也增加這些變化可能導致低血糖風險的增加常規(guī)臨床實踐中，應避免血糖水平低于6mmol/lHbA1c<7%表明低血糖風險高使用胰島素和某些磺脲類藥物治療的患者應進行低血糖管理計劃，包括：血糖監(jiān)測老年糖尿患者的低血糖風險因素：糖尿病病程長使用胰島素和某些磺脲類藥物治療多重用藥低血糖病史肝、腎功能損害認知功能障礙2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是28頁\一共有43頁\編輯于星期四病程越長

低血糖與大血管風險的疊加效應越明顯Snell-BergeonJK,etal.DiabetesTechnolTher.2012;14Suppl1:S51-8.糖尿病病程(年)大血管并發(fā)癥發(fā)生率低血糖暴露下的額外風險增加GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是29頁\一共有43頁\編輯于星期四2013IDF老年糖尿病管理指南：

二甲雙胍是老年患者的一線首選GLP-1受體激動劑一線治療二線治療——與一線藥物兩藥聯(lián)用三線治療——口服藥物、胰島素或GLP-1受體激動劑三聯(lián)治療后續(xù)方案二甲雙胍磺脲類藥物或DPP-4抑制劑二甲雙胍（如一線未用）磺脲類藥物或DPP-4抑制劑基礎胰島素或預混胰島素更換口服藥物或基礎胰島素或預混胰島素生活方式干預磺脲類藥物或DPP-4抑制劑阿卡波糖、格列奈類、胰島素、SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮類藥物如未達到個體化糖化血紅蛋白目標，進行下一步治療DPP-4：二肽基肽酶4；SGLT2：鈉葡萄糖共同轉動體2；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1或GLP-1受體激動劑或或基礎+餐時胰島素阿卡波糖、格列奈類、GLP-1受體激動劑、胰島素、SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮類藥物阿卡波糖、格列奈類、SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮類藥物常規(guī)治療替代治療其他選擇二甲雙胍是老年患者的一線首選2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是30頁\一共有43頁\編輯于星期四二甲雙胍逐步成為老年新診斷T2DM患者

最常見的首選用藥二甲雙胍作為起始藥物的患者比例(%)FosterPD,etal.DiabetMed.2013Oct;30(10):1209-13.1994-2006年的5項隊列研究，納入≥66歲的新診斷起始用藥的T2DM患者(n=64,368)二甲雙胍作為起始藥物的患者比例變化GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是31頁\一共有43頁\編輯于星期四二甲雙胍用于八十歲以上的老年人，

仍然安全有效Poster1095-P一項橫斷面研究，隨機篩選年齡80-90歲的T2DM受試者(n=158)，回顧分析3年的安全性，對照組為60-70歲T2DM基線數(shù)據(jù)如圖表(左)*P＜0.05vs.對照組老年患者(80-89歲)組對照組治療方法%P＜0.05HbA1c(%)%P＜0.05%P＜0.001癥狀性低血糖發(fā)生率GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是32頁\一共有43頁\編輯于星期四2014年ADA糖尿病醫(yī)學診療標準更新美國糖尿病學會(ADA)制定的糖尿病醫(yī)學診療標準是指導糖尿病醫(yī)生臨床實踐的重要指南之一，每年ADA都會對該指南進行更新和修改《2014年糖尿病醫(yī)學診療標準》已發(fā)表于DiabetesCare雜志2014年1月的增刊上GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是33頁\一共有43頁\編輯于星期四2014年ADA指南變化2014年ADA指南綜合了最新的研究進展與專家共識，較2013版指南在部分章節(jié)有所變化就糖尿病管理角度而言，今年的指南并無重大變化依靠循證證據(jù)制訂診療推薦，承認和強調個體化診療以高水平證據(jù)為依據(jù)的推薦替代專家建議性推薦GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是34頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南依然重視基于循證醫(yī)學證據(jù)等級的推薦2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是35頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南明確指出：

HbA1c是診斷糖尿病的三個指標之一*如果沒有明確的高血糖，標準1～3應通過重復檢測來確定診斷2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是36頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南對2型糖尿病藥物治療原則微調

二甲雙胍仍為一線首選(證據(jù)等級A)2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是37頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南重視糖尿病并發(fā)癥的預防和管理2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是38頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南新增對于老年糖尿病患者的

血糖、血壓、血脂的控制目標不同健康狀況下老年糖尿病患者血糖、血壓、血脂的治療目標#如果患者達到目標但未出現(xiàn)復發(fā)、嚴重低血糖或過度治療負擔，可以采用更嚴格的HbA1c目標該表格整合了老年糖尿病患者管理中需考慮的血糖、血壓、血脂情況?；颊叻诸愐粰趦H是大概范圍，并非每位患者都能明確歸類，應綜合患者自身條件及醫(yī)護人員經(jīng)驗進行個體化治療2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015現(xiàn)在是39頁\一共有43頁\編輯于星期四新指南對妊娠糖尿病(GDM)新增“兩步法篩查法”新指南中指出，目前并無足夠證據(jù)支持一步篩查法優(yōu)于兩步篩查法，需更多研究來進